2021.V1版NCCN臨床實(shí)踐指南：結(jié)腸癌/直腸癌更新解讀(外科部分)

龍飛 胡桂 馬敏 李小榮

2020年12月22日，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)在線發(fā)表了《2021.V1版NCCN臨床實(shí)踐指南：結(jié)腸癌/直腸癌》(以下簡(jiǎn)稱新版《指南》)，分別對(duì)《2020.V4版NCCN臨床實(shí)踐指南：結(jié)腸癌》和《2020.V6版NCCN臨床實(shí)踐指南：直腸癌》(以下簡(jiǎn)稱舊版《指南》)作了更新。因每年的V1版為主要更新，故新版《指南》一經(jīng)發(fā)布，便引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。今年的更新涉及結(jié)直腸癌的診斷、外科治療、化療、放療、靶向治療和免疫治療，有些要點(diǎn)很可能改變當(dāng)前的臨床實(shí)踐。本文結(jié)合本中心的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外的最新研究進(jìn)展，對(duì)新版《指南》更新中的外科部分進(jìn)行解讀，并從新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療、外科處理原則和術(shù)后輔助治療4大方面進(jìn)行闡述。

一、新輔助治療

新輔助治療常特指尚未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、可以通過外科手術(shù)根治的實(shí)體瘤在術(shù)前進(jìn)行的輔助治療，一般包括全身治療(如化療、靶向治療)和局部放射治療。在胃腸腫瘤領(lǐng)域，新輔助治療的最主要適應(yīng)證就是局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)。LARC通常是指臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期的中低位直腸癌，通過新輔助治療，達(dá)到腫瘤降期的目的，提高LARC病人的R0切除率和保肛率。NCCN根據(jù)環(huán)周切緣(circumferential resection margin,CRM)的累及情況和癌灶的可切除性，將LARC細(xì)分為低危和高危兩大類：(1)低危LARC，即T3、任意N、CRM清晰或T1-2N1-2；(2)高危LARC，即T3、任意N、CRM陽(yáng)性或T4、任意N或局部不可切除或醫(yī)學(xué)上無(wú)法手術(shù)。對(duì)于直腸癌，新版《指南》最主要的更新點(diǎn)之一就是將全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy,TNT)從傳統(tǒng)新輔助治療中獨(dú)立了出來，表明NCCN對(duì)這一新模式的推崇態(tài)度。

對(duì)于低危LARC病人：(1)新版《指南》推薦TNT與傳統(tǒng)新輔助治療(同步放化療或短程放療)平行選擇；(2)新增TNT方案：長(zhǎng)程放化療(卡培他濱或持續(xù)靜滴5-FU)序貫FOLFOX或CAPEOX化療(12～16周)；(3)在分期時(shí)標(biāo)注了“放療完成后8周為最佳腫瘤應(yīng)答時(shí)間”；(4)在腳注中刪除了短程放療后1周內(nèi)或者6～8周后手術(shù)的時(shí)間規(guī)定。

對(duì)于高危LARC病人：(1)新版《指南》將TNT作為唯一的新輔助治療模式，并刪除了同步放化療后的再分期和CRM評(píng)估環(huán)節(jié)；(2)經(jīng)腹根治切除后無(wú)需再行術(shù)后輔助化療；(3)新輔助化療方案刪除了單用5-FU/亞葉酸鈣或卡培他濱的方案；(4)新輔助化療后新增了短程放療選項(xiàng)，并與長(zhǎng)程放化療平行選擇。

TNT是指在術(shù)前同步放化療或短程放療的基礎(chǔ)上，將全部的術(shù)后輔助化療移到術(shù)前，構(gòu)成新輔助化療，最后行全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)，且術(shù)后不再行輔助化療。于是，形成了一種不同于傳統(tǒng)“三明治”模式(放療-手術(shù)-化療)的新型LARC治療模式，即TNT模式(放療-化療-手術(shù)或化療-放療-手術(shù))。在TNT模式下，術(shù)前化療強(qiáng)度增加，手術(shù)等待時(shí)間延長(zhǎng)(從放療結(jié)束到手術(shù)開始的間期)，雙重作用使腫瘤退縮更為明顯，從而進(jìn)一步提高R0切除率和增加保肛率；部分病人甚至達(dá)到臨床完全緩解(cCR)，從而采取“觀察&等待(watch-and-wait)”策略，可能避免手術(shù)；而且，TNT模式還避免了手術(shù)并發(fā)癥、病人依從性差等原因造成的術(shù)后輔助化療不足。近年來關(guān)于TNT與傳統(tǒng)新輔助治療(同步放化療)療效比較的臨床試驗(yàn)層出不窮，且大部分研究印證了上述觀點(diǎn)，顯示出TNT良好的應(yīng)用前景[1-8]。在這些研究中最有說服力的莫過于RAPIDO研究和PRODIGE 23研究[7-8]。二者分別對(duì)比了短程放療聯(lián)合新輔助化療和單純同步放化療、長(zhǎng)程放化療聯(lián)合新輔助化療和單純同步放化療的效果。最新公布的數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論是RAPIDO研究還是PRODIGE 23研究，TNT組的病理完全緩解率(pCR)均提高了1倍左右(RAPIDO 28.4% vs.14.3%，PRODIGE 23:27.5% vs.11.7%)，3年疾病相關(guān)治療失敗率(disease-related treatment failure,DrTF)(RAPIDO 23.7% vs.30.4%，P=0.019)或3年無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)(PRODIGE 23:75.7% vs.68.5%，P=0.034)也有明顯改善[7-8]。這兩個(gè)研究更加奠定了TNT在LARC新輔助治療中的地位，也促使了新版《指南》對(duì)這一部分的增改。

二、轉(zhuǎn)化治療

1.轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)化治療：關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)化治療，新版《指南》最大的更新點(diǎn)就是將免疫治療提到了一線治療，作為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)病人的備選方案。具體更新內(nèi)容如下：(1)規(guī)定了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的圍手術(shù)期治療時(shí)限。(2)對(duì)于可切除的同時(shí)性單純肝和(或)肺轉(zhuǎn)移病人，增加治療選擇：“考慮納武利尤單抗±伊匹木單抗或帕博利珠單抗(優(yōu)選)，序貫同期或分期結(jié)腸切除和轉(zhuǎn)移瘤切除”。(3)對(duì)于不可切除的同時(shí)性單純肝和(或)肺轉(zhuǎn)移病人的系統(tǒng)治療，同樣增加治療選擇：“納武利尤單抗±伊匹木單抗或帕博利珠單抗(優(yōu)選)”，然后每2個(gè)月進(jìn)行再評(píng)估，如轉(zhuǎn)化為可切除，則施行結(jié)腸和轉(zhuǎn)移瘤的同期或分期切除。(4)對(duì)于不可切除的異時(shí)性轉(zhuǎn)移病人，且既往12個(gè)月內(nèi)接受過輔助FOLFOX/CAPEOX化療，初始免疫治療將帕博利珠單抗列為“優(yōu)選”方案，然后每2個(gè)月進(jìn)行再評(píng)估，如轉(zhuǎn)化為可切除則首選手術(shù)切除。

近年來，以檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌病人中取得了顯著的效果。例如，經(jīng)典的CheckMate-142系列臨床試驗(yàn)顯示，納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗作為轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌一線治療的客觀緩解率(objective response rates,ORR)分別為51%和60%(中位隨訪13.8個(gè)月)[9]，聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)用藥，而且均優(yōu)于作為非一線治療中的31%(單藥，中位隨訪12個(gè)月)和55%(聯(lián)合，中位隨訪13.4個(gè)月)[10-11]。最新的KEYNOTE-177(NCT02563002)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，帕博利珠單抗組的ORR、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率(progression free survival,PFS)、24個(gè)月PFS和3～5級(jí)不良事件(adverse events,AE)發(fā)生率分別為43.8%、55.3%、48.3%和22%(中位隨訪為28.4個(gè)月)，而標(biāo)準(zhǔn)化療組的ORR、12個(gè)月PFS、24個(gè)月PFS和3～5級(jí)AE發(fā)生率分別為33.1%、37.3%、18.6%和66%(中位隨訪27.2個(gè)月)；帕博利珠單抗組中位PFS優(yōu)于化療組(16.5個(gè)月vs.8.2個(gè)月，P=0.000 2)[12]?？梢?，帕博利珠單抗一線治療晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌在ORR、PFS和毒性方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。這兩項(xiàng)研究奠定了檢查點(diǎn)抑制劑，尤其是帕博利珠單抗，在轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌中的一線治療地位，并寫入了新版《指南》。但免疫治療作為一線治療的支持證據(jù)仍十分有限，而且早期進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可能比化療更高[12]，所以專家組推薦帕博利珠單抗或納武利尤單抗±伊匹木單抗僅用于不適合強(qiáng)化治療的晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌病人。而且考慮到聯(lián)合治療的潛在毒性，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗為2B類推薦。此外，CheckMate-142和KEYNOTE-177均未公布檢查點(diǎn)抑制劑治療后的轉(zhuǎn)化手術(shù)率和R0切除率，所以在免疫治療時(shí)代，轉(zhuǎn)化治療理念能否上一個(gè)新的臺(tái)階尚不得而知。

2.晚期直腸癌的轉(zhuǎn)化治療:與結(jié)腸癌類似，新版《指南》對(duì)于晚期直腸癌的轉(zhuǎn)化治療也增加了免疫治療作為全身系統(tǒng)治療的一線方案。此外，對(duì)于孤立盆腔/吻合口復(fù)發(fā)且潛在可切除的病人，新版《指南》增加治療選擇“FOLFOX或CAPEOX化療(優(yōu)選)序貫長(zhǎng)程放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療”，以及“長(zhǎng)程放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療序貫FOLFOX或CAPEOX化療(12～16周)”；對(duì)于孤立盆腔/吻合口復(fù)發(fā)且不可切除病人，治療選擇也新增“放化療(5-FU或卡培他濱)或短程放療”。可見，在局部復(fù)發(fā)病人的轉(zhuǎn)化治療中，新版《指南》參考了新輔助治療中的TNT模式，以期提高潛在可切除或初始不可切除病人的轉(zhuǎn)化手術(shù)率和R0切除率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

三、外科處理原則

1.結(jié)腸癌的外科處理原則:對(duì)于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，新版《指南》對(duì)第5條作了如下修訂：當(dāng)由于肝殘余容量不足，手術(shù)切除不是最佳選擇的時(shí)候，可以考慮行術(shù)前門靜脈栓塞治療、分期肝切除或“90釔放射栓塞治療”。90釔放射栓塞治療，也稱為選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiation therapy,SIRT)，最早用于局部晚期肝癌的治療，放射學(xué)腫瘤應(yīng)答率為42%～70%，還能誘發(fā)對(duì)側(cè)未治療肝葉的代償性肥大(第44天時(shí)增大26%，第9個(gè)月時(shí)增大47%)，從而為后續(xù)的肝切除創(chuàng)造條件[13]。此后，90釔-SIRT逐漸被用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。初步研究顯示，90釔-SIRT聯(lián)合化療相比標(biāo)準(zhǔn)化療可延長(zhǎng)病人PFS(5.5 vs.2.1個(gè)月，P=0.003)[14]。而針對(duì)三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(SIRFLOX、FOXFIRE和FOXFIREGlobal)的匯總分析卻顯示，90釔-SIRT只能延長(zhǎng)肝臟的PFS，但總的PFS和總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15-16]?？紤]到90釔-SIRT的毒性相對(duì)較低[15,17-18]，NCCN專家組的共識(shí)是：對(duì)于經(jīng)過高度篩選的化療抵抗性或難治性肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人，90釔-SIRT可以作為一種選擇。

2.直腸癌的外科處理原則：大部分直腸癌距肛緣<12 cm，可以通過直腸鏡和手指進(jìn)行檢查，獲取腫瘤和毗鄰結(jié)構(gòu)的特征信息，包括腫瘤大小、距肛緣和肛管直腸環(huán)的距離、直腸腔內(nèi)定位(如前壁、后壁或側(cè)壁)和環(huán)周受累程度、腸管梗阻程度、直腸壁固定程度、括約肌受累程度及括約肌張力。這些特征信息是選擇手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式，評(píng)估手術(shù)難度和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。因此，新版《指南》特別增加了病情評(píng)估部分：建議由主診外科醫(yī)生用硬質(zhì)或軟質(zhì)直腸鏡對(duì)所有的直腸癌病人進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，同時(shí)結(jié)合直腸指診，記錄與手術(shù)密切相關(guān)的腫瘤特征和毗鄰情況。我們認(rèn)為，主刀醫(yī)生只有親自去檢查和評(píng)估，才能做到了然于胸，從而更好地制定手術(shù)計(jì)劃，完成高質(zhì)量的TME手術(shù)。

新版《指南》還在經(jīng)腹手術(shù)部分的第1條新增了第4小點(diǎn)，即“對(duì)于精確分期的低風(fēng)險(xiǎn)直腸上段T3N0腫瘤，單純手術(shù)也是一個(gè)合理的治療選擇”。這與ESMO指南的分層治療策略和當(dāng)前直腸癌“避免過度治療”的呼聲相一致。本中心的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)也認(rèn)為，對(duì)于直腸系膜筋膜(MRF)陰性的cT3a/b直腸癌病人，高質(zhì)量TME手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率極低(<5%)，因此，新輔助治療對(duì)這部分病人是否獲益仍不可知。另外，鑒于放療和化療的毒副反應(yīng)，尤其是對(duì)胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的功能損害，根據(jù)危險(xiǎn)度分層進(jìn)行精細(xì)化治療，避免過度治療，顯得尤為重要。因此，我們認(rèn)為部分經(jīng)過嚴(yán)格篩選的復(fù)發(fā)低危的病人，可以考慮“去新輔助治療”，直接手術(shù)，甚至術(shù)后也酌情“去輔助治療”，以減少放化療毒性和對(duì)器官功能的影響。但需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于這些病人，外科醫(yī)生有義務(wù)判斷能否完成高質(zhì)量的TME，因?yàn)檫@才是影響病人預(yù)后的關(guān)鍵。

此外，新版《指南》針對(duì)經(jīng)腹手術(shù)部分的第2條的第1小點(diǎn)進(jìn)行了修訂，刪除了“遠(yuǎn)切緣只有1～2 cm時(shí)必須通過快速冰凍切片確認(rèn)切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留”的要求。我們認(rèn)為，超低位保肛的病人>1 cm的遠(yuǎn)切緣是足夠的，一般通過肉眼觀察確認(rèn)即可，無(wú)需快速冰凍檢查[19]。對(duì)于低位/超低位直腸癌病人，術(shù)中如何保證1 cm以上的遠(yuǎn)切緣和環(huán)周切緣陰性卻是問題的關(guān)鍵，也是傳統(tǒng)經(jīng)腹TME的重點(diǎn)和難點(diǎn)。我們認(rèn)為，經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)(transanal total mesorectal excision,taTME)可在直視下切斷遠(yuǎn)端腸壁，并采用“自下而上”的操作路徑，能更好地保證陰性切緣，是一種相對(duì)安全有效的補(bǔ)充術(shù)式。

四、術(shù)后輔助治療

1.結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療：針對(duì)結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療，新版《指南》基于一些最新的研究結(jié)果增加了輔助治療的時(shí)限規(guī)定[20-24]。簡(jiǎn)而言之，Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌行術(shù)后輔助化療時(shí)，如選擇CAPEOX方案，均推薦3個(gè)月化療，除了高風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ期(T4N1-2或任意T、N2)為3～6個(gè)月；其他方案(包括FOLFOX、卡培他濱或5-FU/亞葉酸鈣)均建議6個(gè)月化療，除了FOLFOX在低風(fēng)險(xiǎn)Ⅲ期(T1-3N1)病人中的時(shí)限為3～6個(gè)月。

2.直腸癌的術(shù)后輔助治療：新版《指南》根據(jù)精確的術(shù)后分期和危險(xiǎn)度分層對(duì)I期直腸癌的術(shù)后輔助治療也作了如下更新：(1)對(duì)于需要行輔助治療的病人，規(guī)定了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的圍術(shù)期治療時(shí)限。(2)T1N0腫瘤經(jīng)肛局部切除后的輔助治療：如術(shù)后病理提示為pT1NX伴高危因素或pT2NX，輔助治療選擇新增“短程放療”。(3)T1-2N0腫瘤經(jīng)腹切除后的輔助治療：如術(shù)后病理提示為pT3N0M0，輔助治療選擇新增“FOLFOX或CAPEOX化療，序貫卡培他濱+放療或持續(xù)靜滴5-FU+放療”；如術(shù)后病理提示為pT4N0M0或pT1-4N1-2，將治療選項(xiàng)FOLFOX或CAPEOX化療，序貫卡培他濱+放療或持續(xù)靜滴5-FU+放療之后的“額外化療(即FOLFOX,CAPEOX,5-FU/亞葉酸鈣，卡培他濱)移除”。(4)5-FU/亞葉酸鈣或卡培他濱方案不再作為單獨(dú)的術(shù)后輔助治療方案，除非與放療聯(lián)合組成同步放化療。

五、總結(jié)和展望

《2021.V1版NCCN結(jié)腸癌/直腸癌臨床實(shí)踐指南》主要在新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療和術(shù)后輔助治療三個(gè)方面作了較大的增改。這些更新涉及TNT模式、短程放療、免疫治療和輔助治療時(shí)限等熱點(diǎn)內(nèi)容，對(duì)當(dāng)前的結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐具有很好的指導(dǎo)意義。我國(guó)幅員遼闊，學(xué)科發(fā)展存在地區(qū)差異，規(guī)范化治療理念和標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)操作有待進(jìn)一步普及。對(duì)此，一方面我們可以積極參考國(guó)外的診療指南，規(guī)范診療行為，提高診療質(zhì)量，改善診療結(jié)局；另一方面，我們又不能完全遵循國(guó)外的指南，因?yàn)槲覈?guó)結(jié)直腸癌病人的體質(zhì)狀況和疾病特點(diǎn)均與西方國(guó)家存在差異。針對(duì)國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌人群開展高質(zhì)量的臨床研究并制訂符合我國(guó)實(shí)際情況的診療指南尤為緊要。我們也期待我國(guó)有更多的結(jié)直腸外科同道開展或參與多中心的臨床研究，推動(dòng)我國(guó)結(jié)直腸外科發(fā)展的同時(shí)，也在世界結(jié)直腸外科領(lǐng)域發(fā)出“中國(guó)聲音”，最終推動(dòng)世界結(jié)直腸癌診治的進(jìn)步。