自身免疫性腦炎的MRI 研究進展

邸雅琴 張權(quán)*

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一組由抗神經(jīng)元自身抗體導致的炎性腦病，可引起包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲 發(fā)作等一系列臨床癥狀。疾病的炎性過程不僅可以發(fā)生在腦邊緣系統(tǒng)，引起邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE），還可影響基底節(jié)等多個腦區(qū)，統(tǒng)稱為AE。根據(jù)是否與腫瘤相關(guān)，可分為副腫瘤性和非副腫瘤性AE。從免疫學角度，引起AE 的自身抗體可能針對2 種不同類型的抗原：①細胞內(nèi)或典型的副腫瘤性抗原，包括Hu、Ma2、谷氨酸脫羧酶（glutamate decarboxylase, GAD）、CV2/CRMP5 等；②細胞膜表面抗原，包括富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1,LGI-1）、n-甲基-d-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）、電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）受體、多巴胺 2 型受體（dopamine 2 receptor, D2R）、γ 氨 基 丁 酸 A 型 受 體（GABAA receptor）及 γ 氨基丁酸 B 型受體（GABAB receptor）等。

目前對AE 的診斷主要依賴于臨床癥狀、神經(jīng)影像學檢查、腦脊液中自身抗體的檢測及病人對免疫治療的反應等。由于自身抗體的多樣性，AE 的臨床及神經(jīng)影像學表現(xiàn)也相對復雜。本文綜述AE 的常規(guī)MRI 及高級MRI 研究進展。

1 AE 的常規(guī) MRI 表現(xiàn)

目前，常規(guī)MRI 檢查是診斷AE 的重要輔助手段之一。常見檢查序列包括T1WI、T2WI、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（T2-FLAIR）、擴散加權(quán)成像（DWI）、增強MRI 及磁共振波譜成像（MRS）等。雖然部分AE 病人常規(guī)MRI 無異常表現(xiàn)，但并不能排除AE的診斷。常規(guī)MRI 檢查中病變部位及常見序列的信號異常對于AE 診斷及不同亞型的鑒別有一定價值。

1.1 病變部位 大多數(shù)AE 病人可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)面（包括海馬）受累，其中40%的病人有邊緣葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下異常改變[1]。由于引起AE 的自身抗體種類較多，不同類型抗體相關(guān)AE 的病變分布特點也可不同?？筃MDAR 腦炎是目前發(fā)病率最高的AE，其病灶分布范圍較廣，缺乏特異性，可見于額葉、頂葉及內(nèi)側(cè)顳葉的皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)，也可損害扣帶回、丘腦、基底節(jié)及腦干等部位[2]?？筁GI-1 腦炎早期可累及基底節(jié)區(qū)，隨病變進展，多數(shù)病人出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)面異常[3-4]。一些發(fā)病率相對較低的AE 在病灶分布上也有一定特點，如抗Hu 抗體腦炎，除累及雙側(cè)顳葉外，還可累及小腦和腦干等部位；抗Ma 抗體腦炎更多累及腦干及丘腦；抗GABAA 抗體腦炎常出現(xiàn)多灶性或彌漫性皮質(zhì)及皮質(zhì)下受累；抗D2R 抗體腦炎常累及基底節(jié)區(qū)，故又被稱為基底節(jié)腦炎；抗GAD 抗體腦炎可累及小腦[5-6]。因此，病灶的分布對于鑒別不同類型AE可能具有一定的價值。

1.2 信號特點 AE 在平掃T1WI 上呈稍低信號，T2WI 上呈高信號。T2-FLAIR 序列是檢出該疾病較為敏感的序列，病灶表現(xiàn)為高信號。MRI 增強檢查中，15%~25%的AE 病人可出現(xiàn)強化，如抗NMDAR腦炎常表現(xiàn)為軟腦膜強化及病變區(qū)的皮質(zhì)強化[2,7]。

DWI 對顯示細胞毒性水腫較為敏感，因此對顯示早期AE 病變可能更加敏感，表現(xiàn)為擴散受限，呈高信號[5]；但也有報道，抗NMDAR 腦炎病人較少出現(xiàn)DWI 異常，而出現(xiàn)DWI 異常的病例都伴有T2-FLAIR 高信號[7]。因此，DWI 在 AE 診斷中的價值尚需進一步研究。

MRS 在AE 中也有初步應用。在抗NMDAR 抗體腦炎病人中，右側(cè)小腦半球及小腦扁桃體病灶部位的N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）峰減低，NAA/肌酸（creartine, Cr）降低，膽堿（choline,Cho）峰輕度升高，Cho/Cr 升高[8]?？?LGI-1 抗體腦炎的MRS 研究表明，急性期病人腦白質(zhì)中的谷氨酰胺/谷氨酸鹽顯著下降[9]。Ueno 等[10]對 1 例抗 GABAA 抗體腦炎病人的MRS 研究發(fā)現(xiàn)，病變部位乳酸/Cr 升高，經(jīng)過治療后，病灶部位乳酸/Cr 值逐漸恢復至正常，說明疾病進展過程中可能出現(xiàn)神經(jīng)元過度興奮，從而導致乳酸堆積。上述研究提示MRS 可反映AE 發(fā)病過程中的腦代謝物改變，但其臨床意義尚需深入研究探討。

需要注意的是，部分AE 病人在常規(guī)MRI 上可無異常表現(xiàn)，如50%以上的抗NMDAR 腦炎病人常規(guī)MRI 上無明顯異常[5,7]，因此MRI 表現(xiàn)陰性不能除外AE 的診斷。另外，部分抗LGI-1 腦炎病人在急性期常規(guī)MRI 上也可無異常表現(xiàn)，但在隨訪中幾乎所有病人均出現(xiàn)海馬萎縮和硬化[11]，說明MRI 隨防對AE 的診斷有重要幫助。

此外，AE 的MRI 診斷要密切結(jié)合臨床表現(xiàn)。如面臂肌張力障礙性發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）是抗 LGI-1 腦炎的一種特征表現(xiàn)，病人表現(xiàn)為同側(cè)的面部、上肢或下肢的肌張力障礙性發(fā)作，以單側(cè)面部及上肢為著，伴或不伴有意識障礙，通常發(fā)生在LGI-1 抗體腦炎發(fā)作之前，有助于早期診斷[12]。

2 AE 的高級 MRI 研究

2.1 結(jié)構(gòu)MRI 對AE 診斷價值 目前AE 的高級腦結(jié)構(gòu)MRI 研究主要包括基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry，VBM）、基于表面的形態(tài)學分析（surface-based morphometry，SBM）方法及擴散張量成像（diffusion tension imaging，DTI）等。

Finke 等[13]采用 VBM 方法對 24 例抗 NMDAR腦炎病人分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎病人全腦灰質(zhì)體積沒有明顯異常，雙側(cè)海馬總體積有減小的趨勢，但沒有表現(xiàn)出明顯的組間差異；隨后，F(xiàn)inke 等[14]又采用VBM 方法對40 例抗NMDAR 腦炎病人進一步研究發(fā)現(xiàn)，病人雙側(cè)海馬總體積明顯減小，進一步利用SBM 技術(shù)進行海馬亞區(qū)分割發(fā)現(xiàn)，病人雙側(cè)海馬部分亞區(qū)體積明顯減小，并且海馬亞區(qū)體積與病人記憶障礙、疾病嚴重程度及持續(xù)時間等顯著相關(guān)，說明結(jié)構(gòu)性的海馬損傷及相關(guān)的記憶缺陷可能是AE 病人重要的長期后遺癥。對抗LGI-1 腦炎病人的SBM 研究也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬總體積及部分亞區(qū)體積明顯減小，且與記憶表現(xiàn)顯著相關(guān)[11]。盡管抗NMDAR 腦炎和抗LGI-1 腦炎病人海馬體積均顯著下降，但在抗NMDAR 腦炎病人中主要表現(xiàn)為海馬輸入及輸出結(jié)構(gòu)的受損，而在抗LGI-1 腦炎病人中主要累及除CA1 之外的海馬亞區(qū)，提示不同抗體類型AE 的病理機制可能不同。也有研究表明AE對海馬的影響是一個動態(tài)變化過程，如Wagner 等[15]利用SBM 技術(shù)對抗VGKC 腦炎病人進行研究發(fā)現(xiàn)，病人發(fā)病后1 年內(nèi)海馬體積增大，在發(fā)病1 年后的6~12 個月隨訪中，海馬體積逐漸恢復正常，并有縮小的趨勢。

除了海馬以外，AE 也可引起顳葉以外腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)損害。針對抗LGI-1 腦炎病人的SBM 研究發(fā)現(xiàn)，病人在沒有出現(xiàn)基底節(jié)體積改變時，其FBDS 的持續(xù)時間與蒼白球體積已呈現(xiàn)出顯著負相關(guān)[11]。Szots 等[9]也發(fā)現(xiàn)抗LGI-1 腦炎病人在急性期時基底節(jié)沒有異常MRI 表現(xiàn)，但1 年后殼核體積與認知功能呈正相關(guān)，提示在疾病發(fā)展過程中基底節(jié)的微觀結(jié)構(gòu)可能受到損害。另外，有研究[9,16]發(fā)現(xiàn)AE病人的腦干、小腦體積也會出現(xiàn)明顯萎縮。如Iizuka等[16]對抗NMDAR 病人進行長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，病人可出現(xiàn)進行性小腦萎縮，且這種萎縮通常是不可逆的，臨床預后相對較差，提示小腦萎縮預示著預后不良。

AE 也會造成腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害。利用DTI研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎病人雙側(cè)海馬平均擴散系數(shù)（mean diffusivity，MD）均顯著升高，且海馬微結(jié)構(gòu)的受損與病人疾病嚴重程度及持續(xù)時間顯著相關(guān)[14]。除海馬外，抗NMDAR 腦炎病人全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)也廣泛受損，表現(xiàn)為各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）下降，伴 MD 升高，并以扣帶回最為顯著；且FA 的下降與疾病嚴重程度顯著正相關(guān)[13]。對抗LGI-1 腦炎的DTI 研究也表明，病人雙側(cè)海馬MD 均增加，但FA 未表現(xiàn)出明顯的下降，說明雙側(cè)海馬微結(jié)構(gòu)的受損；但與抗NMDAR 腦炎病人不同，抗LGI-1 抗體腦炎病人全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)未觀察到明顯異常[11]。

2.2 功能MRI 對AE 診斷價值 目前，基于功能MRI（functional MRI，fMRI） 的靜息態(tài)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、腦網(wǎng)絡以及任務態(tài)fMRI 正逐漸應用于AE 的研究。

AE 病人海馬FC 發(fā)生異常，可能是其記憶功能受損的一種神經(jīng)機制。Finke 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎病人雙側(cè)海馬與前默認網(wǎng)絡的FC 下降，且與記憶損害顯著相關(guān)。另外，在針對一組以LGI-1 為主要自身抗體的邊緣性腦炎的研究中發(fā)現(xiàn)，病人的海馬與后扣帶回-楔前葉之間的FC 以及海馬內(nèi)部的FC 均明顯下降[17]。除了記憶相關(guān)腦區(qū)的FC 改變外，也有研究表明AE 病人運動相關(guān)腦區(qū)的FC 也存在異常[18-19]，如抗LGI-1 抗體腦炎病人的輔助運動區(qū)與尾狀核間的FC 顯著增加，但額下回與輔助運動區(qū)之間的FC 顯著降低，提示病人腦內(nèi)與運動調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)存在功能異常，這可能是AE 病人出現(xiàn)運動功能障礙的神經(jīng)機制[19]。

ALFF 可反映靜息狀態(tài)下的腦局部自發(fā)活動情況。一項針對17 例抗NMDAR 腦炎病人的ALFF 研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，抗NMDAR 腦炎病人雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)小腦等區(qū)域的ALFF 下降，提示這些腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動減少；此外，雙側(cè)后扣帶回與雙側(cè)舌回、楔葉、距狀皮質(zhì)、梭狀回及中央后回等多個腦區(qū)的FC 顯著增加，且與病人認知功能顯著正相關(guān)，提示AE 病人可能會通過增加FC 來進行功能代償，以提高認知能力[20]。

基于MRI 的腦網(wǎng)絡方法的優(yōu)點是可以從腦的整體角度進行研究，分析網(wǎng)絡屬性改變及其與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系。Heine 等[21]對27 例抗LGI-1 腦炎病人進行了腦網(wǎng)絡研究，發(fā)現(xiàn)抗LGI-1 腦炎病人背側(cè)及腹側(cè)默認網(wǎng)絡、高級視覺網(wǎng)絡及感覺運動網(wǎng)絡的FC 顯著增強，并與記憶表現(xiàn)呈正相關(guān)；與之相反，突顯網(wǎng)絡的FC 顯著降低。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)病人海馬體積越小，腹側(cè)默認網(wǎng)絡中的后扣帶皮質(zhì)的FC 越強，提示海馬結(jié)構(gòu)損傷可以引起遠隔腦區(qū)FC 的改變，這種現(xiàn)象可能是腦網(wǎng)絡潛在的一種代償機制。一項針對抗NMDAR 腦炎病人腦網(wǎng)絡的研究發(fā)現(xiàn)，病人雙側(cè)海馬與內(nèi)側(cè)顳葉網(wǎng)絡，以及內(nèi)側(cè)顳葉網(wǎng)絡與默認網(wǎng)絡之間的FC 均明顯下降；此外，內(nèi)側(cè)顳葉網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡及視覺網(wǎng)絡內(nèi)部的FC也顯著受損，且這些腦網(wǎng)絡指標的改變與疾病嚴重程度顯著相關(guān)[22]。Phillips 等[23]將腦功能網(wǎng)絡和結(jié)構(gòu)研究相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)AE 可導致廣泛的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷和功能網(wǎng)絡紊亂，而灰質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷相對不明顯。

目前，將任務態(tài)fMRI 應用于AE 的研究相對較少。一項針對伴FBDS 的抗LGI-1 腦炎病人的任務態(tài)fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，病人在進行情景編碼任務時，海馬的激活明顯降低；且FBDS 發(fā)作的頻率與海馬激活降低顯著相關(guān)，但與海馬體積、MD等無相關(guān)性，提示急性期FBDS 發(fā)作可能以影響海馬功能為主[24]。

3 小結(jié)

綜上所述，AE 的常規(guī)MRI 表現(xiàn)只能提示診斷，但缺乏特異性。高級的結(jié)構(gòu)及功能MRI 技術(shù)可發(fā)現(xiàn)更多的腦微觀結(jié)構(gòu)和功能改變，有助于理解AE 病人的認知損害的神經(jīng)機制。然而，目前尚缺乏利用高級的結(jié)構(gòu)及功能MRI 技術(shù)對AE 病人進行個體化的研究，這些技術(shù)在探索AE 發(fā)生和發(fā)展的神經(jīng)病理機制中的價值尚需深入研究。另外，新的抗體類型逐漸被發(fā)現(xiàn)，如接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（contactin associated protein-like 2, CASPR2）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso xazolepropionic acid receptor, AMPAR）和GAD65 等，由于發(fā)病率較低，目前尚難以總結(jié)出有特征性的影像學表現(xiàn)。但是，隨著對AE 研究的逐步深入開展，神經(jīng)影像學將在AE 的診斷、指導治療和療效評估中發(fā)揮越來越重要的作用。