痛風(fēng)炎癥發(fā)作與消散調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

陳丁鵬，李華南，甘斌，章曉云，陳玉年，顧兵

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330004； 2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨傷三科，南昌 330006；3.江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)院，南昌 330013)

痛風(fēng)系嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排出減少，血尿酸增高，導(dǎo)致單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)或軟組織而引發(fā)的自限性炎癥性疾病，臨床常表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)反復(fù)紅、腫、熱、痛和嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形，甚至伴有痛風(fēng)性腎病等并發(fā)癥[1]。根據(jù)痛風(fēng)病理變化，其可分為高尿酸血癥期、急性期、間歇期及慢性期。經(jīng)高尿酸血癥期(無(wú)癥狀)——急性期(急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎)——間歇期(無(wú)癥狀)的數(shù)次病程反復(fù)，體內(nèi)大量痛風(fēng)石形成，標(biāo)志著病程進(jìn)入痛風(fēng)慢性期[2]。1990—2017年，全球痛風(fēng)標(biāo)準(zhǔn)患病率約為7.9‰[3]，我國(guó)痛風(fēng)患病率約為1.1%[4]，痛風(fēng)患病率存在性別和地區(qū)差異，且呈逐年升高且年輕化趨勢(shì)[5]。目前，臨床多采用降尿酸、抗炎鎮(zhèn)痛、使用免疫抑制劑等治療，停藥后易復(fù)發(fā)，臨床治療難度較大，嚴(yán)重影響患者生活，因此需進(jìn)一步研究痛風(fēng)的深層次病理機(jī)制。現(xiàn)對(duì)痛風(fēng)炎癥發(fā)作與自行消散調(diào)控機(jī)制予以綜述，以期為后續(xù)痛風(fēng)治療研究提供參考。

1 痛風(fēng)炎癥急性發(fā)作

痛風(fēng)急性發(fā)作可見(jiàn)局部紅、腫、熱、痛等特征表現(xiàn)，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎最普遍的癥狀，MSU結(jié)晶介導(dǎo)炎癥是痛風(fēng)急性發(fā)作的病理基礎(chǔ)[6]。當(dāng)尿酸濃度高于溶解度時(shí)，MSU結(jié)晶形成并沉積在關(guān)節(jié)周圍，被中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及炎癥因子[NOD樣受體蛋白[7]、嘌呤受體2(purinoceptor 2,P2)[8]]等識(shí)別，激活相關(guān)信號(hào)通路并釋放炎癥介質(zhì)，致使白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β在局部募集而引發(fā)急性炎癥。

1.1IL-1β與痛風(fēng)急性發(fā)作 IL-1由IL-1α和IL-1β組成，其中IL-1β是IL-1家族核心成員。幾乎所有核細(xì)胞均可分泌IL-1β，并作用于鄰近細(xì)胞或遠(yuǎn)處靶細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。由于MSU結(jié)晶誘發(fā)痛風(fēng)，網(wǎng)狀DNA雙鏈解開(kāi)，細(xì)胞膜破壞，大量釋放的IL-1β、腫瘤壞死因子及IL-6被免疫系統(tǒng)識(shí)別并發(fā)出警報(bào)。隨著細(xì)胞損傷程度逐漸加重，大量ATP和尿酸釋放到關(guān)節(jié)腔中，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞氧化應(yīng)激產(chǎn)生ATP，加重?fù)p傷[9]。Leffler等[10]證實(shí)，針狀MSU、IL-1β甚至急性痛風(fēng)患者的血清、滑液均可刺激正常人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular trapping nets，NETs)，而IL-1抑制劑未能刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs。同時(shí)，活化的IL-1β可上調(diào)活性氧類(reactive oxygen species，ROS)水平，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放大量NETs、炎癥介質(zhì)、中性粒細(xì)胞引誘劑、CXC趨化因子配體(CXC chemokine ligand，CXCL)8和中性粒細(xì)胞激活劑(CC趨化因子配體3、CXCL10等)至血液中，IL-1引起血管擴(kuò)張，刺激CXCL8、CXCL1、CXCL2、CXCL3和其他免疫因子迅速聚集[11]。血液中的中性粒細(xì)胞被選擇素吸附至內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過(guò)體液循環(huán)進(jìn)入關(guān)節(jié)間隙后，大量中性粒細(xì)胞累積致劇烈炎癥反應(yīng)發(fā)生。由此可見(jiàn)，IL-1β是引發(fā)痛風(fēng)炎癥的重要因素[12-13]，且MSU結(jié)晶直接刺激或中性粒細(xì)胞受損后氧化產(chǎn)生的IL-1β均可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)。目前，大多學(xué)者致力于尋找抑制IL-1β產(chǎn)生的生物制劑[如康納單抗和阿那白滯素]，此類藥物可使患者臨床獲益，但停藥后病情易反復(fù)。因此，僅抑制IL-1β產(chǎn)生無(wú)法取得良好效果，可能阻斷IL-1β產(chǎn)生、減少細(xì)胞損傷才是解決炎癥的關(guān)鍵。

1.2核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP)3炎癥小體介導(dǎo)的痛風(fēng)急性發(fā)作 固有免疫細(xì)胞可直接參與痛風(fēng)的急性發(fā)作，啟動(dòng)該過(guò)程的關(guān)鍵物質(zhì)是NLRP[14]，目前NLRP研究主要集中在NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體表達(dá)于固有免疫細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)[15]，是主要由NLRP3受體蛋白、胱天蛋白酶(caspase)-1和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)共同構(gòu)成的蛋白復(fù)合體[16]。ASC作為一種連接蛋白，其C端重復(fù)的亮氨酸序列可識(shí)別多種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，如尼格霉素、ATP、MSU結(jié)晶等[17-18]。caspase-1是NLRP3內(nèi)具備促炎作用的效應(yīng)蛋白，影響宿主對(duì)感染的固有免疫調(diào)節(jié)[19-20]。孤立MSU結(jié)晶不會(huì)引發(fā)痛風(fēng)，需要由NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子活化NLRP3并激活效應(yīng)caspase-1，使原本無(wú)生物活性的IL-1β前體轉(zhuǎn)化成活性IL-1β[21]，并排出細(xì)胞外，參與痛風(fēng)炎癥反應(yīng)。此外，ROS在NLRP3激活中的作用不可或缺。MSU晶體通過(guò)激活線粒體外膜透化作用損傷線粒體DNA并抑制其自噬，產(chǎn)生的過(guò)量ROS將活化NLRP3炎癥小體，從而誘導(dǎo)炎癥擴(kuò)增[22]。研究發(fā)現(xiàn)，抑制巨噬細(xì)胞中NLRP3炎癥小體產(chǎn)生可使炎癥得到改善[23-24]?？梢?jiàn)，NLRP3炎癥信號(hào)通路可通過(guò)ASC識(shí)別MSU晶體并啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，產(chǎn)生活性IL-1β并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。許多學(xué)者正在進(jìn)行NLRP3的相關(guān)研究，但目前仍沒(méi)有批準(zhǔn)上市的NLRP3拮抗劑。因此，針對(duì)NLRP3發(fā)揮效應(yīng)時(shí)需募集ASC和caspase-1的特性而研發(fā)的選擇性拮抗劑，可能對(duì)迅速控制炎癥有幫助。

1.3P2X7受體介導(dǎo)的痛風(fēng)急性發(fā)作 P2受體是炎癥的主要介質(zhì)，包括P2X受體(離子通道)和P2Y受體(代謝)兩大類。P2X7受體由第12號(hào)染色體基因編碼595個(gè)氨基酸構(gòu)成，易形成三聚體，并以寡聚體的形式散布在胞膜表層[25]，屬于生理性ATP離子通道型受體，參與各種炎癥因子的加工和表達(dá)，如IL-18、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等[26]。單核細(xì)胞跨膜受體——P2X7受體通過(guò)滲透溶解刺激細(xì)胞死亡并調(diào)節(jié)IL-1β等炎癥介質(zhì)釋放[27]。在病理?xiàng)l件下，P2X7受體與胞外ATP結(jié)合使陽(yáng)離子通道開(kāi)放(如K+外流以及Na+、Ca2+內(nèi)流)[28]，參與調(diào)節(jié)K+外流，使細(xì)胞內(nèi)K+濃度降低，活化NLRP3炎癥小體并啟動(dòng)caspase-1，間接促進(jìn)IL-1β等炎癥因子的成熟、分泌[29]。de Torre-Minguela等[30]發(fā)現(xiàn)，M1極化巨噬細(xì)胞表面P2X7受體激活后，誘導(dǎo)NLRP3重組，釋放促炎因子并建立免疫應(yīng)答。在敲除P2X7基因以及經(jīng)P2X7受體抑制劑處理小鼠中發(fā)現(xiàn)，ATP誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1α、IL-1β和IL-18的功能被抑制，小鼠炎性疼痛反應(yīng)減弱[31-32]。多項(xiàng)研究提示，抑制P2X7受體能阻斷P2X7，達(dá)到緩解炎癥反應(yīng)的目的，某些藥物雖然可以與P2X7受體結(jié)合，但副作用不能忽視。故將P2X7作為靶向藥物治療痛風(fēng)時(shí)，還需提高拮抗劑治療效果以及降低副作用等。

2 痛風(fēng)炎癥消散相關(guān)機(jī)制

痛風(fēng)炎癥反應(yīng)通常兩周左右自行消散，而中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫防御及炎癥調(diào)節(jié)等功能是炎癥疾病自限的重要原因，此過(guò)程涉及多細(xì)胞因子、多機(jī)制的協(xié)同參與。在炎癥過(guò)程中，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞可調(diào)控機(jī)體反饋機(jī)制，上調(diào)Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)及抗炎因子[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)]的產(chǎn)生，發(fā)揮促炎癥介質(zhì)分解和抗炎功能[33]。當(dāng)機(jī)體炎癥因子清除障礙時(shí)，炎癥易呈現(xiàn)慢性化表現(xiàn)[34]。另外，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的NETs，繼而包裹MSU結(jié)晶形成痛風(fēng)石，以降低關(guān)節(jié)周圍MSU結(jié)晶的水平，使炎癥局限。通過(guò)阻斷炎癥信號(hào)通路、減少趨化因子和促炎因子的分泌，可有效限制炎癥的發(fā)展。

2.1TLR信號(hào)通路在痛風(fēng)緩解中的作用機(jī)制 TLR是調(diào)節(jié)固有免疫的特殊跨膜蛋白，可識(shí)別各種原因引起的損傷，誘發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。TLR有兩種信號(hào)通路：依賴型髓樣分化因子88(myeioid differentiation factor 88，MyD88)信號(hào)通路和非依賴型MyD88信號(hào)通路。MyD88是介導(dǎo)依賴型TLR信號(hào)通路的重要銜接蛋白，由近130個(gè)氨基酸C端Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域與近90個(gè)氨基酸N端死亡結(jié)構(gòu)域組成。C端與蛋白連接后傳遞信息，N端辨別其他相似結(jié)構(gòu)蛋白(如IL-1受體相關(guān)激酶)。TLR指主要存在于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表面的膜蛋白，可特異性識(shí)別外來(lái)病原體[35]，其活化可引發(fā)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌大量促炎介質(zhì)[36]，如TLR2、TLR4。TLR通過(guò)調(diào)節(jié)核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[37]。TLR2/TLR4還能介導(dǎo)MyD88依賴型通路，MyD88可以促進(jìn)IL-1受體相關(guān)激酶1和IL-1受體相關(guān)激酶4的相互作用，激活NF-κB激酶抑制蛋白。NF-κB抑制蛋白α可被釋放活化后的NF-κB激酶抑制蛋白磷酸化并向細(xì)胞核釋放NF-κB，加速轉(zhuǎn)錄與表達(dá)促炎基因，促進(jìn)IL-1β、腫瘤壞死因子-α和IL-6等炎癥因子分泌，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[38-39]。MyD88缺乏可抑制下游IL-1受體相關(guān)激酶激活，負(fù)反饋調(diào)節(jié)TLR4的水平，以減弱炎癥。而在非依賴型MyD88信號(hào)通路中，TLR相關(guān)分子與TLR4結(jié)合并活化TLR相關(guān)干擾素活化子，使NF-κB產(chǎn)生干擾素并釋放IL-1β、腫瘤壞死因子-α和一氧化氮等炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)。由于MyD88介導(dǎo)的TLR信號(hào)通路激活有雙向調(diào)節(jié)作用，因此在調(diào)節(jié)該通路時(shí)，如何調(diào)控MyD88以達(dá)到控制炎癥并阻斷非依賴型信號(hào)通路形成可能成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。

2.2TGF-β1在痛風(fēng)緩解中的作用機(jī)制 TGF-β家族成員均由半胱氨酸和二聚體構(gòu)成，具有多個(gè)亞族，包含TGF-β、抑制素、激活素等。在哺乳動(dòng)物中，以TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3常見(jiàn)[40]。原始TGF-β前體是無(wú)活性物質(zhì)，需經(jīng)細(xì)胞因子刺激后與特定TGF-β受體(TGF-β receptor，TβR)結(jié)合才能激活并發(fā)揮作用[41-42]。TβR是一類跨膜蛋白(如TβR- Ⅰ、TβR- Ⅱ、TβR-Ⅲ)，與細(xì)胞膜具有高親和力，TβR-Ⅰ和TβR-Ⅱ與TGF-β1的結(jié)合力強(qiáng)于TβR-Ⅲ[43]。當(dāng)MSU晶體刺激中性粒細(xì)胞時(shí)，部分中性粒細(xì)胞通過(guò)外捕作用觸發(fā)非炎癥細(xì)胞清除和抗炎TGF-β1產(chǎn)生。TGF-β1首先與TβR- Ⅱ 結(jié)合并將TβR- Ⅰ 磷酸化[44]，進(jìn)而激活Smad蛋白(主要為Smad2/3)，形成介導(dǎo)TGF-β1信號(hào)的膜受體蛋白。在輔助受體、轉(zhuǎn)錄因子以及激活因子共同作用下，通過(guò)下調(diào)IL-1受體基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)減少IL-1R產(chǎn)生，從而降低細(xì)胞內(nèi)IL-1β水平；此外，巨噬細(xì)胞可攝取MSU晶體產(chǎn)生TGF-β1，阻斷NLRP3炎癥小體對(duì)IL-1β前體的加工，限制IL-1β分泌而緩解炎癥。因此，TGF-β1/Smad作為體內(nèi)重要免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路，可從根源上控制炎癥進(jìn)展(通過(guò)阻斷炎癥因子基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄達(dá)到炎癥消散的目的)。

2.3NETs在痛風(fēng)緩解中的作用機(jī)制

2.3.1NETs的組成 NETs由中性粒細(xì)胞解聚的DNA染色質(zhì)纖維與組蛋白構(gòu)成[45]。NETs中包含由核小體組成的細(xì)胞外纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)——髓過(guò)氧化NETs，其表面布滿中性粒細(xì)胞組織蛋白酶和DNA組蛋白復(fù)合物等組分。Brinkmann等[45]在痛風(fēng)小鼠染色組織中發(fā)現(xiàn)了NETs的完整結(jié)構(gòu)，經(jīng)DNA酶處理后，其整體結(jié)構(gòu)被破壞；反之，經(jīng)蛋白水解酶處理后，DNA結(jié)構(gòu)完整性仍存在，證實(shí)DNA是NTEs的主要結(jié)構(gòu)。Sollberger等[46]發(fā)現(xiàn)，除具備殺滅病原體作用外，氫酶、組織蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組蛋白等活性蛋白還可參與組織損傷等多種疾病的進(jìn)展。組蛋白通過(guò)刺激中性粒細(xì)胞形成NETs并參與組織損傷，且較MSU結(jié)晶引起的病程更短[47]。精氨酸脫亞氨酶4是NETs形成的核心物質(zhì)，可使組蛋白瓜氨酸化[48]。髓過(guò)氧化氫酶可將過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為次氯酸，該物質(zhì)被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的最強(qiáng)抗菌氧化物[49]。由此可見(jiàn)，DNA是NETs的核心成分，而顆粒蛋白是其中起主要作用的一種抗菌物質(zhì)，且NETs功能的發(fā)揮依賴完整的結(jié)構(gòu)。

2.3.2NETs的形成機(jī)制 中性粒細(xì)胞最初由骨髓母細(xì)胞向早幼粒細(xì)胞發(fā)展，進(jìn)而分化為骨髓細(xì)胞、骨髓后細(xì)胞和分段的中性粒細(xì)胞[50]，最終完整成形。12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇、病原微生物(如細(xì)菌、病毒)、脂多糖、IL-8、損傷相關(guān)分子等[51]均可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs，這種形成NETs的途徑稱為NETosis。NETosis主要有以下3種形成機(jī)制：①線粒體DNA釋放性NETosis。線粒體DNA可被中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞識(shí)別，并與細(xì)胞因子及天然抗體協(xié)同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[52-53]。在脂多糖或補(bǔ)體5受體作用下，80%的中性粒細(xì)胞可在15 min內(nèi)形成NETs[54]。②自殺式NETosis。此過(guò)程依賴ROS及促分裂原活化的蛋白激酶通路。12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇激活中性粒細(xì)胞產(chǎn)生還原型輔酶氧化物，從而促使ROS產(chǎn)生[55]；同時(shí)，肽?；彼崦搧啺泵?在鈣離子影響下具有催化活性，使中性粒細(xì)胞瓜氨酸化，形成NETosis，表明肽?；彼崦搧啺泵?和ROS是誘導(dǎo)組蛋白瓜氨酸生成和自殺的重要因素，也是自殺式NETosis的核心機(jī)制[56-57]。③細(xì)胞核DNA釋放性NETosis。此過(guò)程不依賴ROS及促分裂原活化的蛋白激酶通路。由金黃色葡萄球菌或TLR4活化血小板等識(shí)別細(xì)胞表面TLR或C3補(bǔ)體，隨后細(xì)胞核DNA以囊泡形式釋放。不同胞質(zhì)附著在囊泡周圍形成NETs排出細(xì)胞外，但核膜仍完整，中性粒細(xì)胞尚保留吞噬和趨化等作用。上述3種形成NETs的方式均通過(guò)增加自身抗原與傳染性抗原之間締合的可能性損害病原體的清除能力，并可能觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，使炎癥無(wú)法有效控制。可見(jiàn)，NETs具有雙向調(diào)節(jié)性，既可借助組蛋白殺滅病原體，又可通過(guò)NETosis的方式損傷機(jī)體。因此，通過(guò)選擇性阻斷NETosis過(guò)程減少自身免疫反應(yīng)，或許可改善痛風(fēng)炎癥。

2.3.3NETs與痛風(fēng)石的形成 痛風(fēng)石指無(wú)法及時(shí)清除的MSU晶體與免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和纖維囊等形成的肉芽腫樣結(jié)構(gòu)[58]，是慢性痛風(fēng)的典型特征。在痛風(fēng)急性發(fā)作后期，MSU晶體沉積位點(diǎn)募集大量中性粒細(xì)胞，同時(shí)促炎介質(zhì)(如IL-1β和腫瘤壞死因子-α)持續(xù)刺激中性粒細(xì)胞形成NETs，高濃度NETs逐漸聚合并形成聚集性NETs(aggregated neutrophil extracelluar trapping nets，aggNETs)。Schauer等[59]發(fā)現(xiàn)，aggNETs能快速捕獲趨化因子和促炎因子，通過(guò)降低促炎因子水平以及抑制中性粒細(xì)胞堆積控制炎癥進(jìn)展；另外，MSU晶體可被aggNETs包裹，阻止炎癥介質(zhì)形成痛風(fēng)石，以緩解痛風(fēng)，從而減少機(jī)體急性損傷[60]，但該機(jī)制是建立在脫氧核糖核切酶1和脫氧核糖核切酶1樣酶3及時(shí)分解NETs的基礎(chǔ)上[59-61]；Hahn等[62]在刺激誘導(dǎo)aggNETs生成模型中發(fā)現(xiàn)，aggNETs具有降解炎癥介質(zhì)的能力，由于中性粒細(xì)胞募集、激活并形成aggNETs，導(dǎo)致MSU晶體反復(fù)沉積以及NETs累積，該過(guò)程有利于痛風(fēng)石形成，有助于炎癥消退?？梢?jiàn)，長(zhǎng)期無(wú)急性炎癥反應(yīng)的痛風(fēng)石可能與NETs有關(guān)，且aggNETs在該過(guò)程中的作用不可或缺，故在慢性痛風(fēng)期時(shí)，可通過(guò)誘導(dǎo)提高aggNETs水平，緩解痛風(fēng)炎癥。

3 小 結(jié)

隨著人民生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年國(guó)內(nèi)外痛風(fēng)患病率均呈上升趨勢(shì)，給國(guó)家和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床痛風(fēng)的治療措施尚不完善。因此，研究者試圖通過(guò)研究痛風(fēng)炎癥急性發(fā)作和消散所涉及分子機(jī)制及其相互之間作用的研究尋找痛風(fēng)的治療措施，但目前多為單一通路的研究(如P2X7、NLRP3)，而多通路間相關(guān)作用的研究較少。此外，痛風(fēng)炎癥消散機(jī)制研究熱點(diǎn)集中在TLR抑制IL-1β產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞分泌抗炎TGF-β1、NETs借助網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包裹MSU晶體等方面，而TGF-β1的研究尚處于初級(jí)階段。未來(lái)，相關(guān)研究更傾向于TGF-β1所涉及的信號(hào)通路、明確關(guān)鍵蛋白分子、確定特異性結(jié)合點(diǎn)等方面，故TGF-β1有望成為治療痛風(fēng)的特效性靶點(diǎn)。