特殊部位肝癌的局部治療

沙榮貴，黃田英，包仕廷 （.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 5403；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣東湛江 5400；3.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，廣東湛江 5400）

原發(fā)性肝癌是指起源于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡性腫瘤，其組織學(xué)類型主要為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌)，約占肝癌總數(shù)的85%～90%[1]。肝癌惡性程度高，每年新增病例約85.1 萬例，死亡病例約78.2 萬例，位居全球惡性腫瘤發(fā)病率第6 位，也是全球第4 大癌癥死亡的原因[2]，尤其是鄰近大血管、膽道等特殊部位的肝癌，受腫瘤解剖位置限制及治療方式的選擇有一定的局限性，其預(yù)后相對更差。目前，國內(nèi)外對特殊部位肝癌的定義尚未有統(tǒng)一的標準，現(xiàn)較常用的是由Teratani 等[3]提出的定義:(1)腫瘤靠近門靜脈一、二屬支；(2)腫瘤位于肝靜脈、下腔靜脈主干旁；(3)腫瘤位于心包0.5 cm 以內(nèi)及包括病灶凸出緊鄰肝包膜和膈肌。目前針對特殊部位肝癌的治療指南或共識甚少，因此本文對特殊部位肝癌的局部治療作一綜述，以期對其臨床治療提供一定的指導(dǎo)。

1 肝移植術(shù)

目前僅評估肝移植術(shù)(Liver Transplantation，LT)治療特殊部位肝癌療效的研究甚少，但無論是否為特殊部位肝癌，肝移植術(shù)均是治療原發(fā)性肝癌的根治性治療方法之一，尤其適用于肝功能失代償、無法行手術(shù)切除(liver resection，LR)或局部消融的患者。Zheng等[4]在其一項META 分析中對比了LT 與LR 在原發(fā)性肝癌患者中的療效，該分析共納入63 項研究，結(jié)果表明，接受LT 患者的3、5 a 總生存率(Overall survival，OS)更高(P＜0.001)，1、3、5 a 無病生存率更長，LT 患者的1、3、5a 無病生存率(Disease-Free Survival，DFS)分別比LR 患者高13%、29%和39%(P＜0.001)，而且LT組的復(fù)發(fā)率比LR 組低30%(P＜0.001)。但肝源的稀缺、等待期的高丟失率、移植的高風(fēng)險以及高昂的費用等極大限制了肝移植的臨床應(yīng)用。

2 手術(shù)切除術(shù)

LR 具有普及率高、復(fù)發(fā)率低、可切除在同一解剖區(qū)域的多病灶、微小病灶和癌栓等優(yōu)勢，現(xiàn)在是治療肝癌推薦的一線療法。特殊部位肝癌的手術(shù)切除適應(yīng)證與其他位置并無特殊。手術(shù)切除分為傳統(tǒng)的手術(shù)切除和腹腔鏡下手術(shù)切除，近年來，腹腔鏡肝切除(Laparoscopic liver resection，LLR) 因其手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點已逐漸得到肝膽外科醫(yī)生的重視。肝癌的手術(shù)切除要求徹底去除病灶的同時，最大限度保留剩余肝組織及減少創(chuàng)傷，但特殊部位肝癌由于其解剖位置的特殊，手術(shù)難度大，真正能行手術(shù)切除的患者不足20%[5]。而選擇LLR 的肝癌腫瘤位置大多位于肝臟的表淺或邊緣，當肝癌的位置位于較深或鄰近下腔靜脈、肝靜脈、第一肝門等重要管道系統(tǒng)，腹腔鏡肝切除難以獲得良好的手術(shù)視野和操作空間，一旦發(fā)生術(shù)中出血將難以控制，所以對于特殊部位肝癌，腹腔鏡手術(shù)開展得較少[6]。Araki 等[7]通過對2000-2014 年的病例分析，證明了尾狀葉切除術(shù)的可行性。來自多中心的證據(jù)表明，肝后上部的LLR 是可行和安全的[8-10]。但手術(shù)方法必須根據(jù)腫瘤的位置及其與肝主要血管的關(guān)系而個體化。Zheng 等[11]總結(jié)281 例肝后上段(Ⅰ、ⅣA、Ⅶ、Ⅷ)行LLR 的患者，盡管手術(shù)時間長、中轉(zhuǎn)開腹率高、切緣窄，但出血量、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時間及腫瘤復(fù)發(fā)與前外側(cè)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、V、Ⅵ)組無明顯差異。至目前為止，在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心，如果腫瘤在傳統(tǒng)開腹手術(shù)中被評估為可切除，從技術(shù)上講，腫瘤的位置可能不會再成為阻礙腹腔鏡手術(shù)的因素。隨著技術(shù)的普及以及技術(shù)的提高，LLR 將越來越廣泛應(yīng)用于特殊部位肝癌的治療。

3 消融治療

目前消融治療主要包括射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、冷凍療法、激光熱療、經(jīng)皮無水乙醇注射治療、高強度聚焦超聲和不可逆電穿(irreversible electroporation，IRE)等。尤其是RFA，由于儀器設(shè)備的飛速發(fā)展以及治療技術(shù)的日漸成熟，已成為肝癌包括特殊部位肝癌的根治性治療手段之一并被廣泛應(yīng)用于臨床。

3.1 射頻消融

目前RFA 的常用方式主要包括:B 超引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA(percutaneous radiofrequency ablation，PRFA)和腹腔鏡下RFA(laparoscopy radiofrequency ablation，LRFA)。

3.1.1 膈頂部肝癌的RFA 治療 位于膈頂部的肝癌由于毗鄰肺臟、心包、膽囊底、胃壁，如操作不慎，常會引起氣胸、大量胸腔積液、血胸、心包積液等并發(fā)癥，且由于鄰近膈肌，容易受肺組織覆蓋而導(dǎo)致超聲顯示不良，大大增加操作難度以及風(fēng)險，影響治療的徹底性。目前，膈頂部肝癌RFA 常用的輔助手段包括人工胸腹水技術(shù)、CT 引導(dǎo)下經(jīng)胸腔穿刺、腹腔鏡輔助、開腹途徑下直接或術(shù)中超聲引導(dǎo)下穿刺等。聯(lián)合人工胸水以及人工腹水不僅能使位于膈頂部的肝癌得到更好顯示，還能保護膈肌避免熱損傷，因此被廣泛使用。Kang 等[12]在其一項研究中納入了44 例接受B 超引導(dǎo)下RFA 治療鄰近膈肌的肝癌患者，其中20例聯(lián)合了人工腹水，另24 例作為對照組。結(jié)果表明，對照組患者術(shù)后膈肌腫脹更嚴重(平均厚度變化為0.56 mmvs1.55 mm，P=0.01），右肩痛（n=1vs n=7)和短暫性肺損傷(n=0vs n=6)在對照組中的發(fā)生率高于人工腹水組，而兩組間的局部腫瘤進展率(20%vs30%，P=0.47)及術(shù)后1 月后評估的消融率(100%vs92%，P=0.49)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果說明，PRFA 聯(lián)合人工腹水治療膈旁肝癌對膈肌的熱保護有顯著作用，但對療效無明顯影響。然而這種方法易增加感染風(fēng)險，且反復(fù)定位穿刺增加腫瘤經(jīng)腹腔擴散的概率，因此有學(xué)者建議這種情況應(yīng)選擇LRFA[13]。腹腔鏡技術(shù)讓射頻消融在操作上更加直觀，使操作者擁有更清晰的手術(shù)視野，更容易辨別腫瘤與周圍組織器官的毗鄰關(guān)系。對于特殊部位肝癌，可直接運用紗布或分離鉗隔離和保護周圍組織，從而使射頻消融更具有安全性[14]。但如果患者有廣泛的腹腔內(nèi)粘連，則很難執(zhí)行LRFA。此外，肝硬化患者由于全身麻醉和肝功能代償失調(diào)，LRFA 可能導(dǎo)致重大合并癥。Ding等[15]對比了CT 引導(dǎo)下RFA 與LRFA 治療鄰近膈頂?shù)母伟┑寞熜c安全性，結(jié)果顯示兩者的5 年OS(36.7%vs44.6%，P=0.428 9)以及5 年LTP(73.3%vs67.9%，P=0.889 7)無顯著差異，但CT-RFA 的整體住院時間(2.8 dvs4.1 d，P ＜0.000 1)和住院費用(￥19 217.6vs￥25 553.6，P＜0.001)與LRFA 相比顯著降低，從而證實CT 引導(dǎo)下RFA 是治療鄰近膈頂肝癌的經(jīng)濟且安全有效的方法。也有學(xué)者在其研究中證實了CT 引導(dǎo)下經(jīng)胸腔穿刺治療位于膈頂部肝癌的可行性及安全性，為鄰近膈頂肝癌的RFA 治療提供了新的技術(shù)路徑[16]。

3.1.2 肝內(nèi)毗鄰大血管肝癌的RFA 治療 位于大血管旁(門靜脈、下腔靜脈、肝靜脈) 的肝癌進行RFA 治療時，由于復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，其穿刺途徑常常較難選擇，對術(shù)者的技術(shù)要求較高，且位置深在，常規(guī)的超聲引導(dǎo)難以清晰顯示病灶，如操作不慎，易損傷周圍血管及膽管，從而導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。此外，血液流動會帶走部分熱量，從而導(dǎo)致消融不全，即所謂的“熱沉效應(yīng)”。同時，熱損害通過肝靜脈，引起體溫升高，導(dǎo)致新陳代謝和液體消耗增多，血液帶走的熱量也有可能損傷血管的內(nèi)壁，甚至部分肝葉這一系列的病理生理學(xué)變化，稱為“river-flow effort”。目前，針對鄰近大血管的肝癌的RFA 常常聯(lián)合肝動脈化療栓塞(transarterial chemoemboliation，TACE)、無水乙醇(PEI)灌注以及放療進行。多項研究[17-18]結(jié)果表明消融術(shù)前先進行TACE 阻斷肝門血流，可減少“熱沉效應(yīng)”，擴大消融治療的有效范圍，同時高溫條件下可增加化療藥物的有效性，從而顯著改善患者的預(yù)后。也有學(xué)者認為短暫(2～3 min) 阻斷肝門血流聯(lián)合RFA，可以減少血管損傷，減少并發(fā)癥的發(fā)生，也就是說，治療時可分2～3 次將病灶完全毀損。RFA 術(shù)前注入無水乙醇可引起腫瘤細胞脫水使組織產(chǎn)生凝固性壞死并堵塞腫瘤內(nèi)微小血管，冷卻組織利于消融的進行，同時，隨射頻熱量而升溫的無水乙醇可擴大腫瘤的壞死范圍，提高腫瘤的完全壞死率[19]。杜俊東等[20]評估了RFA 聯(lián)合PEI 治療大血管旁肝癌的療效，該研究共納入75 例大血管旁肝癌患者，結(jié)果表明RFA 聯(lián)合PEI 組較單純RFA 組的腫瘤完全壞死率更高（84.2%vs54.1，P ＜0.01)，中位生存期更長(P＜0.05)。

3.1.3 鄰近膽管肝癌的RFA 治療 對鄰近膽管的肝癌行RFA 治療時，由于經(jīng)皮穿刺進針的角度不理想，且膽管內(nèi)膽汁流動緩慢，無法產(chǎn)生類似血液流動的“熱沉效應(yīng)”，增加了膽管損傷的可能性，包括膽管狹窄、膽管出血、膽汁瘤等。目前對于RFA 治療膽管旁肝癌的安全距離尚存爭議。馬寬生等[21]評估了14 例位于膽管附近的肝癌患者接受RFA 治療的安全性，提出射頻針尖距離肝內(nèi)大膽管≥5 mm 時是安全、可靠的；也有學(xué)者認為距離肝內(nèi)大膽管旁＞10 mm 才更安全可靠[22]?？偠灾漕l針尖距離肝內(nèi)大膽管的距離越近，對術(shù)者的技術(shù)水平要求越高。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況、醫(yī)療設(shè)備的水平以及術(shù)者的操作水平等因素綜合考慮，嚴格把握其適應(yīng)證及禁忌證。最新的meta 分析表明，在對鄰近大膽管的肝癌進行RFA 治療過程中，膽道冷卻也可作為RFA 相關(guān)膽道并發(fā)癥的一種保護措施[23]。目前常用的膽道冷卻技術(shù)包括術(shù)中冷鹽水灌注、膽總管切開、內(nèi)鏡下鼻膽管引流等，但當膽道損傷風(fēng)險較高時，更傾向于選擇腹腔鏡超聲引導(dǎo)下行RFA 治療。

3.1.4 毗鄰膽囊、胃、腸道等空腔臟器旁肝癌的RFA治療 當肝癌靠近膽囊胃、腸道等空腔臟器旁時，RFA 時熱損傷可導(dǎo)致反應(yīng)性膽囊炎、膽囊穿孔、胃腸道穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生，因此臨床上進行RFA 時常在腫瘤與膽囊壁或腸壁間注射生理鹽水或無水乙醇以保護鄰近臟器，防止熱損傷[12，24]。當腫瘤毗鄰膽囊時，術(shù)前2～3 h 進食少許油膩食物以促進膽汁排空縮小膽囊，也可減少對膽囊的損傷；或者在腹腔鏡超聲引導(dǎo)下行RFA 治療，必要時可先行腹腔鏡膽囊切除后再行RFA 治療，長期隨訪患者的預(yù)后也較好[25]。當腫瘤靠近胃腸道時，可通過術(shù)前灌腸、側(cè)臥位等一般常規(guī)方法完成RFA 治療，但當患者腹腔粘連嚴重時，人工腹水很難形成有效的“隔離墻”，改變患者體位也難以取得良好的消融效果，這種情況下臨床上更傾向于腹腔鏡下行RFA 或者開腹手術(shù)，此可有效防止腫瘤周圍的胃、腸等臟器損傷[26]。

3.2 微波消融

MWA 作為肝癌局部消融的治療方法之一，近年越來越受到外科醫(yī)生的重視。在特殊部位肝癌的治療中，MWA 的輔助手段以及組合方案與RFA 基本相似，目前已有多個研究證實了MWA 及其與TACE、無水乙醇灌注等組合方案的有效性及安全性[27-30]。但目前MWA 與RFA 的療效孰優(yōu)孰劣尚存在較大爭議。由于MWA 主要是通過微波誘導(dǎo)組織中水分子的震蕩及旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱量達到消融治療的目的，因此與RFA相比，MWV 具有更好的熱傳導(dǎo)、更高的瘤內(nèi)溫度、更短的消融時間、受熱沉降效應(yīng)影響小，能獲得更大的消融范圍，而且不需要負極板等優(yōu)點，理論上更加適用于較大的腫瘤以及鄰近大血管的腫瘤[31]。一項傾向性匹配分析經(jīng)匹配后保留了122 名肝癌患者，其中MWA 組和RFA 組分別有53 例及26 例的腫瘤鄰近門脈血管，多因素分析結(jié)果顯示腫瘤長徑≥30 mm(HR 3.12，P=0.007)以及鄰近血管(HR 3.43，P=0.005)是局部腫瘤進展率的獨立危險因素，且無論腫瘤長徑和血管接觸情況如何，MWA 術(shù)后局部腫瘤進展率均低于RFA[32]。由于目前絕大多數(shù)的研究為回顧性研究且樣本量較小，關(guān)于MWA 治療特殊部位肝癌的療效，尚需要大型的前瞻性研究去進一步探索。

3.3 不可逆電穿孔術(shù)

IRE 是一種新型的非熱消融技術(shù)，它主要通過高電流電脈沖來誘導(dǎo)細胞脂質(zhì)雙層的孔形成，從而導(dǎo)致細胞死亡。與傳統(tǒng)消融技術(shù)相比，IRE 不依賴于熱能，因此不產(chǎn)生熱沉效應(yīng)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在鄰近膽管、大血管的特殊部位肝癌的治療中。不可逆電穿孔消融技術(shù)可有效避免周圍血管及膽管的損傷，使得細胞凋亡的同時還可誘導(dǎo)細胞吞噬組織碎片，促進局部肝組織再生，從而改善患者預(yù)后。Kingham 等[33]評估了IRE 治療位于血管周圍的肝癌的療效及安全性，該研究共納入28 例患者，其中22例接受開放性TRE 術(shù)，6 例進行了經(jīng)皮IRE 治療，其中25 個病灶距肝靜脈的距離小于1 cm，16 個病灶距離門靜脈小于1 cm，1 例出現(xiàn)術(shù)中心律失常，1 例出現(xiàn)術(shù)后門脈血栓，局部復(fù)發(fā)率為5.7%，從而證實了IRE治療大血管旁肝癌是安全、可靠的。此外，也有學(xué)者證實了IRE 在治療鄰近膽囊的肝癌中也取得了良好的安全性及有效性[34]。

4 放療

盡管外科手術(shù)治療是肝癌目前首選的治療方式，但遺憾的是，在明確診斷肝癌時，因肝臟功能衰竭、合并發(fā)癥、腫瘤位置或癌癥晚期等原因，只有不到1/3的患者能接受手術(shù)治療[35]。如何能在盡可能多的保留肝組織、降低肝衰竭風(fēng)險的同時，滅活肝腫瘤，延長患者的生存時間甚至達到治愈的效果，一直以來都是困擾肝病醫(yī)生的問題。過去，因為放療劑量對肝組織的損害較大，往往會引起鄰近組織或肝臟功能受損，放射療法往往僅作為晚期肝癌患者的姑息療法，或較大肝切除術(shù)、肝移植術(shù)的橋接治療。隨著放療技術(shù)的進步與發(fā)展，目前已可以準確的標記腫瘤的位置以及控制合適的放射劑量，從而達到治療病變的同時也較好的保護正常組織的目的。目前，立體定向放射治療技術(shù)(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)已作為一種新興技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床中。近幾十年來，SBRT 越來越多地被用于治療不適合手術(shù)或RFA 治療的肝癌患者[36]。而對于特殊部位的肝癌，SBRT 作為一種非侵入性的治療方式，受腫瘤位置的限制較少，尤其在那些鄰近大血管、膽管或膈肌等特殊部位的肝癌，相比于傳統(tǒng)的手術(shù)切除或RFA 其具有一定的優(yōu)勢[37]。目前關(guān)于SBRT 在特殊部位肝癌中的療效的研究甚少，且大部分的研究為小樣本回顧性研究，其療效尚需要更多更大型的前瞻性臨床研究來證實。相信隨著技術(shù)的進步，放射療法將會給肝癌患者帶來新的治療選擇。

5 肝動脈化療栓塞和肝動脈灌注化療

臨床上常用的肝癌局部化療方式主要包括肝動脈化療栓塞（transarterial chemoemboliation，TACE）和肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）。TACE 主要是使用抗癌藥物或藥物聯(lián)合微粒、微球進行栓塞腫瘤供血血管，從而起到抗腫瘤的作用。近年來隨著介入水平的不斷提高，TACE 在肝癌的療效越來越被肯定。但是，對于缺乏血供或者腫瘤供血血管迂曲纖細，TACE 治療存在一定的局限性。且目前對于單純多次的TACE 治療能否給患者帶來生存獲益，尚未有定論。目前，TACE 主要作為RFA、MWA 或放療等局部治療方式的聯(lián)合治療應(yīng)用于特殊部位肝癌的治療，且已有多個研究[17，29，38-40]對TACE聯(lián)合其他局部治療方式治療特殊部位肝癌進行了報道，且均達到了非?？捎^的療效。于鋒等[38]納入了120 例特殊部位肝癌患者，隨機分為TACE 組（60 例）及MWA 聯(lián)合TACE 組（60 例），研究表明聯(lián)合組的有效率明顯高于TACE 組（86.67%vs68.33%，P＜0.05)，術(shù)后2a 生存率也明顯高于TACE 組(80.0%vs61.7，P＜0.05)，而兩組的并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明MWA 聯(lián)合TACE 治療特殊部位肝癌是安全有效的。王洪云等[40]則證實了TACE 聯(lián)合125I 粒子植入內(nèi)照射治療特殊部位肝癌的有效性及安全性。HAIC 是通過肝動脈將高濃度的化療藥物長時間持續(xù)注入腫瘤供血動脈的區(qū)域性局部化療方式。由于肝癌組織的血供約90%由肝動脈提供，而化療藥物首先通過肝臟再到達其他代謝器官，因而具有高效、低毒、準確、可重復(fù)性高等優(yōu)點。目前，HAIC 已被日本肝癌指南推薦為伴門脈癌栓肝癌的標準治療方案。順鉑和氟尿嘧啶是HAIC 的常用化療藥物，在我國FOLFOX4 方案也被證實為有效的方案之一。

6 結(jié)語

對于治療特殊部位肝癌，因其解剖位置特殊，手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，所以一直困擾著肝病醫(yī)生。隨著外科手術(shù)的發(fā)展以及各種器械的更新，越來越多的方法應(yīng)用于臨床。手術(shù)切除及肝移植仍然是被認為可能獲得根治的治療手段。對于部分無法接受手術(shù)切除的患者，消融技術(shù)的發(fā)展為患者提供了另一種可行選擇。消融技術(shù)的微創(chuàng)及準確性，無論是RFA 或MWA 對肝癌的療效，都得到肯定。消融治療聯(lián)合TACE，可能使部分患者療效提高。SBRT 和HAIC 技術(shù)的出現(xiàn)，更是為未來治療特殊部位肝癌提供了新的方向。