接受抗凝及抗血小板治療患者的圍手術期處理決策

鄭銳哲，牛祁光，王冰一，郭威，孫昊宇，俞陽

(上海交通大學醫(yī)學院附屬同仁醫(yī)院普外科，上海 200336)

近年來，對接受維生素K拮抗劑抗凝治療[如心房顫動、機械性心臟瓣膜(mechanical heart valve，MHV)]及抗血小板治療(如冠狀動脈疾病)患者的圍手術期管理已成為臨床普遍關注的熱點及難點。此外，由于人口老齡化加劇、新型直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)的推廣，需要接受抗凝或抗血小板治療的情況較常見。有研究報道，每年有10%～15%的患者因抗凝或抗血小板無法中斷而喪失最佳手術治療時機[1]。針對抗凝藥物的圍手術期處理，通常在手術前5 d停用維生素K拮抗劑，術后24 h恢復，在此期間常需進行10～15 d的肝素亞抗凝治療。由于這種亞抗凝治療對潛在血栓形成風險的假定獲益尚不明確，為降低術后出血風險而延遲啟動亞治療抗凝治療的觀點仍存在爭議。此外，目前對接受阿司匹林和P2Y12抑制劑雙重抗血小板治療的冠狀動脈疾病患者的圍手術期管理尚不明確[2]。對正在接受抗凝治療患者的圍手術期處理關注點是“探討無須中斷抗凝的外科情景”“解釋在需要中斷抗凝時的橋接方法”及“提供阻斷新型口服抗凝劑的藥效學策略”的漸進性問題；對正在接受抗血小板治療患者的圍手術期處理關注點則是“呈現(xiàn)基最佳管理方案”的難題?，F(xiàn)就接受抗凝及抗血小板治療患者圍手術期的臨床實踐進行綜述，以期為今后的個體化精準臨床決策提供借鑒。

1 接受抗凝治療的患者圍手術期管理

1.1接受抗凝治療的心房顫動患者

1.1.1心房顫動患者的“中斷抗凝”問題 評估患者是否需要圍手術期抗凝治療的第一步是確認手術或治療操作是否可以在不中斷抗凝的情況下安全進行，以消除不恰當抗凝中斷和恢復及不必要的肝素橋接產(chǎn)生的潛在風險、成本和不便。既往隨機對照試驗對681例接受華法林治療的已植入起搏器的心房顫動患者進行不中斷抗凝治療與中斷抗凝并采用治療劑量低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)橋接處理(如依諾肝素，1 mg/kg，每日2次)進行比較，發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用華法林組起搏器植入后的囊袋血腫發(fā)生率明顯低于LMWH橋接處理組，兩組血栓栓塞、心臟壓塞和死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義[2]。同時建議，對于正在進行房室結消融的心房顫動患者，也可以考慮繼續(xù)使用華法林。因此，在考慮采用香豆素類藥物預防血栓栓塞的過程中，應對導管消融術及房室結消融不同類型的患者進行分層評估。隨后的一項隨機對照試驗將1 584例接受抗凝治療的患者隨機分配到繼續(xù)使用華法林組與中斷華法林并接受治療劑量的LMWH橋接處理組，發(fā)現(xiàn)中斷華法林組的血栓栓塞事件發(fā)生率高于繼續(xù)使用華法林組，而兩組大出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[3]。此外，一些評估華法林在特定手術患者中的持續(xù)性的隨機對照觀察性研究建議：簡單的牙科手術(拔牙、根管)、白內(nèi)障手術(主要是無血管手術)、冠狀動脈造影(尤其是橈動脈插管)和小型皮膚科手術(皮膚活組織檢查)可在不中斷華法林抗凝的情況下進行[4-8]。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在所有接受華法林治療的心房顫動患者中有38%(2 803/7 327)需要中斷治療，其中約20%的患者需要進行牙科、白內(nèi)障、心臟裝置或房室結消融手術[9]?？梢?，在可以排除大出血事件發(fā)生的情況下，盡可能選擇不中斷華法林治療是近年來優(yōu)化心房顫動患者手術預后的趨勢。

1.1.2心房顫動患者的“橋接抗凝”問題 在決定圍手術期抗凝中斷性的必要后，下一步是確認是否首選肝素橋接抗凝。近年來選擇性侵入性手術的“是否橋接”問題受到廣泛關注。在一項因選擇性侵入性手術或手術需要暫時中斷華法林治療患者的橋接抗凝治療(BRIDGE)試驗中，研究人員將1 800例心房顫動/心房撲動患者隨機分配到接受圍手術期治療劑量的LMWH(達替帕林，100 IU/kg，每日2次)或不進行橋接組，術后隨訪30 d，結果發(fā)現(xiàn)肝素橋接不影響動脈血栓形成的風險，并可降低大出血和小出血的發(fā)生風險；而兩組患者的心肌梗死和靜脈血栓栓塞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[10]。由此可見，對大多數(shù)接受可控制出血風險手術的患者不必要采用LMWH橋接。但這項試驗存在一定的局限性，研究人員將有腦卒中病史(3個月內(nèi))的高?；颊吲懦谕?，并且納入的患者中只有3%的患者有腦卒中高危因素，如充血性心力衰竭、高血壓、年齡>75歲、糖尿病、非瓣膜病性心房顫動腦卒中危險評分(CHADS2評分≥5分)[11]。盡管BRIDGE試驗中17%的患者3個月內(nèi)沒有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但平均CHADS2評分與其他涉及心房顫動患者的隨機試驗和觀察性研究相當，所以橋接處理在日常臨床實踐中仍值得推薦[2]。

對于術后出血發(fā)生風險較低的患者，BRIDGE試驗提供了LMWH的橋接方案：在術前3 d內(nèi)使用治療劑量的LMWH，每日2次，術前最后劑量為之前劑量的一半。重啟橋接需要根據(jù)術后出血風險進行調(diào)整，低出血風險患者在術前24 h給予最后一次LMWH劑量，術后24 h恢復給藥，高出血風險患者在術后48～72 h恢復給藥[2,12]。值得注意的是，術后重建抗凝治療所需的平均時間(國際標準化比值≥2.0)約為8 d，因此圍手術期環(huán)境可能與再凝血的抵抗有關。BRIDGE試驗為臨床醫(yī)師采用術后恢復使用華法林的負荷劑量提供了依據(jù)[13]，即在最初的1～2 d可以將華法林劑量加倍。由此可見，針對不同患者選擇分層劑量的橋接方案可能成為今后“精準醫(yī)學”的發(fā)展方向。

LMWH橋接抗凝治療的觀察性研究發(fā)現(xiàn)如果患者不接受橋接，則術后大出血發(fā)生率較低[14-16]。目前橋接安全性的評估手段主要包括出血風險評估量表、血壓、腎/肝功能異常、腦卒中、國際標準化比值、年齡、藥物/酒精伴隨癥狀和實驗室檢查(血小板計數(shù)、血小板功能和凝血因子)等及圍手術期特有的癥狀癌癥病史、血小板減少癥、既往大出血、更廣泛的手術和脊髓麻醉等[4,6,17-18]。但上述指標的敏感性和特異性仍有待進一步大規(guī)模的前瞻性研究驗證。在大多數(shù)需要中斷抗凝進行手術治療的心房顫動患者中，可以不采用LMWH橋接，這是優(yōu)化圍手術期抗凝管理的一個新觀點。

1.2接受抗凝治療的MHV患者 目前關于MHV患者術前和術后是否需要LMWH橋接的隨機對照試驗較少。盡管既往經(jīng)驗表明對于具有雙葉主動脈MHV患者在無其他腦卒中危險因素的情況下可不需要圍手術期抗凝橋接[7]，但大多數(shù)其他MHV患者采取圍手術期LMWH橋接策略是合理的。

LMWH橋接的問題主要面向新植入MHV的患者，因為這些患者的抗凝大多數(shù)是針對維生素K拮抗劑進行。一項納入23項研究的薈萃分析評估9 534例MHV植入后患者在維生素K拮抗劑啟動期間使用治療劑量LMWH橋接或不橋接的管理風險，發(fā)現(xiàn)未進行橋接治療的患者血栓栓塞發(fā)生率高于橋接患者，但在術后早期(<48 h)和晚期(>48 h)抗凝治療的血栓栓塞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；術后LMWH橋接的出血量多于單純口服抗凝[19]。與既往研究一致，使用LMWH橋接和普通肝素橋接的出血率比較差異無統(tǒng)計學意義[20]?？紤]到治療劑量LMWH橋接可能增加出血的發(fā)生風險，一項納入1 777例接受MHV手術患者的研究將治療劑量與低劑量LMWH橋接進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)兩種劑量橋接患者的血栓形成率比較差異無統(tǒng)計學意義，而接受治療劑量LMWH橋接的患者出血風險高于低劑量組(OR=3.2，95%CI1.6～6.6，P<0.05)[21]。因此，在植入MHV的患者中，使用低劑量的MWH橋接可能是合理的，但需要進一步多中心大規(guī)模的研究驗證。

2 接受DOACs治療患者圍手術期處理

目前關于圍手術期處理DOACs的現(xiàn)有證據(jù)大部分來源于觀察性研究，因而是否持續(xù)DOACs的安全性尚不確定。既往一項納入2 179例正在接受DOAC抗凝的患者(76%為利伐沙班)的觀察研究中，有7%的患者在未中斷DOACs治療的情況下經(jīng)歷了外科操作，其中187例接受小手術的患者無大出血情況發(fā)生[22]。隨后有研究進一步發(fā)現(xiàn)在接受房室結消融術且未中斷抗凝治療的心房顫動患者中，與華法林組相比，利伐沙班和阿哌沙班治療的出血率相似[23]。一項納入9 129例口服DOACs心房顫動的患者觀察性研究發(fā)現(xiàn)，盡管目前針對抗凝治療患者的圍手術期處理存在較大差異，但患者30 d圍手術期出血和腦卒中不良事件均較少[24]。因此，今后需要更多的研究來評估不中斷DOACs治療在外科小手術或治療操作的安全性。鑒于這類手術的患者基于非住院的情況下管理，存在一定的失訪率、漏報率，因此術后的臨床隨訪是今后不能忽略的因素。

目前手術前DOACs中斷的最佳時機成為研究熱點[25-26]。人藥動學的時間已被用于判定手術前停止維生素K拮抗劑、LMWH和普通肝素的時間節(jié)點，且基于患者對DOACs的消除半衰期為9～14 h(腎功能受損患者18～24 h)，同樣的管理方法也可適用于DOACs的圍手術期管理[25]。DOACs中斷方法主要依據(jù)患者的肌酐清除率、藥動學和出血風險進行判斷[2]。如果患者在術前出血風險較低(相當于32～40 h間隔)，則給予1 d的DOACs中斷；如果患者術前出血風險較高(相當于56～64 h間隔)，則給予2 d的DOACs中斷[27]。類似地，低出血風險應于術后1 d(至少24 h)后重啟DOACs，高出血風險應于術后2 d(至少48 h)后重啟DOACs[27]。

對低出血風險患者在手術前24 h和高出血風險患者在手術前48 h服用最后一劑達比加群是目前常見的標準化中斷方法[28]。為了評估其安全性，一項面向541例接受達比加群治療的患者前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)這種治療方案的低出血率為1.8%和低血栓栓塞率為0.6%[29]。但對181例接受達比加群治療的患者術前采血進行的亞組分析中，有25%的低出血風險患者和10%的高出血風險患者存在殘余抗凝效果，即經(jīng)稀釋凝血酶時間試驗測量的達比加群濃度>30 ng/mL[29]。進一步分析發(fā)現(xiàn)，將達比加群中斷間隔延長，即低出血風險手術前停達比加群1 d，高出血風險手術前停達比加群2 d，結果有95%的患者未檢測到殘余抗凝效果[25]。因此，更加規(guī)范及不同群體分類的中斷時間節(jié)點仍需更大規(guī)模的研究進行驗證。

3 接受抗血小板治療患者的圍手術期處理

在需要擇期手術/治療且正在接受不可逆抑制血小板功能的抗血小板藥物(即阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或普拉格雷)治療的患者，建議中斷治療7～10 d，這相當于正常平均血小板壽命，以使血小板功能完全正?；痆30-31]，此中斷期內(nèi)的主要關注點是患者患心肌梗死風險的增加情況[32]。在一項涉及20 590例冠狀動脈支架患者和41 180例非冠狀動脈手術的無支架對照患者的關聯(lián)管理數(shù)據(jù)庫研究中，抗血小板藥物中斷組不良心腦血管事件的發(fā)病率在術后6周內(nèi)最高，但在術后6個月仍顯著高于對照組[33]。另一項納入4 303例1年內(nèi)接受藥物洗脫支架手術的患者與20 232例匹配對照組的研究發(fā)現(xiàn)，在1個月內(nèi)接受手術患者的心肌梗死發(fā)生率較高(OR=14.3，95%CI7.5～27.4，P<0.05)，其效應修飾作用在急診非擇期手術中更為明顯(OR=26.6，95%CI11.2～62.8，P<0.05)[34-35]。綜上所述，建議在支架置入術后至少等待6周(最佳為6個月)再進行外科手術。

在支架置入術后近期(6～12周內(nèi))對接受雙重抗血小板治療的患者圍手術期管理仍存在爭議[36]。這類患者的圍手術期管理常為繼續(xù)服用阿司匹林或在手術前5～7 d中斷P2Y12抑制劑[37]。而對應接受替卡格雷(一種可逆的P2Y12抑制劑)治療的患者可以在術前2～3 d中斷抗血小板藥物[38]。另一種選擇是同時中斷抗血小板藥物和使用抗血小板橋接劑[如坎格雷洛(一種靜脈給藥的P2Y12抑制劑)半衰期較短(<10 min)]，其能在抗血小板藥物停藥期間有效地抑制血小板[39-40]。此外還包括繼續(xù)雙重抗血小板治療，并在手術前進行血小板輸注，以提供功能齊全、不受抑制的血小板，優(yōu)化止血效果[41]。但這種抗血小板橋接劑的應用前景及基于不同外科手術需要臨床證據(jù)導向的分層治療依據(jù)仍需后續(xù)研究進行探討。

4 小 結

對于抗凝患者圍手術期處理的第一步是明確該時期內(nèi)抗凝治療的必要性。大多數(shù)心房顫動患者可以根據(jù)手術過程需要安全地中斷和重啟華法林的抗凝治療，無須LMWH橋接；然而大多數(shù)MHV患者在圍手術期的橋接治療選擇仍有待進一步研究論證；對于大多數(shù)接受DOAC治療的心房顫動患者是否需要根據(jù)個體化特征制訂中斷和重啟方案，仍需要前瞻性研究驗證；盡管阿司匹林的管理方法趨于穩(wěn)定，但目前最佳的圍手術期策略仍未確定。因此，針對不同的抗凝及抗血小板治療患者，亟待開展更多的臨床研究以解決從“必要性”到“方法學”的圍手術期漸進性問題。