三例達(dá)格列凈致糖尿病酮癥酸中毒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及文獻(xiàn)分析

宮雯雯，程千鵬，張星光*

(1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100700)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)是分布在腎臟近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)90%的尿糖重吸收。達(dá)格列凈(dapagliflozin)屬SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，增加葡萄糖在尿液中的排泄，從而降低血糖，這種降糖機(jī)制不依賴胰島素作用[1]。它在有效降低2型糖尿病患者血糖的同時(shí)，還具有減輕體重、降低血壓、減少尿微量蛋白等優(yōu)點(diǎn)。由于SGLT2抑制劑獨(dú)特的血糖水平依賴性降糖機(jī)制，使得這類藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其他胰島素依賴型降糖藥。隨著在臨床的不斷應(yīng)用，SGLT2抑制劑常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)如生殖泌尿系統(tǒng)感染，罕見(jiàn)的ADRs如糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)，可能的ADRs包括急性腎損傷、骨折風(fēng)險(xiǎn)和足趾截肢引起了臨床的重視[2,3]。本研究介紹達(dá)格列凈在2型糖尿病患者中引起DKA的診治過(guò)程，并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及文獻(xiàn)分析。

1 病例資料

1.1 病例1 患者，女性，50歲，因血糖升高5年，血糖控制不佳1個(gè)月入住解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科。入院后查糖化血紅蛋白10.6%，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 28.2 kg/m2。結(jié)合患者血糖波動(dòng)大，腹部肥胖，為減少胰島素用量和血糖波動(dòng)，入院后降血糖方案更改為鹽酸二甲雙胍腸溶片0.25 g，po,tid；達(dá)格列凈片10 mg,po，qd；門冬胰島素注射液于三餐前皮下注射,劑量分別為5、4、4 U；甘精胰島素注射液8 U，每晚皮下注射。血糖監(jiān)測(cè)提示空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后2 h血糖在7～9 mmol/L?；颊咦≡浩陂g經(jīng)婦科超聲檢查提示盆腔腫物，擬轉(zhuǎn)入婦科行手術(shù)治療。患者于手術(shù)前1 d停用口服降糖藥物和餐前胰島素并禁食(24 h)，術(shù)后第2天患者主訴惡心、乏力，無(wú)嘔吐。急查血糖10.37 mmol/L，尿常規(guī)：尿糖+++，尿酮體++++，空腹C肽0.08 ng/ml(正常值為0.81～3.85 ng/ml)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.13×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值8.6×109/L。血?dú)夥治觯簆H 7.30(正常值為7.35～7.45)，二氧化碳分壓(pCO2) 20(正常值為35～48)，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根13.6 mmol/L(正常值為18～23 mmol/L)，全血剩余堿-14.2 mmol/L(正常值為-2～3 mmol/L)。電解質(zhì)：鉀3.9 mmol/L(正常值為3.5～5.5 mmol/L)，鈉130 mmol/L(正常值為130～155 mmol/L)，氯108.4 mmol/L(正常值為95～108 mmol/L)。根據(jù)檢查結(jié)果，診斷為DKA，立即給予患者心電監(jiān)護(hù)、糾正酸中毒、補(bǔ)液、降糖等治療?；颊呖崭笴肽0.08 ng/ml，提示其胰島功能差，因此患者出院后繼續(xù)給予二甲雙胍聯(lián)合胰島素降糖治療，未再使用達(dá)格列凈，且在改善生活方式的基礎(chǔ)上適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)在5.6～8.9 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)在7.5～10.3 mmol/L，囑咐患者根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素用量。

1.2 病例2 患者，男性，55歲，于2000年診斷為2型糖尿病，2004年因血糖控制不佳開始使用胰島素治療，2015年因血糖波動(dòng)過(guò)大，調(diào)整為胰島素泵(賴脯胰島素注射液)聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片(商品名 格華止，500 mg，tid)降糖治療?；颊哂诔霈F(xiàn)DKA前5 d自行加用達(dá)格列凈片10 mg,qd，同時(shí)逐漸減少胰島素用量，血糖控制良好。發(fā)病前1 d因泵內(nèi)胰島素不足，睡前自行停用胰島素泵。晨起患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，并伴有頭暈、乏力不適，急查血糖為8.9 mmol/L。急診急行血?dú)夥治觯簆H 7.12，pCO210，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根8.5 mmol/L，全血剩余堿-21.2 mmol/L；尿酮體++++，診斷為DKA。詢問(wèn)病史并停用達(dá)格列凈片，按DKA進(jìn)行治療。治療24 h后復(fù)查尿酮體消除，48 h后酸中毒糾正，病情平穩(wěn)后查空腹C肽0.09 ng/ml。此后恢復(fù)原有方案降血糖治療。

1.3 病例3 患者，男性，51歲，3 d前出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，伴發(fā)熱，最高體溫38.1 ℃，于外院確診為泌尿系統(tǒng)感染，給予抗感染治療。于本院復(fù)查尿常規(guī)：尿糖+++，尿酮體++，尿微量白蛋白6 mg/L，收治入院治療?；颊呷朐呵敖笛欠桨笧辂}酸二甲雙胍片500 mg，po，qid；達(dá)格列凈片10 mg,po，qd；維格列汀片50 mg,po，bid；阿卡波糖片50 mg,po，tid。體檢：身高178 cm，體質(zhì)量100 kg，BMI 31.56 kg/m2?；颊呓邮茌o助檢查，生化：空腹胰島素1.8 mU/L(正常值為2.6～37.6 mU/L)，空腹C肽0.12 ng/ml。血?dú)夥治觯簆H 7.19，pCO229，全血剩余堿-11.2 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根10.9 mmol/L；電解質(zhì)：鉀3.7 mmol/L，鈉136 mmol/L，氯104 mmol/L。根據(jù)檢查結(jié)果，考慮DKA，可能與達(dá)格列凈片有關(guān)。停用達(dá)格列凈片，補(bǔ)液及靜滴小劑量胰島素?；颊卟∏槠椒€(wěn)后，查空腹C肽1.37 ng/ml，提示患者胰島功能尚可，停用胰島素?；颊唧w型肥胖，降血糖方案更改為鹽酸二甲雙胍片與利拉魯肽注射液聯(lián)合治療，并且建議患者在改善生活方式的基礎(chǔ)上加強(qiáng)體育鍛煉。

2 文獻(xiàn)分析

在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、Wiley Online Library、ScienceDirect、Springer LINK、美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(NCBI)等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“dapagliflozin”、“adverse drug reaction”、“diabetic ketoacidosis”、“ketoacidosis”為題名或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索年限為2016-2020年。詳細(xì)記錄糖尿病患者因使用達(dá)格列凈而出現(xiàn)DKA的病例報(bào)道，排除無(wú)法追溯病例具體情況的文獻(xiàn)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

結(jié)果共檢索到17篇文獻(xiàn)，共計(jì)20個(gè)病例，男女比例為7∶13。歸納總結(jié)自2016年以來(lái)報(bào)道的達(dá)格列凈致DKA的個(gè)案，其中1例為1型糖尿病(年齡為17歲)，其余均為2型糖尿病(年齡在23～72歲)，有1例2型糖尿病患者發(fā)生了兩次DKA，其中3例在DKA發(fā)作時(shí)血糖>16.7 mmol/L，5例血糖<16.7 mmol/L，12例血糖正常或僅有輕微升高(<11.1 mmol/L)。在測(cè)定血pH值的14例患者中，有13例患者的血pH值<7.35，有5例患者的血pH值<7.2。糖化血紅蛋白控制在8.0%以內(nèi)的患者有3例(5例未報(bào)道)。文獻(xiàn)中記錄的病例提示，達(dá)格列凈致DKA時(shí)患者血糖正?；騼H有輕微升高、血pH值下降、血酮體或尿酮體升高、陰離子間隙升高。7例檢測(cè)C肽水平的患者中，空腹C肽<0.8 ng/ml的患者有3例，存在胰島功能差的情況。

3 討 論

3.1 患者出現(xiàn)DKA的原因 2013年3月至2014年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)現(xiàn)有20例2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑后出現(xiàn)DKA，隨后于2015年5月就SGLT2可能引起DKA情況發(fā)出警告[4]。目前認(rèn)為，SGLT2抑制劑可能引起DKA的原因有很多[5]，胰島素在體內(nèi)起降血糖的作用，并且可以抑制脂類的分解和酮體的生成。服用SGLT2抑制劑的患者可能會(huì)因血糖的下降減少胰島素的注射用量[6]，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)胰島素的不足，造成外周組織無(wú)法利用葡萄糖，進(jìn)一步促進(jìn)脂類分解，脂肪酸水平升高，進(jìn)而增加酮體的產(chǎn)生。人體內(nèi)使血糖處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)的另一種重要激素是胰高血糖素，它可以促進(jìn)體內(nèi)脂肪向脂肪酸的轉(zhuǎn)化，并催化脂肪酸的氧化分解，也能增加酮體的產(chǎn)生。服用SGLT2抑制劑的患者可能會(huì)因血糖的下降，導(dǎo)致胰高血糖素的分泌。除了體內(nèi)胰島素不足和胰高血糖素水平升高導(dǎo)致酮體生成的增加[6]之外， SGLT2通過(guò)抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，產(chǎn)生排鈉和滲透性利尿作用，降低血壓的同時(shí)，增加了DKA的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素水平低還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體丙二酰輔酶A降低，這使得脂肪酸β-氧化速率增加，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)β-羥基丁酸增加[7]。另外，實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)均顯示，達(dá)格列凈可以降低腎小球?yàn)V過(guò)率，導(dǎo)致腎臟對(duì)酮體的清除減少，酮體在體內(nèi)蓄積。因此，體內(nèi)胰島素不足，胰高血糖素的分泌、脂肪酸的氧化分解、血酮體生成增加，尿酮體排出的減少和血容量減少均會(huì)導(dǎo)致酮體在體內(nèi)的蓄積。

上述3例患者均有糖尿病病史多年，病例1和病例2入院后空腹C肽的測(cè)定結(jié)果以及住院期間血糖波動(dòng)較大的特點(diǎn)，表明患者胰島功能較差，自身胰島素分泌不足。病例1中，患者擇期行婦科手術(shù)，術(shù)前1 d停用達(dá)格列凈、停用餐前胰島素并禁食，術(shù)后第1天即出現(xiàn)DKA癥狀，患者伴有術(shù)后低熱、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞升高，可能存在手術(shù)、術(shù)后感染、禁食等多項(xiàng)應(yīng)激因素。病例2中，患者因減量與停用胰島素，導(dǎo)致出現(xiàn)DKA。這2例患者發(fā)病時(shí)血糖均<11.1 mmol/L。病例3中，患者為2型糖尿病患者，存在明顯的誘因，應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體的基礎(chǔ)代謝可由碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪，進(jìn)而增加酮體生成，加速DKA的發(fā)生。

3.2 患者出現(xiàn)DKA的文獻(xiàn)分析 由病例分析可知，胰島功能差與胰島素減量或者停用均是達(dá)格列凈致DKA的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)記錄的病例中有很多在出現(xiàn)DKA時(shí)存在惡心、嘔吐的癥狀，加上達(dá)格列凈自身因滲透性利尿?qū)е禄颊哐萘肯陆担瑥亩杉又鼗颊哐萘坎蛔愕倪M(jìn)程，這是達(dá)格列凈致DKA的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)中的病例存在明確誘因的有7例，其中感染5例，手術(shù)2例，這也可以加速達(dá)格列凈導(dǎo)致DKA。通過(guò)觀察到的病例和文獻(xiàn)記錄的個(gè)案，不同程度胰島功能的2型糖尿病患者與1型糖尿病患者，體內(nèi)代謝變化都更容易從碳水化合物的利用轉(zhuǎn)化為脂肪氧化，這也增加了使用達(dá)格列凈的患者發(fā)生DKA的可能性。

3.3 DKA的處理與干預(yù) 臨床上，DKA的治療原則為盡快補(bǔ)液以恢復(fù)血容量，糾正失水狀態(tài)，降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。首先，患者已經(jīng)于手術(shù)前停止使用達(dá)格列凈，給予患者補(bǔ)液以糾正失水狀態(tài)，恢復(fù)其血容量和腎灌注，定時(shí)測(cè)量患者血壓、心率，進(jìn)行血?dú)夥治龅龋^察意識(shí)、瞳孔等生命體征變化。根據(jù)患者尿量、血壓、血糖等具體情況，隨時(shí)調(diào)整補(bǔ)液。患者在補(bǔ)液的同時(shí)，還需及時(shí)補(bǔ)充胰島素，促進(jìn)葡萄糖的利用。DKA患者常常存在鉀的丟失，補(bǔ)鉀前需核實(shí)患者是否存在補(bǔ)鉀的禁忌，補(bǔ)鉀的同時(shí)需進(jìn)行心電圖與血鉀的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整鉀劑的濃度和補(bǔ)鉀的速度。

3.4 臨床藥師參與藥物調(diào)整并提出監(jiān)護(hù)計(jì)劃 雖然達(dá)格列凈所導(dǎo)致的DKA發(fā)生率低，但是一旦出現(xiàn)，具有很高的危險(xiǎn)性。醫(yī)師在開具達(dá)格列凈之前，應(yīng)評(píng)估患者的DKA風(fēng)險(xiǎn)，并將相關(guān)情況詳細(xì)告知患者。患者在某些特殊情況下應(yīng)避免使用達(dá)格列凈降血糖，如外源性胰島素用量不足(減量或停用)、飲食不當(dāng)(過(guò)多或過(guò)少、碳水化合物攝入較少)、急性感染、胃腸疾病(嘔吐、腹瀉等)、創(chuàng)傷或圍手術(shù)期等。手術(shù)前應(yīng)停用達(dá)格列凈，達(dá)格列凈的半衰期為12.9 h[8]，需停用3～5個(gè)半衰期。應(yīng)告知患者在使用達(dá)格列凈期間，一旦出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、乏力等不適癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者被懷疑或確診為DKA，應(yīng)立即停止使用達(dá)格列凈，并及時(shí)治療。用藥的同時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)尿酮體的情況，有條件者可監(jiān)測(cè)血酮體的變化，以便及早發(fā)現(xiàn)酮癥。隨著達(dá)格列凈及同類藥物的廣泛使用，臨床藥師需對(duì)達(dá)格列凈的使用人群進(jìn)行密切關(guān)注與用藥教育。