慢性腎臟病合并低T3綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

陳 鑫，何 濤，劉 嬌，陳 明

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 腎病科，四川 成都 610072)

低T3綜合征是甲狀腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低的疾病，又稱甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(Euthyroid sick syndrome,ESS)，血清中T3、T4的水平變化與疾病的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。而中醫(yī)學(xué)對此類疾病的認(rèn)知也在不斷完善，包括病因病機(jī)、辨證分型及治療原則等方面。本文就甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 低T3綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 低T3綜合征的病因、發(fā)病機(jī)制

1982年美國華盛頓醫(yī)院的Leonard Wartofsky和 Bunnan最早提出低T3綜合征概念[1]。低T3綜合征主要表現(xiàn)為血清FT3、TT3水平下降，血清rT3增高，血清TT4、FT4多正常或僅輕度升高，TSH水平正常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)TT4、FT4水平下降[2]。病因通常是嚴(yán)重的全身性疾病(慢性腎衰竭、慢性心功能不全、惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良、慢性阻塞性肺疾病、膿毒血癥、重癥胰腺炎)、外傷手術(shù)以及一些藥物因素(糖皮質(zhì)激素、胺碘酮、丙硫氧嘧啶、普萘洛爾及含碘造影劑等[3])等導(dǎo)致的甲狀腺激素水平改變，這其實(shí)是機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的一種保護(hù)性反射[4]。

低T3綜合征的病理機(jī)制多與以下幾個(gè)因素有關(guān)：5-脫碘酶的活性受到抑制、甲狀腺結(jié)合球蛋白的降低、多種細(xì)胞因子的參與從而抑制甲狀腺素的分泌、下丘腦-垂體-甲狀腺軸以及機(jī)體內(nèi)環(huán)境的的改變、核甲狀腺激素受體的改變、硒缺乏等因素的作用均能影響甲狀腺激素的產(chǎn)生及分泌[5-6]。

慢性腎臟病方面，低T3綜合征的出現(xiàn)是由于腎功能受損所致，如腎損傷出現(xiàn)的氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)不良、慢性酸中毒等因素均可影響甲狀腺激素的生成、分泌與代謝。而甲狀腺激素的減退又會反過來影響腎血流量以及腎小球?yàn)V過率，導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化，但當(dāng)慢性腎衰竭得到控制時(shí)，患者出現(xiàn)的低T3綜合征可能消失[7]。因此，目前針對CKD合并低T3綜合征的治療成為了研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)。對此類患者，我們可以通過其甲狀腺激素的水平來判斷其病情、預(yù)后及療效。

1.2 低T3綜合征的西醫(yī)診療措施

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，血清T3水平常?？梢杂脕眍A(yù)測一些急危重癥及慢性疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。我國2017年內(nèi)分泌協(xié)會新版成人甲狀腺功能減退癥的診治指南指出：低T3綜合征不建議使用甲狀腺激素來進(jìn)行替代治療[8]。因?yàn)槿藶樘岣邫C(jī)體的基礎(chǔ)代謝率，會使機(jī)體處于負(fù)氮平衡，增加蛋白質(zhì)的消耗以及心臟負(fù)擔(dān)[9]。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，低T3綜合征與各種疾病的不良預(yù)后呈正相關(guān)，所以補(bǔ)充小劑量外源性甲狀腺激素可能會改善疾病預(yù)后，因此有關(guān)甲狀腺激素替代的治療研究越來越多?，F(xiàn)階段，是否使用甲狀腺激素替代治療存在很大爭議。

1.3 低T3綜合征的中醫(yī)診治措施

1.3.1 低T3綜合征的中醫(yī)病因病機(jī) 低T3綜合征的原發(fā)疾病多種多樣，在中醫(yī)病名上尚未有與之對應(yīng)的命名，但對其癥狀的描述由來已久，結(jié)合臨床我們可以將其歸于中醫(yī)“虛勞”“虛損”范疇?！督饏T要略》中提到的“虛勞”這一概念，張仲景認(rèn)為是因勞致虛，而對于低T3綜合征，也如同“虛勞”一樣致病因素繁多，凡是能損傷臟腑氣血陰陽的疾病最終都很有可能發(fā)生成“虛勞”。低T3綜合征的致病原因大體可分為兩大類疾病，一類是一些危急重癥，因外感六淫邪氣(如疫痢、中毒、外傷、失血、失液等致病因素)過重過急，導(dǎo)致人體正氣迅速耗傷，正氣不能抗邪，最終導(dǎo)致全身臟腑功能衰竭，急癥致虛，“急性虛證”這一概念很好闡釋了臨床上危急重癥合并低T3綜合征的病因病機(jī)所在；另一類，一些慢性病如腎衰病、消渴病、心衰病等疾病日久不愈，體內(nèi)的正氣在長期與邪氣對抗中日漸消耗，導(dǎo)致臟腑失養(yǎng)，功能減退，氣血津液生化乏源又進(jìn)一步使得正氣虛損不能抗邪。因久病久勞致虛是這類慢性病易并發(fā)低T3綜合征的病機(jī)所在。

1.3.2 中醫(yī)對低T3綜合征的辨證論治研究 現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家在古人的理論基礎(chǔ)上又做了很多的動物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察來進(jìn)一步研究低T3綜合征的病因病機(jī)、辨證分型特點(diǎn)，楊際平等[10]通過對105名低T3綜合征患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其中陽虛證占比例最高，脾腎陽虛又是陽虛證中最多的類型，而畏寒肢冷這一癥狀又是出現(xiàn)頻率最高的癥狀。陽虛程度越重的患者，F(xiàn)T3的水平越低。中醫(yī)治療著重于癥狀的改善，因此重點(diǎn)還是在于明確疾病的病因病機(jī)，辨證論治，明確證型，對癥用藥，以期改善癥狀。李淑彥等[11]通過檢索10年來亞臨床甲減臨床研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對亞臨床甲減(包括低T3綜合征)的療效肯定，主要治療原則是溫補(bǔ)脾腎。彭仲祥等[12-13]發(fā)現(xiàn)加味參附顆粒、加味補(bǔ)陽還五湯能較好改善慢性心力衰竭伴低T3綜合征，劉毅[14]發(fā)現(xiàn)參附湯對脾腎陽虛型低T3綜合征的危重癥患者療效顯著，可以提高患者血清T3水平并降低病死率。這也證明了中醫(yī)藥干預(yù)低T3綜合征有明顯療效，再進(jìn)一步的辨證分型可以有的放矢，比單用西藥治療原發(fā)病效果好。

2 CKD合并低T3綜合征的流行病學(xué)調(diào)查

CKD患者容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，其中尤以低T3綜合征最多。近年來，我們發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平降低對預(yù)測CKD患者的全因死亡率及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有重要意義，為進(jìn)一步研究CKD與低T3綜合征之間的聯(lián)系，筆者對此類疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行了概述。

有研究[15]表明CKD患者隨著CKD進(jìn)展低T3綜合征發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。楊雪蓮[16]采取多元線性方程得出結(jié)論：慢性腎臟病中合并低T3綜合征的患者貧血的發(fā)生與T3水平密切相關(guān)，且是影響非透析患者血紅蛋白的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。閆鵬[17]發(fā)現(xiàn)低T3綜合征的患病率隨CKD分期的增加而增加,可在一定程度上反映腎臟的損傷程度。CKD患者貧血程度、營養(yǎng)狀況與T3水平呈正相關(guān)，且炎性因子也在低T3綜合征發(fā)展中起重要作用。Huaiyu Xiong等[18]對4 593例慢性腎衰竭患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，低T3水平對患者全因死亡率的影響與隨訪時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，也就是說低T3綜合征短期預(yù)后的影響大于長期預(yù)后的影響，這提示我們對低T3綜合征應(yīng)做到早診斷、早干預(yù)。

3 CKD合并低T3綜合征的西醫(yī)研究

3.1 甲狀腺激素對腎臟生理病理的影響

甲狀腺激素可以影響腎臟的發(fā)育和生理機(jī)能，其通過改變腎臟的血流量、腎小管的分泌和重吸收過程，以及腎小球?yàn)V過率來影響腎臟的生理機(jī)能。甲狀腺激素減低可以導(dǎo)致GFR下降而引起肌酐升高,其機(jī)制可能與心鈉素的水平下降、RAS系統(tǒng)活性降低、腎血管的收縮有關(guān)[19]。甲狀腺激素還對腎小管的分泌和重吸收有一定的影響，其可以影響近端小管的滲透性和Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)體活性以及 Na+-K泵的活性，從而引起水鈉代謝失調(diào)[20]。

3.2 CKD合并低T3綜合征發(fā)病機(jī)制探究

慢性腎衰竭容易導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機(jī)制還未有明確的定論，處于探索階段。有研究認(rèn)為，慢性腎臟病易出現(xiàn)低T3綜合征的原因可能是禁食、慢性營養(yǎng)不良、慢性代謝性酸中毒等因素影響了5-脫碘酶的活性，使得T4向T3的轉(zhuǎn)化減少，rT3清除減少；終末期腎臟病時(shí)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的改變(TRH、TSH清除減少而導(dǎo)致的TSH對TRH反應(yīng)遲緩)、血清rT3清除受損；腎病綜合征患者總T3水平的下降(甲狀腺結(jié)合蛋白及其他蛋白從腎臟大量丟失，導(dǎo)致T3與甲狀腺結(jié)合蛋白的結(jié)合減少)都是腎臟病伴發(fā)低T3綜合征的發(fā)病原因。另外，炎性標(biāo)志物(超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6等細(xì)胞因子)水平升高是影響T3水平的重要因素之一，這可能與降低5-脫碘酶活性和mRNA的表達(dá)，干擾脫碘過程所致[21]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的降低會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)碘清除率下降，使得甲狀腺攝取的碘數(shù)量增加，超過一定濃度時(shí)，就會出現(xiàn)碘阻滯效應(yīng)(Wolff-Chaikoff effect)導(dǎo)致甲減[22]。CKD患者T3水平降低與內(nèi)皮功能障礙增加、心血管事件、營養(yǎng)不良的發(fā)生、全因死亡率的增加相關(guān)[23-24]。Shu-Lan Q等[9]實(shí)驗(yàn)證明慢性腎臟病合并ESS的患者較未合并ESS的慢性腎臟病患者體內(nèi)的脫碘酶D1(DIO1)(DIO1是一種將T4脫碘轉(zhuǎn)成FT3的一種關(guān)鍵脫碘酶，可抑制rT3的生成)表達(dá)較少。因此得出結(jié)論：DIO1可能是慢性腎臟病合并低T3綜合征發(fā)病病因之一。對于腹膜透析患者，Zoccali C等[25]發(fā)現(xiàn)FT3水平與患者動脈硬化、冠狀動脈鈣化及死亡率密切相關(guān)。且血管鈣化加速可能是腹膜透析的ESS患者死亡率增加的原因之一。

但是通過現(xiàn)有研究也不難看出，CKD與甲狀腺功能減退是相互作用的關(guān)系，CKD是甲狀腺功能減退的危險(xiǎn)因素，甲狀腺功能減退又可以反過來加速CKD的進(jìn)展、增加CKD患者全因死亡率和心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24,26]。

3.3 CKD合并低T3綜合征的西醫(yī)治療措施

所以,對于CKD患者,應(yīng)在早期就開展對甲狀腺功能的排查，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療。到目前為止對合并低T3綜合征的慢性腎臟病患者的臨床研究鮮有報(bào)道，也沒有相關(guān)的治療指南，是否采用甲狀腺激素替代治療仍有很大爭議。

一項(xiàng)Meta研究發(fā)現(xiàn)，短期使用甲狀腺激素可顯著提高腎病綜合征合并ESS患者的緩解率[27]。歐陽沙西等[28]發(fā)現(xiàn)予以小劑量的甲狀腺激素治療后的低T3及亞臨床甲減的中度腎功能損傷患者的eGFR有所提高。王雯瑾等[29]發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)給予CKD合并ESS患者小劑量甲狀腺素可以改善患者腎小球?yàn)V過率、貧血程度以及營養(yǎng)狀況。然而，也有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受T4替代治療的受試者的死亡率是對照組的3.3倍[30]。還有研究通過臨床試驗(yàn)提出碳酸氫鈉和n-乙酰半胱氨酸能有效促進(jìn)CKD患者ESS的恢復(fù)，延緩腎功能惡化[31]。還有試驗(yàn)證實(shí)，低蛋白飲食能提高T3、T4濃度，注射促甲狀腺激素釋放激素(TRH)+生長激素釋放肽-2(GnRH-2)能促進(jìn)T4向T3的轉(zhuǎn)化，減少rT3的產(chǎn)生[22]，均能有效改善CKD合并ESS患者甲狀腺水平，這也為此類疾病的治療提供了新思路。

4 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)治療進(jìn)展

4.1 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)病因病機(jī)探索

通過臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，腎衰病與甲狀腺功能減退癥有很多相同的癥狀，如畏寒肢冷、浮腫、嗜睡、皮膚干燥等。且腎功能衰竭程度越重，這類陽氣虛衰的癥狀表現(xiàn)越明顯，這也很好地從中醫(yī)角度解釋了血清T3水平能在一定程度上反映腎損傷程度的原因。腎陽理論能較好地解釋腎衰病人合并甲狀腺功能減退這類疾病。腎陽不足導(dǎo)致氣化、固攝、溫煦、推動能力減退。氣化失常，則體內(nèi)濁毒物質(zhì)潴留，機(jī)體新陳代謝緩慢，甲狀腺激素合成受到抑制；固攝能力減退，使得精微物質(zhì)外泄，如蛋白尿的產(chǎn)生，甲狀腺球蛋白也隨之丟失；溫煦、推動作用減緩，則酶活性減弱，T4向T3轉(zhuǎn)化受阻?？傊?，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，腎陽不足，氣化失常，臟腑功能衰竭則導(dǎo)致腎衰病甲狀腺功能減退。

4.2 CKD合并低T3綜合征的中醫(yī)辨證論治思路

在治療上，盧錦蓮等[32]通過對220名CKD 1～5期患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺水平與中醫(yī)辨證分型存在一定關(guān)聯(lián)，對慢性腎病患者合并非甲狀腺疾病綜合征進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，主要以溫補(bǔ)腎陽、補(bǔ)脾益氣為主要治療原則，可以指導(dǎo)疾病的治療。田哲菁等[33]對糖尿病腎病V期的患者辨證分型發(fā)現(xiàn)，陽虛證最多，且甲狀腺功能減退(主要表現(xiàn)為TT3、FT4、TT4下降)多出現(xiàn)在陽虛證患者身上，也側(cè)面證實(shí)了低T3綜合征主要以陽虛證為主。陳曉風(fēng)[34]結(jié)合中醫(yī)理論，認(rèn)為腎病綜合征伴發(fā)甲狀腺功能減退的患者主要以脾腎陽虛為主，治法應(yīng)以補(bǔ)益脾腎，輔以行氣活血、化濕利水為主。王紅梅等[35]通過對100名血液透析患者合并低T3綜合征的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證型排在首位，且低T3綜合征會加重透析患者的并發(fā)癥。但目前對于慢性腎臟病合并低T3綜合征的中醫(yī)診療方案目前還處于探索階段，未做太多的臨床觀察與試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

通過本文的論述，我們發(fā)現(xiàn)目前對低T3綜合征這類疾病的發(fā)生發(fā)展做了很多研究，許多學(xué)者將血清T3水平作為許多慢性疾病及危急重癥的預(yù)測因素來預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸預(yù)后。然而在治療方面，西醫(yī)方面仍存在爭議，是否應(yīng)該補(bǔ)充甲狀腺激素，以及甲狀腺激素使用上都存在問題，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。而中醫(yī)方面，從最初的對“虛證”的認(rèn)識到后來“虛勞”病名的提出，再到后來進(jìn)一步完善的病因病機(jī)，都在不斷地探索此類疾病的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家通過大量的動物試驗(yàn)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)此類疾病辨證上以脾腎陽虛證為主，陽虛程度與T3水平密切相關(guān)，這也為中醫(yī)藥治療低T3綜合征提供了方向。目前雖然我們熟知的腎臟與甲狀腺功能密切相關(guān)，但關(guān)于慢性腎臟病合并慢性低T3綜合征西醫(yī)的發(fā)病機(jī)制、治療方案研究尚缺乏大量臨床研究的證據(jù)支撐。而中醫(yī)辨證分型及治療的研究還十分有限，還有待我們學(xué)者進(jìn)一步探索研究。我們還需要進(jìn)一步對低T3綜合征慢性腎臟病患者的中醫(yī)證候進(jìn)行辨證，明確各期CKD患者的證型特征，為使用中醫(yī)藥治療CKD合并低T3綜合征患者提供數(shù)據(jù)支撐。