參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價再評價

任 星，楊 靜，2，張菀桐，高 蕊

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是指規(guī)則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是嚴重的心房電活動紊亂[1]。心房顫動作為一種常見的心律失常類疾病，其發(fā)病率隨著人口老齡化逐漸升高[2]。由于心房顫動導(dǎo)致的心房附壁血栓，極易引起血栓栓塞事件的發(fā)生，其中，以缺血性腦卒中風(fēng)險最高[3-5]，嚴重威脅心房顫動病人的生存質(zhì)量，同時也給社會醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來負擔(dān)[6]。目前心房顫動的西醫(yī)治療以抗凝、轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律、控制心室率為主，包括藥物治療和非藥物治療[7]，而抗心律失常藥物副作用[8]、導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)以及相關(guān)外科治療的高昂花費及風(fēng)險，都成為當(dāng)前心房顫動治療中的困難[9]。因此，越來越多的心房顫動病人開始關(guān)注中醫(yī)藥治療。

心房顫動屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇，病因病機多認為是本虛標(biāo)實，本虛為氣血陰陽虛，標(biāo)實則為氣滯、血瘀、痰濁、水飲[10]。參松養(yǎng)心膠囊作為一種中藥復(fù)方制劑，以人參、丹參、甘松、麥冬、山茱萸等藥物為主要成分進行提取加工，功效為益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神[11-13]，已有證據(jù)顯示其治療心房顫動的效果較好[14-16]。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，已有較多參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的臨床研究相繼展開，并且有部分參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析。本研究旨在運用AMSTAR 2量表及PRISMA聲明對參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析進行方法學(xué)質(zhì)量評估及報告質(zhì)量評估，從而為參松養(yǎng)心膠囊未來的臨床使用及中藥治療心房顫動提供參考及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 公開發(fā)表的基于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析。

1.1.2 研究對象 明確診斷為心房顫動的病人，不限性別、年齡、種族、發(fā)病時間及病例來源。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組干預(yù)措施為單獨使用參松養(yǎng)心膠囊或參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)用西藥；對照組干預(yù)措施為空白對照或西藥對照。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效、左房內(nèi)徑、射血分數(shù)、竇律維持率、P波離散度、心房顫動發(fā)作率、6 min步行試驗、平均心室率、左室舒張期內(nèi)徑、心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)率、心電圖療效、生活質(zhì)量(采用明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表評估)、不良反應(yīng)等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻； ②無法獲取完整數(shù)據(jù)/全文的文獻；③會議摘要；④網(wǎng)狀Meta分析。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析，檢索時限為建庫至2020年5月，文種限定為中文、英文。采用主題詞結(jié)合自由詞的檢索方式進行檢索，中文檢索詞為：參松養(yǎng)心膠囊、心房顫動、心房纖顫、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、薈萃分析、Meta分析等；英文檢索詞為：Shensong Yangxin Capsule，atrial fibrillation，persistent atrial fibrillation，familial atrial fibrillation，Meta-analysis，systematic review等。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "atrial fibrillation"[MeSH]

#2 ((((((((((((((((((((((((atrial fibrillations[Title/Abstract]) OR (fibrillation,atrial[Title/Abstract])) OR(fibrillations,atrial[Title/Abstract])) OR(auricular fibrillation[Title/Abstract])) OR (auricular fibrillations[Title/Abstract])) OR(fibrillation,auricular[Title/Abstract])) OR(fibrillations,auricular[Title/Abstract])) OR(persistent atrial fibrillation[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillation,persistent[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillations,persistent[Title/Abstract])) OR(fibrillation,persistent atrial[Title/abstract])) OR(fibrillations,persistent atrial[Title/Abstract])) OR(persistent atrial fibrillations[Title/Abstract])) OR(familial atrial fibrillation[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillation,familial[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillations,familial[Title/Abstract])) OR(familial atrial fibrillations[Title/Abstract])) OR(fibrillation,familial atrial[Title/Abstract])) OR(fibrillations,familial atrial[Title/Abstract])) OR(faroxysmal atrial fibrillation[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillation,paroxysmal[Title/Abstract])) OR(atrial fibrillations,paroxysmal[Title/Abstract])) OR(fibrillation,paroxysmal atrial[Title/Abstract])) OR(fibrillations,paroxysmal atrial[Title/Abstract])) OR(paroxysmal atrial fibrillations[Title/Abstract])

#3 #1 OR #2

#4 Shensong Yangxin Capsules[Title/Abstract]

#5 Shensong Yangxin Capsule[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 Meta-analysis[Title/Abstract]

#8 systematic review[Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6 AND #9

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻及提取資料，并交叉核對。篩選文獻時首先閱讀題目和摘要排除明顯不相關(guān)文獻，后進一步閱讀全文，以確定文獻是否被納入。資料提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、納入研究數(shù)量、試驗組與對照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價工具以及基金支持等。

1.4 評價方法

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用AMSTAR 2量表[17]對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價，根據(jù)“無或僅1個非關(guān)鍵條目不符合，為高質(zhì)量”“超過1個非關(guān)鍵條目不符合，為中等質(zhì)量”“1個關(guān)鍵條目不符合且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合，為低質(zhì)量”“超過1個關(guān)鍵條目不符合，為極低質(zhì)量”的標(biāo)準(zhǔn)將納入研究評為高、中、低、極低4個質(zhì)量等級。其中，關(guān)鍵條目為條目2、4、7、9、11、13、15。

1.4.2 報告質(zhì)量評價 采用PRISMA聲明[18]評價工具對納入文獻進行報告質(zhì)量評價。PRISMA聲明清單由27個條目構(gòu)成，其評分原則為：每個條目完整報告計1分，部分報告計0.5分，未報告計0分；滿分27分，<15分認為有相對嚴重的信息缺陷，15～21分認為報告有一定缺陷，21分以上認為報告相對完全。PRISMA聲明規(guī)定各條目的報告完整度<50%者為報告信息存在缺失。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得24篇相關(guān)文獻，經(jīng)逐步篩選，最終納入6項系統(tǒng)評價/Meta分析[19-24]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入研究均為公開發(fā)表的文獻，均為中文文獻，發(fā)表年份為2016年—2017年，其中，2016年5篇[19，21-24]，2017年1篇[20]。納入原始研究數(shù)量最多為48篇，最少為8篇；樣本量最大4 354例，最小600例。所有系統(tǒng)評價/Meta分析均對納入的原始研究進行了偏倚風(fēng)險評價，其中，2篇[19，23]使用了Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具，3篇[21-22，24]使用了Jadad評分，1篇[20]則使用了兩種偏倚風(fēng)險評價方法。納入研究的結(jié)局指標(biāo)中提及較多的為臨床療效、左房內(nèi)徑、6 min步行試驗，4篇[19，21，23-24]文獻提及了不良反應(yīng)。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 AMSTAR 2評價結(jié)果顯示，納入的6項研究均存在超過1個關(guān)鍵條目不符合，評為極低質(zhì)量。所有條目中，7個條目報告較為完整(≥70%)，其中，關(guān)鍵條目報告較為完整的為：條目4(報告率為83%)、條目9(報告率為100%)、條目11(報告率為100%)；非關(guān)鍵條目報告較為完整的為：條目1、條目5、條目6、條目8(報告率均為100%)。所納入的研究在關(guān)鍵條目2、7、13、15及非關(guān)鍵條目3、10、12、14、16方面的方法學(xué)質(zhì)量存在著較大缺陷。AMSTAR 2評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的AMSTAR 2評價結(jié)果

2.4 納入研究的報告質(zhì)量評估結(jié)果 納入研究的PRISMA清單得分范圍為14.0～21.5分，其中，≤15分3篇[19，22-23]，提示報告存在著相對嚴重的信息缺陷；16～21分2篇[20，24]，提示報告有一定的缺陷；21分以上1篇[21]，提示報告相對完整。有13個條目存在報告信息缺失：條目2(完整報告度0%)、條目4(完整報告度0%)、條目5(完整報告度0%)、條目7(完整報告度17%)、條目8(完整報告度17%)、條目11(完整報告度0%)、條目12(完整報告度0%)、條目16(完整報告度33%)、條目19(完整報告度0%)、條目23(完整報告度33%)、條目24(完整報告度0%)、條目25(完整報告度17%)和條目27(完整報告度0%)。詳見表3。

表3 納入研究的PRISMA評價結(jié)果

3 討 論

本研究共納入6項系統(tǒng)評價/Meta分析，AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，6項研究均為極低質(zhì)量。其中，關(guān)鍵條目中存在的主要問題如下：①6項研究均未制定前期研究方案，在一定程度上可能增加研究的偏倚風(fēng)險；AMSTAR 2中要求系統(tǒng)評價說明是否制定前期研究方案以及進行注冊，并且應(yīng)對實際研究過程中與前期方案不一致的地方進行詳細描述[17，25]。②6項研究均未提供排除研究的詳細清單，從而不能保證研究篩選的透明性；AMSTAR 2指出研究者在進行系統(tǒng)評價時應(yīng)詳細(如以表格或參考文獻的格式)提供被排除的文獻清單及排除理由。③5項研究[19-20，22-24]未討論納入研究的偏倚風(fēng)險對系統(tǒng)評價結(jié)果的影響。由于5項研究中納入的RCT質(zhì)量均較低，并且存在不同程度的偏倚風(fēng)險，因此，會影響研究做出的相關(guān)臨床建議等。④3項研究[19，22-23]未充分評價發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚需通過漏斗圖或統(tǒng)計學(xué)檢驗檢測，但陰性結(jié)果不能代表不存在發(fā)表偏倚，未評價發(fā)表偏倚則有可能影響結(jié)果的真實性。在非關(guān)鍵條目中存在的問題主要如下：①6項研究均未詳細解釋只納入RCT研究的理由，故可能存在一定的選擇偏倚。②6項研究均未報告系統(tǒng)評價納入研究的資金來源，故無法判斷是否存在資金支持對系統(tǒng)評價結(jié)果的影響。③5項研究[19-20，22-24]均納入不同偏倚風(fēng)險的RCT研究，但未進行敏感性分析、亞組分析以及回歸分析以評價偏倚風(fēng)險對結(jié)果的影響。④5項研究[19-20，22-24]中研究者未充分調(diào)查異質(zhì)性來源并對其進行解釋或討論，從而對系統(tǒng)評價結(jié)果的可靠性產(chǎn)生影響[26]。⑤6項研究均未報告潛在的利益沖突。

納入研究報告質(zhì)量評估結(jié)果顯示，PRISMA得分范圍為14.0～21.5分，主要在以下方面存在較為嚴重的報告信息缺失：①未提及方案的制定及注冊等，且未提供注冊號以及獲取方案的網(wǎng)址，缺乏制定方案及注冊意識。②缺乏研究類型的選擇依據(jù)。③對于單個研究存在的偏倚缺乏評價及數(shù)據(jù)說明，會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。④證據(jù)總結(jié)不夠全面，并且缺少與主要利益集團關(guān)聯(lián)性的全面分析。⑤缺乏資金來源和利益沖突的描述，讀者無法判斷是否存在利益對研究結(jié)果的影響。

本研究結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析在方法學(xué)以及文獻信息報告方面應(yīng)依據(jù)AMSTAR 2和PRISMA聲明規(guī)范質(zhì)量，尤其在研究前應(yīng)制定計劃書，按照計劃書嚴格執(zhí)行，并且詳細記錄實際研究過程中與計劃書的出入以控制偏倚風(fēng)險，以及評價單個研究的偏倚風(fēng)險對系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果的影響，充分調(diào)查異質(zhì)性來源，檢測并評價發(fā)表偏倚以及報告潛在的利益沖突等。因此，未來進行參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動等臨床試驗的研究者在進行原始研究時可提前制定方案并注冊，規(guī)范隨機、分配、盲法等以提高原始研究的質(zhì)量，減小偏倚風(fēng)險，同時研究者在進行系統(tǒng)評價/Meta分析時也應(yīng)提前制定計劃并在相關(guān)平臺注冊，規(guī)范并提高方法學(xué)和文獻報告質(zhì)量，以期為參松養(yǎng)心膠囊應(yīng)用于心房顫動的治療提供更高質(zhì)量的依據(jù)。

本研究尚存在以下局限性：①納入文獻僅為中文文獻，未檢索除中文、英文外的其他語言文獻及灰色文獻，可能會缺失一定數(shù)據(jù)；②所有納入研究的干預(yù)措施以及對照措施不完全相同，可能會導(dǎo)致研究的異質(zhì)性較高；③使用AMSTAR 2及PRISMA聲明進行質(zhì)量評價具有較強的主觀性，對評價結(jié)果會造成一定影響。

4 小 結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)表明參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動的系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量極低，報告質(zhì)量也存在較多缺陷，提示研究者在進行相關(guān)臨床試驗以及系統(tǒng)評價/Meta分析時應(yīng)規(guī)范流程，以獲得更高質(zhì)量的研究依據(jù)，為參松養(yǎng)心膠囊的臨床應(yīng)用以及中藥治療心房顫動提供可靠依據(jù)。