MRI擴(kuò)散成像技術(shù)在阿爾茲海默病研究中的應(yīng)用進(jìn)展

徐男，劉一帆，郭效賓，保莎莎，楊軍，廖承德

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，是癡呆癥的最常見原因。目前，針對(duì)阿爾茨海默病的癡呆癥仍然沒有確定的檢測(cè)手段，其中病理活檢是主要的診斷方法，典型病理特征為由β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積形成的老年斑和由過磷酸化tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及大量神經(jīng)元凋亡[2,3]；在臨床實(shí)踐中，診斷還包括了排除法和相關(guān)臨床神經(jīng)心理量表法[4]。

近年來，隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，擴(kuò)散成像技術(shù)在AD中的應(yīng)用逐漸增多，包括擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、神經(jīng)突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)和自由水?dāng)U散成像(Free-water diffusion MRI)等。

擴(kuò)散張量成像

DTI最早由Basser等[5]提出,是擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)的發(fā)展和深化。DTI技術(shù)對(duì)水分子在人體組織細(xì)胞外空間的自由擴(kuò)散進(jìn)行評(píng)估，量化各向異性的程度并用向量圖或彩色編碼來表示。此外，DTI技術(shù)用于觀察活體組織中結(jié)構(gòu)的完整性和連通性，可以顯示腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)束的走行方向以及對(duì)神經(jīng)纖維精細(xì)成像[6,7]。其中，各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值是DTI最重要的定量指標(biāo),能夠反映腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性,對(duì)纖維束方向和一致性敏感,FA值下降提示腦白質(zhì)完整性受損。以FA值為圖像信號(hào)強(qiáng)度擬合的FA圖,直接反映水分子各向異性的程度,間接反映組織水?dāng)U散的快慢[8]。

通過DTI技術(shù)并進(jìn)行體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)分析，可以發(fā)現(xiàn)AD患者的海馬、杏仁核以及顳葉、頂葉和額葉灰質(zhì)區(qū)域的平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)顯著升高，內(nèi)囊的丘腦、頂葉白質(zhì)和后肢內(nèi)的FA顯著降低[9]。此外，主觀認(rèn)知下降(subiective cognitive decline，SCD)和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)往往是AD的臨床前階段，DTI同樣可以發(fā)現(xiàn)SCD和MCI導(dǎo)致的FA降低和MD升高，便于及時(shí)檢測(cè)AD風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體[10,11]。除了海馬、內(nèi)囊等結(jié)構(gòu)外，對(duì)小腦中腳和左右小腦上腳進(jìn)行DTI重建，可以發(fā)現(xiàn)小腦中腳、左右小腦上腳均表現(xiàn)出較低的FA和較高的徑向擴(kuò)散率；并且，左右小腦上腳的MD較高，左小腦上腳的軸向擴(kuò)散系數(shù)較高。DTI技術(shù)在AD患者小腦的研究應(yīng)用突破了早前小腦中WM束在AD中不受影響的觀點(diǎn)，從而更好地尋找治療干預(yù)新靶點(diǎn)[12]。在細(xì)胞病理水平方面，p301L tau小鼠注射Aβ后，通過DTI觀察小鼠視神經(jīng)束和視神經(jīng)的變化，可以檢測(cè)到Aβ誘導(dǎo)p301L小鼠的逆行軸突損傷[13]。

雖然，DTI技術(shù)能將腦白質(zhì)等結(jié)構(gòu)可視化，但Aβ堆積和白質(zhì)異常變化與年齡有關(guān)，DTI對(duì)于檢測(cè)不同年齡階段AD的病理改變可能存在差異[14]。此外，神經(jīng)突密度降低、腦區(qū)的脫髓鞘等因素也會(huì)影響DTI對(duì)AD中細(xì)微白質(zhì)變化的特異性[15]。與內(nèi)側(cè)顳葉體積測(cè)量方法相比，DTI技術(shù)檢測(cè)早期AD的能力仍有待改善[16,17]。

神經(jīng)突方向分散度和密度成像

由于DTI對(duì)評(píng)估白質(zhì)纖維束病變的特異性較低，Zhang等[18]提出了一種新的擴(kuò)散成像技術(shù)-神經(jīng)突方向分散度和密度成像?；谏窠?jīng)組織中細(xì)胞內(nèi)、外水分子擴(kuò)散方式的不同，NODDI利用新的多室擴(kuò)散模型來區(qū)分并表征細(xì)胞內(nèi)、外以及腦脊液之間的差異；每個(gè)腦組織區(qū)室通過影響水分子擴(kuò)散，從而產(chǎn)生MR信號(hào)[19]。NODDI在評(píng)估神經(jīng)突密度和纖維方向離散度方面表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性，使得它被廣泛用于生長發(fā)育和老化、神經(jīng)退行性疾病等方面的研究[20]。與DTI的FA相比，此類神經(jīng)突指標(biāo)與腦組織微觀結(jié)構(gòu)直接相關(guān)，提供了更具體的觀察參數(shù)，包括神經(jīng)突密度指數(shù)(neurite density index，NDI)、方向擴(kuò)散指數(shù)(orientation dispersion index，ODI)等。NDI代表神經(jīng)突內(nèi)空間中神經(jīng)突的體積分?jǐn)?shù)，ODI評(píng)估神經(jīng)突外空間中神經(jīng)突角度變化的特征，并反映白質(zhì)中纖維取向的變化，這些參數(shù)(包括神經(jīng)突密度和纖維取向分散度)都會(huì)影響FA值[21,22]。

將NODDI應(yīng)用于tau蛋白病變小鼠模型(rTg4510)，可以發(fā)現(xiàn)小鼠中腦皮質(zhì)、海馬和胼胝體的NDI值和ODI值存在明顯差異，并且NDI值與組織學(xué)測(cè)得的高度磷酸化Tau蛋白水平顯著相關(guān)[23]。通過NODDI能夠觀察到Tau的聚集和神經(jīng)炎性病變可能會(huì)降低NDI，尤其是在顳葉內(nèi)側(cè)和外側(cè)。結(jié)合圖像的分析結(jié)果，NODDI指標(biāo)較好反映了神經(jīng)微結(jié)構(gòu)的退行性改變，幫助了解輕度認(rèn)知功能障礙和AD患者早期發(fā)病機(jī)制的過程；輕度認(rèn)知功能障礙患者整個(gè)顳葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)域的NDI顯著降低，而AD患者整個(gè)頂葉、顳葉和額葉區(qū)域的NDI和ODI均較低[24]。NODDI在評(píng)估AD風(fēng)險(xiǎn)以及研究病理變化機(jī)制方面具有較大潛力，但也存在一定局限性，如現(xiàn)有NODDI模型在描述非對(duì)稱性分布的方向離散模式時(shí)可能會(huì)缺乏精確度。此外，NODDI需要用到較高的b值,對(duì)MRI的軟硬件配置提出了較高的要求，并且高b值導(dǎo)致掃描時(shí)間過長以及降低MRI圖像的信噪比，無法及時(shí)為臨床提供參考結(jié)果[25]。

擴(kuò)散峰度成像

基于組織結(jié)構(gòu)的非高斯擴(kuò)散，DKI技術(shù)利用脈沖場(chǎng)梯度MRI估算體內(nèi)水?dāng)U散的過量峰度，需要的最大b值通常是DWI的2倍約為2000 s/mm2。其中，平均峰度 (mean kurtosis，MK)是DKI臨床應(yīng)用中最具代表性的指標(biāo)[26]，是反映擴(kuò)散受限程度的無量綱參數(shù)；結(jié)構(gòu)越復(fù)雜,水分子非高斯擴(kuò)散受限越顯著，MK值越大。DKI可以提供敏感的影像-生物標(biāo)記物，用以預(yù)測(cè)AD患者或動(dòng)物模型中認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度；除此之外，它還能通過表征AD的微觀結(jié)構(gòu)來開展AD早期和進(jìn)展階段的監(jiān)測(cè)。

對(duì)AD患者進(jìn)行DKI檢查并觀察大腦微結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在頂葉和枕葉中，灰質(zhì)以及白質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)顯著增加，峰度參數(shù)降低[27,28]。研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)參數(shù)(如MD和FA)相比，DKI的平均峰度能反映深層灰質(zhì)中微結(jié)構(gòu)區(qū)域更加廣泛的異常變化，提示微結(jié)構(gòu)區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞體、軸突、突觸等可能消失。另一方面,有研究表明tau蛋白病變的出現(xiàn)可能早于海馬體積的減小，并且tau蛋白病變和海馬體積減小可能存在半球差異[29]；對(duì)DKI參數(shù)與灰質(zhì)的厚度和體積進(jìn)行比較研究，同樣發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中微觀結(jié)構(gòu)的變化可能先于宏觀結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果，且大范圍形態(tài)學(xué)的改變可能會(huì)影響擴(kuò)散成像捕獲微觀區(qū)域的異常變化[28]。除了海馬、內(nèi)嗅皮層的神經(jīng)影像學(xué)改變，利用DKI技術(shù)和容積分析也可觀察到AD患者皮質(zhì)下核團(tuán)體積減小，并且與輕度AD相比，平均峰度在評(píng)估重度AD皮質(zhì)下核團(tuán)變化方面更加敏感[30]。在病理方面，對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行DKI以及淀粉樣蛋白斑的組織學(xué)評(píng)估，得到了包括海馬、丘腦、小腦等多個(gè)區(qū)域的DKI參數(shù)，發(fā)現(xiàn)小鼠皮質(zhì)和丘腦的平均峰度增加，淀粉樣蛋白染色明顯。多數(shù)檢測(cè)方法是針對(duì)AD進(jìn)展晚期的臨床癥狀，而β-淀粉樣蛋白的沉積要先于臨床癥狀。在淀粉樣變性轉(zhuǎn)基因小鼠中，DKI表現(xiàn)出對(duì)于早期AD檢測(cè)的高靈敏度和有效性[31]，可幫助臨床改善早期AD的治療以及延緩疾病進(jìn)展。

自由水?dāng)U散成像

自由水是指發(fā)生流動(dòng)且不受周圍環(huán)境限制的水分子，存在于腦室和腦實(shí)質(zhì)周圍的腦脊液。受部分容積效應(yīng)的影響，在含有腦脊液成分的體素中，ADC值升高，F(xiàn)A值降低，從而使DTI的參數(shù)不能完全展示出組織的特點(diǎn)[32,33]。Pasternak等[34]提出了可以預(yù)測(cè)自由水污染的雙張量模型，該模型能夠獲得常規(guī)DTI技術(shù)采集的自由水，從而更好估計(jì)組織特異性指標(biāo)以及區(qū)分腦組織(各向異性)和細(xì)胞外空間(各向同性)中的水?dāng)U散變化。雙張量模型為評(píng)估大腦的特異性組織提供了校正的DTI參數(shù)，包括了各向異性分?jǐn)?shù)、平均擴(kuò)散率、軸向擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率等[35]。人腦中的細(xì)胞外自由水以腦脊液的形式存在，而且腦部疾病可能在腦實(shí)質(zhì)中的細(xì)胞外空間積聚[36]。雙張量模型可計(jì)算體素內(nèi)細(xì)胞外自由水(freewater,FW)的體積分?jǐn)?shù)，并且FW圖能夠起到神經(jīng)炎癥生物標(biāo)志物的作用[37]。

對(duì)AD患者進(jìn)行自由水?dāng)U散張量掃描，并收集腦脊液樣本，獲得了成像參數(shù)和與AD相關(guān)的腦脊液生物標(biāo)志物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)變性是AD的一種早期病理特征，自由水?dāng)U散張量成像可用于早期疾病監(jiān)測(cè)以及作為臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果指標(biāo)[38]。與標(biāo)準(zhǔn)DTI技術(shù)相比，利用雙張量模型的自由水?dāng)U散張量成像技術(shù)能夠消除自由水污染的影響，其FW量與腦脊液生物標(biāo)志物密切相關(guān)，提示它對(duì)早期AD患者的大腦變化更加敏感。除此之外，海馬的體積萎縮等病理變化是診斷AD的重要依據(jù)，而海馬自由水?dāng)U散成像可以檢測(cè)AD不同進(jìn)展階段變化的差異。研究人員觀察到早期MCI患者的海馬自由水升高，并且與體積成像相比，其平均擴(kuò)散率對(duì)海馬變化具有靈敏性；此外，通過海馬自由水?dāng)U散成像，可以發(fā)現(xiàn)早期AD的病理變化可能與左海馬的微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，為研究AD的神經(jīng)變性等提供了更多的影像依據(jù)，有望成為新的AD生物標(biāo)記物[39]。

展望

磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)作為臨床診斷的重要工具，通過組織中擴(kuò)散的水分子位移來評(píng)估大腦微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和完整性，無創(chuàng)檢測(cè)AD患者大腦的病理變化；然而，每種擴(kuò)散成像技術(shù)在AD中的應(yīng)用都各有不同。DTI在AD中的研究應(yīng)用最多，也是擴(kuò)散成像最常用的方法；在AD和MCI中，DTI主要觀察大腦白質(zhì)區(qū)域的變化，多數(shù)發(fā)現(xiàn)集中在海馬MD的升高。與DTI相比，DKI技術(shù)采用更貼近水分子擴(kuò)散的非高斯模型，準(zhǔn)確反映了AD患者大腦白質(zhì)和灰質(zhì)的細(xì)微改變，并且FA受限于各向異性環(huán)境，峰度參數(shù)則在各向同性和各向異性環(huán)境中都能用于評(píng)估水?dāng)U散的狀態(tài)。由于DKI的峰度參數(shù)缺乏特異性，導(dǎo)致部分病理變化機(jī)制無法闡釋清楚；NODDI的神經(jīng)突密度指數(shù)(NDI)則可以解釋FA等參數(shù)變化背后的機(jī)制，以及AD不同病理階段對(duì)FA、MD的影響。此外，NODDI還可研究灰質(zhì)中皮質(zhì)的擴(kuò)散和萎縮，并且NODDI成像參數(shù)與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的表現(xiàn)有著緊密聯(lián)系。自由水?dāng)U散成像采用了與上述三種成像技術(shù)不同的雙張量模型，準(zhǔn)確反映了水?dāng)U散的變化，解決了腦脊液的部分容積效應(yīng)。與DTI相比，自由水?dāng)U散成像產(chǎn)生的圖像偏差更小，并且和測(cè)量的信號(hào)更加吻合。同時(shí)，自由水?dāng)U散成像的掃描時(shí)間較NODDI等復(fù)雜擴(kuò)散成像技術(shù)明顯縮短，減少了受檢者負(fù)擔(dān)，使臨床影像學(xué)檢查更加便捷。

總之，擴(kuò)散成像技術(shù)應(yīng)用于包括紋狀體、丘腦等皮質(zhì)下核團(tuán)，將會(huì)幫助臨床進(jìn)一步評(píng)估AD進(jìn)展；同時(shí)，擴(kuò)散成像技術(shù)和臨床生物學(xué)標(biāo)記相結(jié)合、提高技術(shù)的特異性以及進(jìn)一步擴(kuò)大病理樣本量將會(huì)是MRI在AD應(yīng)用的深化。未來，擴(kuò)散成像技術(shù)會(huì)在AD的早期診斷、鑒別診斷、治療監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮越來越重要的作用。