代謝手術(shù)治療原發(fā)性高血壓的研究進(jìn)展

牛牧天，胡揚(yáng)喜，劉寒松

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng)，453003；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院代謝外科)

全世界的肥胖人口總數(shù)正在急劇增加，18歲及以上的成年人中有39%的人超重、13%的人肥胖[1-2]。我國體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)超過30 kg/m2的人口約有6 200萬，居世界第2位。肥胖會(huì)影響其合并癥的發(fā)展，如高血壓、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、血脂異常、心臟病、中風(fēng)及癌癥。在這些條件中，高血壓病是與肥胖相關(guān)最常見的疾病。肥胖是高血壓的危險(xiǎn)因素之一，很大比例的高血壓患者伴有不同程度的肥胖。以往高血壓是以藥物治療為主，其次為生活方式的改變，如控制鹽的攝入量、改善作息時(shí)間、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等，這些措施雖然可控制高血壓，但由于患者依從性差、降壓藥物的副作用大等原因，改善效果不佳。隨著代謝手術(shù)的發(fā)展，人們逐漸意識(shí)到代謝手術(shù)對(duì)合并高血壓的肥胖患者具有顯著療效[3-4]。

1 肥胖與高血壓

肥胖的個(gè)體中高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。全球男性與女性高血壓(即收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg或使用降壓藥物)的患病率均超過20%，有研究顯示，肥胖人群的高血壓患病率為43.6%，超重人群的患病率為27.8%，而正常體重成年人的高血壓患病率為15.3%[5]。此外，高收縮壓被評(píng)為2017年死亡與殘疾的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。多項(xiàng)研究表明，血壓升高與體重增加之間存在明顯關(guān)聯(lián)，60%的高血壓患者均與脂肪儲(chǔ)存增多有關(guān)。肥胖患者體內(nèi)含有過多的脂肪組織，脂肪組織除了起到氧化供能、保溫、保護(hù)臟器的作用外，還具有一定的分泌功能，能分泌多種脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等會(huì)參與高血壓的病理生理過程[7]。鑒于這些代謝與血流動(dòng)力學(xué)的改變，肥胖可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究指出，美國BMI≥30 kg/m2的人群患高血壓的幾率高于BMI<25 kg/m2的人群。代謝手術(shù)是治療肥胖最有效的方法，并可能進(jìn)一步改善包括高血壓在內(nèi)的相關(guān)疾病,其重要性也得到了美國心臟協(xié)會(huì)的認(rèn)可[8-9]。

2 高血壓的常規(guī)治療

目前我國將高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。收縮壓≥140 mmHg、舒張壓<90 mmHg為單純收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓。高血壓治療的根本目標(biāo)是降低發(fā)生心腦腎、血管并發(fā)癥發(fā)生率及死亡的總風(fēng)險(xiǎn)。治療方面主要有藥物與生活方式的干預(yù)。藥物治療包括：噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等。根據(jù)患者合并癥的不同、藥物療效與耐受性及患者個(gè)人意愿或長(zhǎng)期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物。生活方式干預(yù)主要包括：減少鈉鹽攝入、合理膳食、控制體重、禁煙酒、減輕精神壓力等，必要時(shí)需要聯(lián)合藥物治療。

3 代謝手術(shù)

代謝手術(shù)已有近70年的歷史，是最有效的實(shí)現(xiàn)嚴(yán)重肥胖患者顯著、持續(xù)體重減輕的方法。近年我國代謝外科取得了較大發(fā)展，年手術(shù)量已由2014年的4 000例增長(zhǎng)至萬例以上，術(shù)式方面也與歐美等發(fā)達(dá)國家沒有明顯差異?，F(xiàn)階段我國代謝外科在手術(shù)方式的選擇上多以腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)、腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)為主。

3.1 LSG 在代謝手術(shù)開展初期，袖狀胃切除術(shù)僅被用于胃旁路術(shù)或膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)的第一步，目的是減輕手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高(尤其BMI≥50 kg/m2)患者的體重，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，再進(jìn)行下一步的手術(shù)[10]。但在隨后的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，僅行袖狀胃切除術(shù)，患者體重即可得到明顯減輕，并且如糖尿病、高血壓、高脂血癥等代謝性疾病也能得到較好的改善，2012年開始，袖狀胃切除術(shù)成為獨(dú)立的代謝手術(shù)，數(shù)量上已超過胃旁路術(shù)，成為目前最常用的代謝減重手術(shù)[11-12]。

如今袖狀胃切除術(shù)幾乎全部通過腹腔鏡來完成，在腹腔鏡下完全游離胃底、胃大彎，應(yīng)用32-36 Fr胃管作為胃內(nèi)支撐，距幽門2～6 cm處作為胃大彎切割起點(diǎn)，向上切割，完全切除胃底、胃大彎，完整保留賁門。此術(shù)式不僅可限制胃的容積，同時(shí)通過降低胃壁細(xì)胞產(chǎn)生的激素-胃饑餓素的水平來達(dá)到減肥的作用。

3.2 LRYGB 胃旁路術(shù)被視作代謝手術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”術(shù)式，但隨著LSG的推廣，胃旁路手術(shù)出現(xiàn)傾倒綜合征、吻合口狹窄、內(nèi)疝、吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)要高于LSG，目前手術(shù)數(shù)量少于LSG，對(duì)于合并嚴(yán)重T2DM的患者，胃旁路術(shù)仍是首選[13-14]。具體方法是：僅保留一個(gè)容積為15～30 mL的胃小囊，離斷空腸，曠置遠(yuǎn)端胃及部分空腸，遠(yuǎn)端空腸與胃小囊吻合，建議吻合口直徑<1.5 cm，近空腸端與遠(yuǎn)端空腸側(cè)壁吻合，吻合口位置越遠(yuǎn)，共同支越短，進(jìn)一步減少了食物的有效吸收面積，常規(guī)關(guān)閉系膜裂孔與Petersen間隙，防止術(shù)后發(fā)生腹內(nèi)疝。

其余術(shù)式還有胃束帶術(shù)、十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)、膽胰分流術(shù)等，但隨著代謝外科的發(fā)展，這些術(shù)式因效果差或并發(fā)癥多等問題已很少開展。近年也有新型術(shù)式，如迷你胃旁路術(shù)、單吻合口袖狀胃切除并十二指腸-空腸旁路術(shù)、袖狀胃切除并回腸曠置術(shù)等，但由于其開展例數(shù)較少，遠(yuǎn)期效果尚不明確及并發(fā)癥等問題，并未得到大規(guī)模的開展。

4 代謝手術(shù)治療高血壓的研究證據(jù)

國內(nèi)外關(guān)于代謝手術(shù)治療高血壓的研究大多報(bào)道了高血壓的改善，但由于種族、手術(shù)方式、隨訪時(shí)間等因素的差異，改善或緩解程度不盡相同。Flores等[15]回顧分析了526例行代謝手術(shù)患者的資料，行LSG或LRYGB，如果患者長(zhǎng)期使用抗高血壓藥物或臨床血壓≥140/90 mmHg，則被分類為高血壓患者。術(shù)后65%的患者停止服用抗高血壓藥物，臨床血壓≤140/90 mmHg，即達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果還顯示嚴(yán)重肥胖的高血壓患者的表型為≥40歲的男性，腰圍≥130 cm，并且自診斷高血壓≥10年及高血壓的程度嚴(yán)重是顯著減輕體重后高血壓未得到緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Schiavon等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，將100例肥胖癥并高血壓患者(其中大多數(shù)無糖尿病)隨機(jī)分為L(zhǎng)RYGB組與單純藥物治療組，研究的終點(diǎn)為12個(gè)月后在減少抗高血壓藥物總數(shù)的30%及以上的同時(shí)保持臨床血壓≤140/90 mmHg。LRYGB組49例患者中41例(83.7%)達(dá)到該終點(diǎn)，單純藥物治療組47例中僅6例(12.8%)達(dá)到該終點(diǎn)，比值比為6.6(95%置信區(qū)間：3.1～14.0；P<0.001)?？紤]到收縮壓干預(yù)試驗(yàn)的目標(biāo)(即強(qiáng)化將收縮壓降至120 mmHg及以下)，對(duì)主要終點(diǎn)進(jìn)行事后分析，其結(jié)果一致，LRYGB組中11例(22.4%)在未應(yīng)用抗高血壓藥的情況下能達(dá)到收縮壓干預(yù)試驗(yàn)水平，但單純藥物治療組中無一例患者在未應(yīng)用抗高血壓藥的情況下達(dá)到收縮壓干預(yù)試驗(yàn)水平。LRYGB組腰圍、體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、高敏C反應(yīng)蛋白低于對(duì)照組，F(xiàn)ramingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)膽固醇水平、非膽固醇因素計(jì)算個(gè)體未來十年冠心病發(fā)作幾率的評(píng)分，LRYGB組明顯低于對(duì)照組。

國內(nèi)也有部分學(xué)者報(bào)道了代謝手術(shù)對(duì)高血壓具有顯著療效，Sun等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，535例合并T2DM的高血壓患者被分為代謝手術(shù)組(n=112)與藥物治療組(n=423)，目的是研究代謝性手術(shù)與常規(guī)治療T2DM并高血壓患者中血壓情況及抗高血壓藥物使用情況。研究發(fā)現(xiàn)，代謝手術(shù)能有效降低患者血壓并減少抗高血壓藥物的使用，且效果明顯優(yōu)于藥物治療組。同時(shí)，代謝手術(shù)可顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這在藥物治療組中并未觀察到。黃柯等[18]為60例肥胖合并高血壓患者行LSG，術(shù)后1年高血壓緩解率達(dá)70%，且術(shù)前高血壓分級(jí)越低，術(shù)前未服藥的患者術(shù)后高血壓緩解越好。

Wilhelm等[8]在一項(xiàng)納入了57項(xiàng)研究的Meta分析中觀察到術(shù)后高血壓可得到明顯改善甚至癥狀消失。Sarkhosh等[19]對(duì)33項(xiàng)研究、共3 997例患者進(jìn)行了分析，術(shù)前BMI為37～68 kg/m2，平均(49.1±7.5)kg/m2；隨訪12～48個(gè)月，平均(16.9±9.8)個(gè)月。術(shù)后BMI 25.6～54 kg/m2，平均(36±7.0)kg/m2。LSG使58%的患者高血壓得到完全緩解。

5 代謝手術(shù)后高血壓改善的機(jī)制

代謝手術(shù)后肥胖患者高血壓改善的潛在機(jī)制仍然不確定，其原因是復(fù)雜且多因素的。術(shù)后高血壓改善的機(jī)制總結(jié)為以下六方面。

5.1 交感神經(jīng)活性改變 張和軒[20]為自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行代謝手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后手術(shù)組血壓、心率較假手術(shù)組降低(P<0.01)。手術(shù)組大鼠腎臟交感神經(jīng)活性低于假手術(shù)組(P<0.01)，機(jī)制研究證實(shí)這些獲益是降低了中樞、外周過度激活的交感系統(tǒng)活性。活化的交感神經(jīng)系統(tǒng)可增加心率、心輸出量，導(dǎo)致腎小管鈉重吸收升高，從而引起血壓升高；這些是α-腎上腺素能、β-腎上腺素能受體刺激的直接結(jié)果，并且通過激活其他系統(tǒng)(如以下所述的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))間接引起的，因此術(shù)后交感神經(jīng)抑制與血壓下降具有一定的相關(guān)性。

5.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要效應(yīng)激素是血管緊張素Ⅱ，一種有效的血管收縮劑，可導(dǎo)致腎鈉吸收增加與血管平滑肌增生、肥大。此外，血管緊張素Ⅱ促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)中醛固酮的釋放，從而進(jìn)一步增加腎鈉吸收。肥胖患者尤其內(nèi)臟肥胖為主的患者，常常腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)會(huì)被過度激活。有研究表明絕經(jīng)肥胖女性飲食干預(yù)后體重減少5%導(dǎo)致血清血管緊張素原減少27%、腎素減少43%、醛固酮減少31%、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶減少12%[21-22]。因此代謝手術(shù)后導(dǎo)致的體重減輕與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活動(dòng)的減少有關(guān)。此外，血漿醛固酮水平的降低會(huì)減輕鈉潴留、炎癥、氧化應(yīng)激及胰島素抵抗。這些情況的改善有助于高血壓程度的減輕。

5.3 激素作用 類似于手術(shù)對(duì)血糖調(diào)節(jié)的影響，血壓降低最早出現(xiàn)在術(shù)后1周，即在發(fā)生任何顯著的體重減輕前。胃腸道在維持葡萄糖體內(nèi)平衡中起主要作用，因此可能涉及神經(jīng)體液相互作用。在各種類型的代謝手術(shù)后觀察到腸降血糖素、胰高血糖素樣肽-1的分泌增加，其主要作用是刺激餐后胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但也有一些中樞作用,包括食欲不振。有趣的是，第四腦室周圍器官之一含有對(duì)胰高血糖素樣肽-1有反應(yīng)的兒茶酚胺能神經(jīng)元，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)可能與代謝手術(shù)的血壓降低作用有關(guān)[23]。胃饑餓素主要由胃底的細(xì)胞釋放[24]，以響應(yīng)熱量限制，并已被證明可刺激饑餓及生長(zhǎng)激素的釋放，還能從脂肪組織中分泌，與脂肪組織的質(zhì)量成正比。其對(duì)下丘腦神經(jīng)元系統(tǒng)的主要影響是刺激交感神經(jīng)活動(dòng)，最終導(dǎo)致血壓升高，LSG術(shù)后患者胃底被切除，胃饑餓素水平降低，這可能與代謝手術(shù)后血壓降低的作用有關(guān)。

5.4 睡眠呼吸暫停綜合征 睡眠呼吸暫停綜合征是一種睡眠呼吸障礙，其特征是睡眠期間部分或全部上呼吸道阻塞，導(dǎo)致胸腔內(nèi)壓降低、間歇性缺氧與睡眠碎片化。這些因素可能通過誘導(dǎo)交感神經(jīng)過度激活、壓力感受器敏感性降低、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈僵硬等導(dǎo)致血壓升高[25]。有研究表明，LSG與LRYGB對(duì)肥胖合并重度睡眠呼吸暫停綜合征患者均具有明確的短期療效[26]，2013年美國以指南性質(zhì)建議BMI>30 kg/m2的睡眠呼吸暫停綜合征患者接受減重代謝手術(shù)。代謝手術(shù)后睡眠呼吸暫停綜合征癥狀改善，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活減弱，壓力感受器敏感度升高，這與高血壓情況的改善有一定關(guān)系。

5.5 脂肪因子 血壓也可能受白色脂肪組織分泌的多肽改變的影響，即脂肪因子。瘦素是一種脂肪因子，具有多種生理功能，包括調(diào)節(jié)食物攝入量與能量穩(wěn)態(tài),瘦素已被證明可模擬中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性并對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生升壓作用。正常狀態(tài)下，瘦素會(huì)抑制食欲并增加能量消耗。但肥胖人群在體重未減輕的情況下瘦素水平較高，表明肥胖患者存在瘦素抵抗?fàn)顟B(tài)，但這種抵抗是選擇性的，僅影響瘦素的食欲抑制與代謝作用，而不會(huì)減弱其對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激作用從而導(dǎo)致高血壓[27]。Woelnerhanssen等[28]發(fā)現(xiàn)，LRYGB與LSG術(shù)后1周瘦素水平幾乎減半，且術(shù)后12個(gè)月持續(xù)下降，因此瘦素對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的升壓作用也隨之降低。

脂聯(lián)素也是一種脂肪因子，受到遺傳因素與環(huán)境因素的調(diào)節(jié)，高脂飲食、久坐不動(dòng)的生活方式會(huì)使脂聯(lián)素水平下調(diào)。有研究表明，血壓與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素被認(rèn)為是一種生物標(biāo)志物，并可能在肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)展中起作用[29]。Sams等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，早在代謝手術(shù)后的2周，皮下脂肪脂聯(lián)素就出現(xiàn)了顯著且快速的增加，這可能也與代謝手術(shù)后高血壓癥狀的改善有一定關(guān)系。

5.6 血管周圍脂肪組織 在體型偏瘦的健康人中，血管周圍脂肪組織對(duì)鄰近的小動(dòng)脈具有抗收縮作用，但在肥胖的情況下，如代謝綜合征、T2DM，這種作用就消失了，有證據(jù)表明存在脂肪細(xì)胞炎癥與氧化應(yīng)激的增加。Aghamohammadzadeh等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，在代謝手術(shù)前肥胖患者組織中的血管周圍脂肪組織對(duì)小動(dòng)脈的抗收縮活性與健康志愿者相比要低，代謝手術(shù)后6個(gè)月，血管周圍脂肪組織對(duì)小動(dòng)脈的抗收縮活性恢復(fù)至與健康志愿者相同，這種逆轉(zhuǎn)歸因于局部脂肪炎癥與氧化應(yīng)激的減少；高血壓也較前明顯改善，同時(shí)伴有胰島素敏感性、血糖的改善，但觀察到這些變化時(shí)，大部分患者仍處于嚴(yán)重肥胖的狀態(tài)。

6 總 結(jié)

代謝手術(shù)是治療肥胖最有效的方法，術(shù)后患者肥胖合并癥的改善情況及改善機(jī)制是研究的熱點(diǎn)。目前臨床研究已證實(shí)，代謝手術(shù)能有效降低血壓，減少抗高血壓藥物的使用，并能降低心血管事件的發(fā)生率與死亡率。中國人的肥胖程度、代謝合并癥類型與歐美人存在顯著差異，因此需要更多的國內(nèi)臨床研究來分析代謝手術(shù)對(duì)中國人高血壓的改善情況。關(guān)于代謝手術(shù)后高血壓緩解的機(jī)制暫未完全明確，仍需要相關(guān)的基礎(chǔ)研究，以期為術(shù)后高血壓的緩解尋找理論依據(jù)。國際糖尿病組織已在治療T2DM的方法中正式納入了代謝手術(shù)[28]，但將代謝手術(shù)作為對(duì)原發(fā)性高血壓的治療尚為時(shí)過早，需更多的研究來提高代謝手術(shù)治療高血壓的證據(jù)等級(jí)，給肥胖合并原發(fā)性高血壓的患者提供一種有效的治療方案。