非哺乳期乳腺炎棒狀桿菌感染的診治進展

張倩，杜嘉，藺光帥，李建輝

(西安醫(yī)學院附屬陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，西安 710068)

乳腺炎癥疾病約占臨床同期乳房疾病的25%[1]，根據乳腺功能狀態(tài)，乳腺炎又可分為哺乳期乳腺炎和非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)。NPM包括乳腺導管擴張癥、導管周圍乳腺炎、肉芽腫性小葉性乳腺炎等，是女性非哺乳期乳腺良性非特異性炎癥性疾病。目前NPM病因不明，臨床主要表現為不典型的乳腺腫塊但未見明顯感染征象，若不及時處理可進一步發(fā)展形成竇道，且病情反復、遷延不愈，嚴重影響患者生活質量[2-3]。NPM的發(fā)生與細菌學的關系目前尚存在爭議，且缺乏系統(tǒng)性研究，因此明確NPM病情期間細菌感染對臨床診治NPM具有重要意義[4]。以肉芽腫性小葉性乳腺炎為主的NPM早期并無明確的病原學證據，但近年隨著微生物檢測技術的發(fā)展，棒狀桿菌在肉芽腫性小葉性乳腺炎中的致病性作用越來越受到關注[5]。應用常規(guī)抗生素等藥物治療NPM效果欠佳，手術方式的選擇亦較困難，且術后易復發(fā)，而膿腫破潰形成潰瘍、瘺管則導致治療難度進一步增加，因此明確影響NPM發(fā)生發(fā)展的因素尤為關鍵。目前肉芽腫性小葉性乳腺炎棒狀桿菌感染尚無明確、有效的治療方法[6]。現就NPM棒狀桿菌感染的診治進展予以綜述。

1 NPM棒狀桿菌感染的致病機制

NPM的發(fā)病機制可能包括炎癥反應、超敏反應以及自身免疫、哺乳障礙、避孕藥的應用、局部創(chuàng)傷和微生物感染等，但目前尚無任何一種機制得到足夠證據支持。棒狀桿菌為需氧革蘭陽性菌，無芽孢、無鞭毛且形狀不規(guī)則，抗酸染色陽性；棒狀桿菌感染可引發(fā)抵抗力低下宿主條件致病菌感染，并可引發(fā)人體組織或血行感染[7]。棒狀桿菌在臨床感染中并不少見，尤其是菌血癥和泌尿系統(tǒng)感染疾病。近年的研究均顯示棒狀桿菌感染與NPM密切相關。如楊瑋等[8]采用16S核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)基因測序分析和基質輔助激光解吸離子飛行質譜技術對NPM患者的乳腺穿刺液標本進行菌種鑒定，結果發(fā)現，NPM患者存在結核硬脂酸棒狀桿菌、克氏棒狀桿菌等感染，其中克氏棒狀桿菌與非哺乳期肉芽腫性乳腺炎密切相關。張琴[9]采用VITEK 2 Compact全自動微生物鑒定系統(tǒng)對NPM患者膿液標本進行菌種鑒定及藥敏試驗，結果分離出克羅彭施泰特(Ckroppenstedtii，C.K)棒狀桿菌，且NPM患者C.K棒狀桿菌檢出比例高于哺乳期患者，進一步證實棒狀桿菌與NPM相關。劉璐[10]通過聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)和瓊脂凝膠電泳法檢測NPM患者新鮮病變組織、膿液標本，并經16S rDNA基因測序發(fā)現，NPM患者新鮮病變組織、膿液標本中均存在C.K棒狀桿菌。陳惠嫻[11]利用高脂血平板與PCR檢測肉芽腫性乳腺炎患者的膿液，結果顯示，C.K棒狀桿菌的陽性率為54.7%，棒狀桿菌的陽性率為59.3%，表明棒狀桿菌可促使NPM發(fā)病。以上研究表明，NPM的發(fā)生發(fā)展與棒狀桿菌感染密切相關。

2 NPM棒狀桿菌感染的診斷及分類

2.1NPM棒狀桿菌感染的診斷

2.1.1檢測方法 棒狀桿菌感染在NPM尤其是肉芽腫性小葉性乳腺炎發(fā)病中具有重要作用。目前主要通過穿刺法、拭子法、抽吸法、組織標本法等獲取乳腺炎樣本，并通過細菌分離培養(yǎng)、直接涂片染色觀察、生化反應檢測等進行棒狀桿菌感染檢測[12]。由于棒狀桿菌具有親脂性，因此在脂肪豐富的乳房中可生長繁殖，脫離乳腺組織則導致培養(yǎng)棒狀桿菌的時間延長，且需多次培養(yǎng)才能提高檢出率[13]。因此，改善NPM棒狀桿菌感染的檢測方法、提高其早期診斷效果十分必要。

2.1.1.1細菌培養(yǎng) 常規(guī)血平板細菌培養(yǎng)鑒定是棒狀桿菌等細菌檢測的傳統(tǒng)檢測方法，但棒狀桿菌培養(yǎng)困難、生長環(huán)境復雜，且培養(yǎng)耗時長、陽性率低，同時其檢測的假陰性率較高，因此在臨床用藥指導方面的價值有限[14]。而高脂血平板細菌培養(yǎng)則可顯著縮短棒狀桿菌的生長時間，同時更快速進行棒狀桿菌感染檢測，提高陽性率。高脂血平板細菌培養(yǎng)的優(yōu)勢主要包括：①縮短棒狀桿菌培養(yǎng)時間，顯著提高陽性率；②與PCR檢測結果具有良好的一致性；③受混雜菌落干擾輕微，對棒狀桿菌的敏感性高于常規(guī)血平板細菌培養(yǎng)；④棒狀桿菌菌落形態(tài)明顯，有助于準確、快速分辨并獲取目標菌；⑤制備簡單，對設備要求不高，培養(yǎng)時間縮短[15]。由此可見，運用高脂血平板細菌培養(yǎng)鑒定有助于準確、快速檢出棒狀桿菌感染，從而及時有效臨床干預。

2.1.1.2PCR檢測 Hovanessian等[16]利用實時熒光定量PCR檢測19例NPM患者膿液樣本，結果發(fā)現，57.89%(11/19)的樣本中存在C.K棒狀桿菌感染。Taylor等[17]研究發(fā)現，NPM患者膿液樣本中棒狀桿菌的常規(guī)培養(yǎng)陽性率為27.4%，但進一步行16S rRNA基因測序發(fā)現，C.K棒狀桿菌感染陽性率為58.8%。應用PCR技術棒狀桿菌檢出率更高的原因在于：PCR可同時檢出樣本中已經死亡與存活的棒狀桿菌，而高脂平板細菌培養(yǎng)僅能檢測存活的棒狀桿菌，且PCR檢測的靈敏度高，不受混雜菌落干擾，即使在棒狀桿菌含量極低時亦可檢出，但PCR檢測設備成本、檢查費用均較高，臨床推廣價值有限[18]。

2.1.1.3其他檢測方法 除細菌培養(yǎng)和PCR檢測外，棒狀桿菌感染亦可通過血清學鑒定、形態(tài)學鑒定、生化反應、16S rDNA基因測序法等進行檢測。血清學鑒定是指通過抑制特異性抗體免疫血清分離培養(yǎng)的細菌進行血清學反應，確定病原菌的種屬或型，該鑒定具有較高的靈敏度和特異度，但檢測結果中出現的假陽性反應一定程度上降低了其檢測的靈敏度，加之血清制備耗時較長、每次只能檢測一種細菌等問題，導致其臨床應用受限[19]。形態(tài)學鑒定是指通過細菌的形態(tài)結構特征對細菌進行鑒定，該鑒定依賴于細菌培養(yǎng)形成的菌落，存在菌落形態(tài)不一、形態(tài)學迭代次數難以控制等問題，因此檢測的陽性率較低[20]。不同種屬細菌代謝的酶系統(tǒng)不完全相同，營養(yǎng)物質分解能力及代謝產物也不完全一致，而生化反應檢測的是已分離純化培養(yǎng)的待檢細菌，主要通過棒狀桿菌生化反應鑒定條鑒定棒狀桿菌感染情況[21]。細菌染色體中均存在16S rDNA，通過設計特異性引物擴增16S rDNA可變區(qū)序列，并采用核酸測序，與數據庫進行比對可區(qū)分不同種屬的細菌，但16S rDNA基因測序技術實施過程較繁瑣，加之設計特異性引物耗時、耗材等問題，導致臨床難以普及[22]。

2.1.2診斷方法 病理組織學檢查是NPM診斷的主要依據，NPM的早期病理表現為乳頭、乳暈導管不同程度擴張、管腔內大量含脂質的分泌物聚集，并伴有淋巴細胞浸潤，部分分泌物穿透導管進入管周；膿腫時可見大量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，在早期病變基礎上發(fā)生嚴重炎癥反應；后期病變可見導管壁增厚、纖維化、導管周圍出現小病灶性脂肪壞死，同時出現大量組織細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤，形成多個瘺管口[23-24]。B超是診斷NPM的首選影像學方法，典型NPM患者B超回聲強弱交錯，無明顯占位效應，且與周圍組織分界清晰，可顯示導管擴張、囊腫，具有一定的臨床價值[25]。此外，實驗室檢查、乳管鏡檢查、細針抽吸細胞學檢查也可輔助診斷NPM[26]。

2.2NPM的分類 NPM病理類型多樣，早期無典型臨床癥狀，且發(fā)病隱匿，病程遷延不愈，嚴重影響患者的健康狀況及生活質量，因此明確NPM不同病理類型并進行針對性治療對NPM患者具有重要意義。

2.2.1乳腺導管擴張癥 乳腺導管擴張癥主要發(fā)生于成年女性，臨床癥狀與導管周圍乳腺炎類似，主要表現為乳管內分泌物滯留、引流不暢，從而出現乳管擴張以及不同形態(tài)、顏色的乳頭溢液[27]。目前多數研究認為，乳腺導管擴張癥與導管周圍乳腺炎為同一疾病類型，在疾病的不同階段具有相應的臨床表現和特征，臨床可根據具體癥狀給予針對性治療，以減輕患者疾病負擔[28-29]。但也有研究認為，乳腺導管擴張癥與導管周圍乳腺炎為不同臨床病癥，乳腺導管擴張癥的典型表現為病變導管高度擴張，擴張后導管管壁可見中性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞等浸潤，而導管周圍乳腺炎病變在小葉內，兩者臨床雖均有乳管擴張、乳頭溢液等表現，但所處病理階段不同，因此需要區(qū)別診治[30]。

2.2.2導管周圍乳腺炎 導管周圍乳腺炎是NPM中最常見的一種類型，可發(fā)生于任意年齡段的女性。導管周圍乳腺炎多以導管擴張、漿細胞浸潤病變?yōu)榛A，臨床多表現為乳暈范圍內出現邊界不清的腫塊、質地堅實，易與皮膚粘連形成局部橘皮樣改變，部分患者還伴有間歇性乳頭溢液；隨著疾病進展，病變部位導管壁增厚或纖維化，腫塊易軟化而形成膿腫，導致導管周圍脂肪壞死并發(fā)展為膿腫、破潰，部分患者甚至需要切除乳房[31]。關于乳腺導管擴張癥與導管周圍乳腺炎是同一疾病的不同階段還是兩者分屬不同疾病，目前尚存在爭議，因此臨床鑒別較困難，但治療方法總體類似[32]。

2.2.3肉芽腫性小葉性乳腺炎 肉芽腫性小葉性乳腺炎是一種以乳腺組織肉芽腫形成為主要病理表現且主要侵犯乳腺小葉的乳腺慢性炎癥疾病，主要發(fā)生于育齡期女性且病因不明，多數患者在發(fā)病的5年內有生育史及哺乳史，可能與自身免疫、細菌感染、內分泌紊亂、局部創(chuàng)傷、哺乳障礙史等相關；此外，服用藥物引發(fā)的高泌乳素血癥、乳腺結核等也可導致肉芽腫性小葉性乳腺炎的發(fā)生[33]。肉芽腫性小葉性乳腺炎臨床主要表現為乳房反復發(fā)作的腫塊膿腫、潰瘍、竇道，伴或不伴溢乳、皮膚潰瘍等，部分患者還伴有關節(jié)疼痛或下肢結節(jié)性紅斑等癥狀，與后期導管周圍乳腺炎癥狀類似，臨床診斷困難；同時，由于其影像學及臨床表現均與乳腺癌相似，易被誤診為乳腺癌，因此，及時、有效的診斷對控制疾病進展具有十分重要的意義[34-35]。

3 NPM棒狀桿菌感染的治療

手術治療是NPM的常用治療方式，包括單純乳房切除、乳腺區(qū)段切除、乳房腫塊擴大切除、乳腺膿腫切開引流等。其中，由于乳腺膿腫切開引流易出現引流不充分，導致治療時間較長、療效不佳，因此目前主要用于縮小較大的乳腺病灶；乳腺區(qū)段切除、乳房腫塊擴大切除適用于多數NPM患者；單純乳房切除則因為可能影響乳房外形及功能而不易被患者接受[36]。此外，激素治療、局部封閉治療以及抗生素、免疫抑制劑治療在NPM棒狀桿菌感染中亦具有一定療效[37-38]。

棒狀桿菌在形態(tài)、致病性以及藥物敏感性方面均與結核分枝桿菌具有相似性，而棒狀桿菌對利福平敏感，因此可應用利福平等廣譜抗菌藥治療棒狀桿菌感染導致的NPM，但抗菌藥物單用可導致耐藥的產生，因此臨床應采取聯合用藥治療。利福平、異煙肼、乙胺丁醇是三聯抗分枝桿菌藥物治療方法。閆麗君[39]比較肉芽腫性小葉性乳腺炎合并棒狀桿菌感染患者行三聯抗分枝桿菌藥物治療與常規(guī)治療的臨床療效、治療時間、門診局部處理次數、復發(fā)以及不良反應和不良事件等，結果發(fā)現，在常規(guī)治療基礎上行三聯抗分枝桿菌藥物治療有助于縮短肉芽腫性小葉性乳腺炎合并棒狀桿菌感染的治療時間，且有助于乳房外形的保護。劉萌萌[40]應用左氧氟沙星聯合阿奇霉素治療肉芽腫性小葉性乳腺炎，結果發(fā)現，患者紅腫消退時間≤3 h，治療15 d后患者患部膿腫消退，且隨訪未見復發(fā)，表明棒狀桿菌是肉芽腫性小葉性乳腺炎發(fā)病因素之一，同時提示早期聯合用藥治療可有效減緩NPM合并棒狀桿菌感染疾病的進展。此外，對于NPM合并棒狀桿菌感染且對激素類藥物產生耐藥的患者、手術后反復發(fā)作的患者以及合并高泌乳素血癥的患者，臨床應采取手術聯合抗生素治療，通過手術將病灶部位膿液及濃汁引流出體外，并于術后在膿腔內放置引流管使殘余膿液及周圍組織壞死物質充分流出體外；而根據患者藥敏試驗結果，靜脈滴注抗生素治療，可在一定程度上控制疾病進展[41-42]。但目前臨床尚無特效藥可控制NPM的發(fā)展，而手術、聯合用藥等手段均存在不同程度的并發(fā)癥，因此，優(yōu)化NPM診斷方式、早期控制NPM病情進展仍是臨床醫(yī)師面臨的關鍵問題。

4 小 結

NPM癥狀不典型且棒狀桿菌感染不易檢出，因此早期診治較困難。雖然目前NPM棒狀桿菌感染相關診治技術已取得一定進展，但其具體發(fā)病機制仍需進一步研究明確。提高NPM棒狀桿菌感染診斷的準確率、減少誤診、提高療效仍是目前亟須解決的問題。病理學檢查仍是臨床診斷NPM的金標準，但由于檢查過程繁瑣、醫(yī)療成本高等，其臨床應用受限。隨著現代分子生物學的發(fā)展，核酸測序、雜交等技術為病原微生物檢查提供了新的途徑，為進一步了解NPM疾病的細菌學分布、明確細菌與NPM發(fā)病的關系提供了技術支持。未來，可以將核酸測序作為重點研發(fā)項目，為NPM的有效診治提供理論依據。