影像組學在心臟CT 成像中的研究進展

陳謙 張龍江 殷信道*

冠狀動脈CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）作為一種無創(chuàng)的檢查手段可顯示冠狀動脈狹窄程度、斑塊形態(tài)，目前廣泛用于冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease, CAD）的篩查、風險分層、監(jiān)測治療反應及預后評價[1-2]。在臨床實踐中，CCTA 影像主要依賴于醫(yī)生的經驗，通過視覺評估影像上組織的結構和功能，而主觀評估方法常忽略了大量有用的診斷信息。近些年發(fā)展起來的影像組學方法可以從影像中挖掘大量人眼看不見的特征，能夠描述病灶異質性及空間的復雜性，通過與機器學習等分析建模方法相結合，從而輔助臨床決策[3-4]。目前，影像組學已廣泛用于腫瘤研究，在心臟CT 領域研究相對較少。本文旨在對心臟CT 影像組學的分析流程、發(fā)展現(xiàn)狀、面臨的機遇及挑戰(zhàn)進行綜述。

1 影像組學流程

影像組學的分析流程包括以下5 個步驟：①影像采集和預處理：不同CT 掃描設備及病人推薦采用相同掃描方案和預處理方法，以確保研究的準確性及可重復性。影像預處理的目的是為了減少設備廠商、參數(shù)等因素對影像數(shù)據(jù)的影響，確保觀察到的影像亮度和對比度能真正反映組織特征的差異。預處理步驟包括灰度歸一化、不均勻性校正、體素離散化等[5]。②興趣區(qū)（region of interest，ROI）分割：分割方法包括手動分割、半自動分割及全自動分割。分割軟件可以使用廠家獨立開發(fā)的專用軟件，

或者使用開源軟件包（如Pyradiomics）。③特征提?。菏怯跋窠M學的核心流程。影像組學特征主要包括形狀學特征、一階特征、二階（紋理）特征及高階的統(tǒng)計特征。④特征篩選：目的是減少冗余的影像組學特征，從而減少模型的過度擬合。常用的特征篩選方法包括最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸模型、最大相關最小冗余法、主成分分析法等。⑤模型構建與驗證：經過篩選的影像組學特征可采用機器學習方法建立與臨床相關的預測模型。常用的機器學習建模方法包括監(jiān)督機器學習方法（如隨機森林、貝葉斯模型和支持向量機）、無監(jiān)督機器學習方法（如聚類分析）和更高級的深度學習方法。模型構建完成后需要進行內部數(shù)據(jù)集測試，建議在外部和前瞻性數(shù)據(jù)中驗證模型的性能。

2 影像組學在心臟CT 成像中的應用

2.1 冠狀動脈斑塊 冠狀動脈斑塊破裂是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）的主要原因，早期識別容易破裂的易損斑塊可減少未來主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的發(fā)生[6-7]。CCTA 影像上易損斑塊的特征包括正向重構、低密度斑塊、餐巾環(huán)征及點狀鈣化，這些易損斑塊特征與未來的MACE 密切相關[8-10]。但是，傳統(tǒng)CCTA 識別易損斑塊的特征依賴觀察者的主觀經驗，可重復性及觀察者間一致性一般[2,8]；而基于CT 的影像組學方法可能改進對易損斑塊的識別。Kolossváry 等[11]首次比較了CT 影像組學特征與傳統(tǒng)斑塊特征判斷是否存在餐巾環(huán)征斑塊的性能，結果顯示傳統(tǒng)斑塊特征無法有效識別餐巾環(huán)征，而多個影像組學特征在餐巾環(huán)征斑塊組和無餐巾環(huán)征斑塊組之間的差異有統(tǒng)計學意義，其中小面積區(qū)域增強值特征診斷餐巾環(huán)征具有最高的診斷性能，受試者操作特征曲線下面積（area under the curve,AUC）為0.918，提示影像組學特征在識別易損斑塊方面有更好的潛力。Kolossváry 等[12]進一步分析了22 例冠心病病人的44 個斑塊，所有病人均行血管內超聲（intravascular ultrasound,IVUS）、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）、氟化鈉正電子發(fā)射體層成像（sodium fluoride positron emission tomography，Na18F-PET） 及 CCTA 檢查，以IVUS、OCT、PET 作為診斷易損斑塊的金標準，結果顯示CCTA 提取的最佳影像組學特征診斷的AUC較傳統(tǒng)斑塊特征高（均P<0.001），提示CT 影像組學特征診斷易損斑塊更有優(yōu)勢。此外，基于CT 影像組學的機器學習模型識別易損斑塊優(yōu)于傳統(tǒng)易損斑塊分析模型。Kolossváry 等[13]獲取了 7 例 CAD 病人的心臟標本并分析其CCTA 影像組學特征，將冠狀動脈斑塊的CCTA 橫斷面影像與病理結果進行對照分析，結果顯示在識別病理上的高級別動脈粥樣硬化病變方面，基于CCTA 影像組學的機器學習模型優(yōu)于傳統(tǒng)CCTA 視覺評估及基于直方圖測量的模型。Chen 等[14]比較了影像組學模型、傳統(tǒng)CT 易損斑塊模型及冠狀動脈周圍脂肪模型對易損斑塊的診斷價值，從33 例冠心病病人共43 個斑塊的CCTA 影像中提取了1 691 個影像組學特征，以OCT 上薄纖維帽斑塊為易損斑塊金標準，結果發(fā)現(xiàn)CT 影像組學模型診斷的AUC 為0.952，顯著高于傳統(tǒng)CT 易損斑塊模型及冠狀動脈周圍脂肪模型的AUC（AUC 分別為 0.621、0.52）。這些研究證實了 CT影像組學在易損斑塊研究中的可行性，然而目前研究還處于探索階段，未來需進一步驗證易損斑塊的CT 影像組學特征對CAD 病人臨床結局的預測價值。

通過心臟CT 平掃獲得的傳統(tǒng)鈣化積分（Agatston 鈣化積分）能夠獨立于傳統(tǒng)心血管風險因素，預測未來的MACE。傳統(tǒng)鈣化積分計算方法依據(jù)冠狀動脈鈣化的CT 值及體積，忽略了鈣化內部的像素間復雜的空間關系; 而鈣化的影像組學特征包含形態(tài)、強度、紋理等大量定量特征，可能增加傳統(tǒng)鈣化積分對未來臨床事件的預測價值。最近，Eslami 等[15]分析了 Framingham 心臟研究中 624 名社區(qū)健康人的心臟CT 平掃影像，通過提取心臟CT影像上鈣化的影像組學特征，并聯(lián)合機器學習方法建立了影像組學評分系統(tǒng)，結果顯示該評分系統(tǒng)是未來臨床復合事件的獨立預測因子,風險比為2.2，提示CT 鈣化影像組學模型可能成為預測社區(qū)人群未來臨床結局新的影像標志物，未來需要在其他隊列中進一步驗證該模型的可靠性。

動脈粥樣硬化相關的心血管風險因素與臨床不良心血管事件密切相關。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)心血管風險因素（如高脂血癥）及非傳統(tǒng)心血管危險因素[如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和吸食可卡因]可通過不同的病理生理學途徑影響斑塊的發(fā)生、進展。如果能更好地理解各種風險因素對斑塊的影響可能有助于改善個性化治療方案，實現(xiàn)精準醫(yī)療。目前傳統(tǒng)CCTA 單純依靠斑塊的形態(tài)學表現(xiàn)尚無法區(qū)分不同風險因素所致的CAD 亞型。Kolossváry 等[18]使用 CT 影像組學方法縱向研究了傳統(tǒng)風險因素、可卡因使用和HIV 感染對斑塊的影響，發(fā)現(xiàn)基于影像組學能夠對斑塊進行精確分型，由此區(qū)分不同心血管風險因素對斑塊形態(tài)學變化產生的影響。該研究提示影像組學可用于監(jiān)測冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，識別CAD 進展的潛在機制，今后可能為分子水平上CAD 分型提供臨床依據(jù)。

2.2 冠狀動脈周圍脂肪 冠狀動脈周圍脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）是指圍繞冠狀動脈并與其外膜緊密相鄰的脂肪組織。PCAT 炎癥被認為在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、進展和破裂中起著關鍵作用[19]。臨床常用血液生物學指標（如高敏C 反應蛋白）診斷PCAT 炎癥，但特異性較差；而PET 檢查價格昂貴，限制了其廣泛應用[20]。目前尚無可靠的生物及影像標志物來識別PCAT 炎癥。

最近有研究[21]發(fā)現(xiàn)采用CCTA 測量PCAT 的平均密度能夠表征其炎癥負荷，從而提出一種新的影像標志物，即血管周圍脂肪密度指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）。FAI 已被證實在識別高危斑塊、監(jiān)測治療療效、預測斑塊進展及未來的MACE 方面具有潛在應用價值[22-24]。然而，血管周圍脂肪發(fā)生炎癥的過程不僅是炎癥負荷發(fā)生變化，同時會伴隨脂肪組織的纖維化和微血管重塑[25]。識別PCAT 結構的改變可能為診斷和治療動脈粥樣硬化提供額外的預測價值。近年，Oikonomou 等[26]研究了167 例進行心臟外科手術病人的切口部位脂肪組織標本，分析標本中與炎癥、纖維化和微血管重塑相關的基因表達情況，并與基于CCTA 的影像組學特征相關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)影像組學特征有助于增加對臨床風險因素及FAI預測纖維化、微血管重塑的價值，提示影像組學特征可用于表征PCAT 炎癥的結構改變。該研究進一步分析了101 例5 年內發(fā)生MACE 的CAD 病人和101 例健康對照者PCAT 的影像組學特征，通過機器學習方法構建脂肪影像組學特征（fat radiomic profile，F(xiàn)RP）模型，并在 SCOT-HEART 研究的隊列中驗證了FRP 模型在CAD 病人中預后價值，結果顯示FRP 模型能夠顯著提高傳統(tǒng)風險因素（包括臨床風險因素、鈣化積分、冠狀動脈狹窄程度、易損斑塊特征）對未來MACE 的預測能力。Lin 等[27]比較了60 例急性心肌梗死病人與60 例穩(wěn)定性或無CAD病人的PCAT 影像組學特征，發(fā)現(xiàn)紋理和幾何結構參數(shù)是區(qū)分病人是否存在急性心肌梗死最重要的影像組學參數(shù)，且納入影像組學的預測模型優(yōu)于僅包含臨床特征（風險因素、血脂、高敏C 反應蛋白）及FAI 的模型。此外，該研究在6 個月時對病人進行了CCTA 隨訪，發(fā)現(xiàn)與FAI 顯著下降不同，PCAT的影像組學特征在隨訪時未發(fā)生明顯改變，提示PCAT 影像組學特征反映的PCAT 結構變化不隨時間與治療發(fā)生改變。這些研究表明FRP 與FAI 可以在不同階段反映病人的殘余心血管風險，而聯(lián)合PCAT 多種新的影像標志物（FRP 及FAI）在未來可能為CAD 病人提供更好的危險分層。

2.3 心肌組織 心臟CT 成像由于信噪比低，依靠肉眼常常難以區(qū)分心肌組織內部密度及結構的改變。近年開發(fā)的心肌灌注成像、能譜成像等技術需要高端CT 機型，病人需接受額外的掃描輻射及對比劑[28]，因此應用受到限制?；贑T 的影像組學可識別大量人眼無法看到的組學特征，為拓寬心肌CT成像的臨床應用提供了可能。Antunes 等[29]首次將心臟CT 紋理分析方法用于7 例心肌炎病人，發(fā)現(xiàn)紋理分析中的能量特征在區(qū)分正常和瘢痕心肌組織具有最高的準確度（94%）。Mannil 等[30]對 57 例心肌梗死病人和30 例健康對照者的心臟CT 平掃影像進行紋理分析，結果顯示紋理分析方法診斷心肌梗死病人的AUC 為0.78，而閱片者無法識別心肌梗死的病例，提示CT 紋理分析能區(qū)分發(fā)生血流動力學改變的心肌組織。Mannil 等[31]進一步比較了人工與紋理分析方法在不同重建算法的CCTA 影像上診斷慢性心肌梗死的可重復性，相較于人工主觀視覺評估，紋理分析表現(xiàn)出更高的診斷效能（AUC 為0.94~0.95）及可重復性。Shu 等[32]以單光子發(fā)射體層成像（SPECT）表現(xiàn)作為診斷慢性心肌缺血的參考標準，采用機器學習方法納入心肌CT 影像組學特征及臨床風險因素并繪制列線圖，分析比較了列線圖與影像組學、血管狹窄程度對心肌慢性缺血的診斷性能，結果顯示列線圖診斷準確度（0.824）顯著高于影像組學（0.736）及血管狹窄程度（0.708）。由此可見，基于CT 的影像組學可作為一種新的影像標志物檢測心肌缺血。

CT 影像組學除了可以識別心肌缺血，還可用于結構性心臟病的診斷與評估。Kay 等[33]研究了基于心臟CT 平掃影像的影像組學對高危左心室肥厚病人的診斷性能，設計了自動分割左心室、提取影像組學特征的流程，結果顯示多種結合影像組學特征的預測模型能夠診斷高危左心室肥厚（AUC 為0.73~0.76）。Esposito 等[34]在 CT 延遲增強影像上提取心肌紋理特征用于鑒別不同原因導致的復發(fā)性室性心動過速病人，發(fā)現(xiàn)多個心肌紋理特征與左心室功能、細胞外容積相關，提示心肌紋理特征可識別心肌的微結構改變，進而可用于表征不同原因的心肌疾病。肥厚性心肌病的心肌纖維化程度與臨床預后密切相關，Qin 等[35]以心臟MR 延遲強化影像表現(xiàn)作為參考標準，提取CCTA 影像上各節(jié)段影像組學特征并建模，發(fā)現(xiàn)影像組學模型能夠較傳統(tǒng)臨床特征模型及心電圖能更好地診斷肥厚性心肌病病人的心肌纖維化。雖然目前心肌CT 影像組學的研究取得進展，但尚未在大型隊列中得到驗證，因此需要更多數(shù)據(jù)來確定其診斷及預測價值。

2.4 心臟占位 心臟占位的鑒別診斷對于制定合適的治療策略至關重要。然而很多心臟占位的CT影像表現(xiàn)相似，常不能夠準確診斷。左心耳在CCTA影像上可出現(xiàn)因血流瘀滯導致的假性充盈缺損，有時需要行多期相CT 掃描與血栓相鑒別，而這將增加病人接受的輻射劑量[36]。Chun 等[37]采用基于早期CCTA 影像提取的影像組學特征區(qū)分左心耳血栓和血流瘀滯，結果顯示影像組學特征有助于診斷左心耳血栓（AUC 為0.78），提示CT 影像組學可以通過單期CCTA 影像區(qū)分左心耳血栓和血流瘀滯，能夠避免多期相掃描帶來的額外的電離輻射。心臟瓣膜修補術后引起瓣膜假體梗阻的原因究竟是血管翳，還是贅生物或血栓，這對于臨床治療決策是十分關鍵的。Nam 等[38]回顧性分析了34 例心臟瓣膜修補術后病人的39 個瓣膜周圍腫塊，發(fā)現(xiàn)CT 影像組學評分在血管翳組明顯高于非血管翳組，且影像組學評分可進一步提高視覺評估區(qū)分血管翳、贅生物或血栓的能力，提示影像組學能夠避免視覺評估的主觀性，提高診斷血管翳的準確性。然而，目前CT 影像組學用于心臟占位的研究較少，且集中在腫塊樣病變的鑒別診斷，未來需要進一步探究其價值。

3 機遇與挑戰(zhàn)

目前心臟CT 影像組學存在的挑戰(zhàn)包括：①影像組學特征對技術因素敏感。需要建立掃描協(xié)議及數(shù)據(jù)重建方法的標準，減少因不同廠家硬件、掃描協(xié)議和重建算法之間的差異造成影像組學特征的差異。此外，需要進一步研究技術因素對影像組學特征的影響程度，以確定未來在臨床實踐中應用效果滿意的組學特征。②影像分割差異。這是影像組學可重復性分析的又一挑戰(zhàn)，尤其對于體積較小或邊界不清的ROI（如低密度斑塊）。有研究[39]分析了不同經驗閱片者分割斑塊獲取的影像組學特征，結果顯示大多數(shù)由專家分割獲取的影像組學特征具有良好的可重復性，而非專家分割結果則存在較大差異。未來需要開發(fā)魯棒性好、省時省力、植入醫(yī)生工作站的全自動或半自動化影像分割軟件，否則影像組學只能成為研究工具。③心臟CT 影像組學的生物學意義尚需進一步探索。目前研究中所涉及的影像組學特征大部分都是預先人為定義的特征，這些特征潛在的病理生理學意義需要在分子水平進一步探究。④相較于大量的影像組學特征，目前多數(shù)影像組學研究樣本量少，且多為橫斷面研究，未來需要大樣本量的前瞻性隊列及外部數(shù)據(jù)來驗證影像組學模型的準確性。

盡管存在諸多挑戰(zhàn)，但影像組學在心臟CT 領域的廣泛應用仍然值得期待。其未來可應用方向包括：①冠狀動脈斑塊，影像組學提供了斑塊大量高維度定量的影像特征，未來需要進一步探索斑塊不同亞型的組學特征，并研究這些特征能否預測未來臨床事件，指導臨床治療方式，進而改善病人預后。②PCAT，目前PCAT 影像特征從CCTA 影像提取，未來能否在心臟CT 平掃或胸部CT 平掃影像進行自動化分割、提取影像特征，從而將PCAT 的影像標志物應用于普通社區(qū)人群的體檢，評估該人群未來心血管病風險。③心肌組織，需要與心臟MRI、SPECT 及PET 等已經建立的心肌影像評估工具對照，進一步探索不同心肌疾病的CT 影像組學特征，從而使CCTA 掃描成為一站式評估冠狀動脈及心臟結構的技術手段。④心臟占位，影像組學在腫瘤及腫瘤樣病變的診斷與鑒別診斷、病理分級、臨床預后等方面已得到廣泛應用，但在心臟腫瘤領域的應用尚需要進一步研究。

總之，心臟CT 影像組學已經展現(xiàn)了潛在的應用價值，有望克服人眼判讀影像的局限性，輔助臨床醫(yī)生進行疾病診斷、制定個體化治療方法、監(jiān)測療效及評估預后。盡管目前影像組學存在一定不足，但隨著機器學習、深度學習等AI 技術的進一步快速發(fā)展，心臟CT 影像組學將會有更廣闊的發(fā)展前景。