信號(hào)通路調(diào)控腹瀉型腸易激綜合征的研究進(jìn)展▲

白婷婷 楊 欣 孫宏文

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省南京市 210023，電子郵箱：965100373@qq.com；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，江蘇省蘇州市 215000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種反復(fù)發(fā)作的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病，根據(jù)大便的性狀，可將IBS分為腹瀉型IBS(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型IBS、腹瀉便秘交替出現(xiàn)型IBS、大便無(wú)明顯異常型IBS 4個(gè)亞型[1]，其中IBS-D是最常見的亞型，約占IBS的28%～46%[2]。信號(hào)通路是指能夠把細(xì)胞外的分子信號(hào)通過(guò)細(xì)胞膜傳到細(xì)胞內(nèi)而產(chǎn)生效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路。近年來(lái)，信號(hào)通路成為IBS-D研究的熱點(diǎn)，本文就參與調(diào)控IBS-D的常見信號(hào)通路做一綜述。

1 基于炎癥反應(yīng)調(diào)控IBS-D的信號(hào)通路

1.1 Toll樣受體4/核因子κB信號(hào)通路 Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究證實(shí)，腸黏膜低度炎癥在IBS-D的發(fā)病中起一定作用，可能是通過(guò)TLR4/NF-κB信號(hào)通路破壞促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子的平衡而影響IBS-D的轉(zhuǎn)歸[3-4]。TLR4/NF-κB信號(hào)通路可以刺激其下游炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等的釋放，導(dǎo)致IBS-D患者腸道炎癥反應(yīng)增加[5]。He等[6]研究結(jié)果顯示，IBS-D模型大鼠血清TLR4和NF-κB的蛋白表達(dá)水平升高，同時(shí)炎性細(xì)胞因子IL-8、TNF-α和髓樣分化因子88的分泌水平也顯著升高，而給予TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽后可有效降低異常的炎癥反應(yīng)。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號(hào)通路被認(rèn)為是一種激活促炎因子的代償機(jī)制。有研究表明，給予PI3K/Akt拮抗劑可降低水牛鼠肝損害細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子水平[7]；亦有研究通過(guò)靶向性抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，來(lái)減輕大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)[8]。Barmeyer等[9]認(rèn)為緊密連接蛋白Claudins家族分子結(jié)構(gòu)的變化可能使其成為誘發(fā)炎癥的大分子，而后通過(guò)PI3K/Akt途徑誘發(fā)腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腹痛或腹瀉等癥狀的發(fā)生。Fourie等[10]研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路可能是引起IBS-D患者腸道低度炎癥的途徑之一。

1.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)信號(hào)通路在抗炎中具有不可或缺的作用。在炎癥早期，TGF-β的水平升高，TGF-β可刺激間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，并調(diào)節(jié)腸道駐留免疫細(xì)胞[11]。Vázquez-Frias等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患兒的血清TGF-β水平較高，但TGF-β在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全明確。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者血清促炎細(xì)胞因子增加時(shí)，抗炎細(xì)胞因子也隨之增加，且IL-6、IL-13與TGF-β水平呈正相關(guān)，提示TGF-β信號(hào)通路在IBS-D的病變過(guò)程中發(fā)揮了抗炎作用[13]。

1.4 干細(xì)胞因子/酪氨酸激酶受體信號(hào)通路 干細(xì)胞因子/酪氨酸激酶受體(stem cell factor/tyrosine kinase receptor,SCF/c-kit)信號(hào)通路能增強(qiáng)肥大細(xì)胞與單核細(xì)胞的活化，進(jìn)而使大量低位腸道被浸潤(rùn)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，SCF活化后，可導(dǎo)致肥大細(xì)胞中IL-6等炎性因子活性升高；而給予c-kit抗體干預(yù)SCF/c-kit信號(hào)通路可以減慢肥大細(xì)胞的分化[15]。最近有研究顯示，IBS-D的發(fā)病與SCF/c-kit信號(hào)通路有關(guān)，抑制SCF/c-kit信號(hào)通路能夠減緩肥大細(xì)胞增生，從而緩解IBS-D的腸道低度炎癥[16]。

2 基于內(nèi)臟高敏性調(diào)控IBS-D的信號(hào)通路

2.1 Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路 內(nèi)臟高敏性是目前公認(rèn)的IBS主要的病理生理機(jī)制之一[17-18]。有研究顯示，內(nèi)臟高敏性的發(fā)生常有Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號(hào)通路的激活[19-20]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究皆證實(shí)JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)IBS-D內(nèi)臟高敏性有潛在調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)臟高敏性IBS-D大鼠中，與內(nèi)臟疼痛敏感性相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子STAT3表達(dá)水平增高[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號(hào)通路可以增強(qiáng)脾腎陽(yáng)虛型IBS-D患者的內(nèi)臟敏感性[22]。黃育生等[23]研究發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3信號(hào)通路與內(nèi)臟高敏性有關(guān)，并且腸激安方可以通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的活性，改善IBS-D患者內(nèi)臟高敏性所引起的癥狀。

2.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子/瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1信號(hào)通路 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)與內(nèi)臟高敏性有關(guān)[24]。Dothel等[25]研究發(fā)現(xiàn)，NGF能誘導(dǎo)結(jié)腸過(guò)敏，阻斷NGF可以降低IBS患者腸黏膜的高敏感性。有研究表明，IBS-D患者直腸黏膜NGF含量升高，靶向性抑制NGF可以改善IBS-D患者直腸黏膜的高敏感性[26]。Xu等[27]研究結(jié)果顯示，與健康人比較，IBS-D患者的NGF基因表達(dá)增加，內(nèi)臟敏感性閾值與NGF表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)可能與內(nèi)臟高敏感性高度相關(guān)，敲除TRPV1相關(guān)基因后發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠胃腸道的敏感性降低[28-29]，而IBS患者腸黏膜組織標(biāo)本TRPV1的轉(zhuǎn)錄增加，并與內(nèi)臟敏感性嚴(yán)重程度有關(guān)[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)，NGF/TRPV1信號(hào)通路在IBS-D患者的內(nèi)臟高敏感性中發(fā)揮了重要作用，NGF可以通過(guò)一系列反應(yīng)降低TRPV1開放閾值，從而參與調(diào)控IBS-D患者的內(nèi)臟敏感性[26]。

2.3 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B信號(hào)通路 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是引起神經(jīng)性疼痛過(guò)敏的細(xì)胞因子，能夠調(diào)控痛覺和內(nèi)臟敏感性；酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)，是一種與BDNF優(yōu)先結(jié)合的高親和力受體。Fan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠結(jié)腸壁中的BDNF、TrkB的表達(dá)增強(qiáng)，給予TrkB選擇性拮抗劑后大鼠內(nèi)臟超敏反應(yīng)明顯減輕。Zhang等[32]研究結(jié)果顯示，IBS-D患者腸黏膜BDNF蛋白和mRNA的表達(dá)水平均高于正常健康者，高BDNF水平可能參與了IBS-D的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)了內(nèi)臟的敏感性。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與TrkB結(jié)合后，通過(guò)釋放如5-羥色胺、降鈣素相關(guān)基因肽等因子來(lái)調(diào)控IBS-D患者的內(nèi)臟高敏性。

3 基于腸黏膜屏障調(diào)控IBS-D的信號(hào)通路

腸道黏膜屏障功能受損與IBS-D的發(fā)生密切相關(guān)[34-35]。腸道干細(xì)胞分化成杯狀細(xì)胞受到Notch信號(hào)通路調(diào)控，Notch信號(hào)通路的異常表達(dá)可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Hes-1的表達(dá)，同時(shí)抑制ATOH1的表達(dá)，從而抑制腸上皮細(xì)胞分化成杯狀細(xì)胞，削弱腸道黏膜屏障功能，而且Notch受體及其配體相互作用影響緊密連接蛋白的形成，緊密連接蛋白Claudin-1表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制杯狀細(xì)胞分化，從而影響腸道黏膜屏障[36]。有研究顯示，痛瀉要方可以有效改善IBS-D模型大鼠腸道通透性，并增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，這可能與其抑制Notch信號(hào)通路有關(guān)[37]。

4 其他信號(hào)通路對(duì)IBS-D發(fā)病的影響

除上述提及的信號(hào)通路外，p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路也可影響炎癥反應(yīng)，p38MAPK的抑制劑可以減少炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等的釋放。Fischer等[38]研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α 抗體Adalimumab可以減輕p38MAPK的過(guò)度激活，但p38MAPK信號(hào)通路是否參與IBS-D腸道炎癥反應(yīng)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。MAPK的另一個(gè)家族成員細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)則被證明在內(nèi)臟敏感性中被激活[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，在IBS內(nèi)臟超敏反應(yīng)中，結(jié)腸N-甲基-D天冬氨酸受體激活后的下游信號(hào)途徑即是ERK信號(hào)通路[41]。吳浩萌等[42]認(rèn)為MAPK-ERK信號(hào)通路可以通過(guò)一系列下游反應(yīng)參與IBS-D患者內(nèi)臟高敏性的形成。腸黏膜上皮細(xì)胞是腸黏膜屏障的重要組成部分，腸隱窩干細(xì)胞則是腸黏膜上皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，而腸隱窩干細(xì)胞的分化過(guò)程主要由Wnt信號(hào)通路調(diào)控[43]。有研究表明，Wnt信號(hào)通路參與腸隱窩干細(xì)胞活化，有利于腸黏膜損傷的修復(fù)，推測(cè)Wnt信號(hào)通路可能與IBS-D腸黏膜屏障功能有關(guān)[44]。

5 小 結(jié)

IBS-D的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚缺乏確切的治療方法，分析與IBS-D相關(guān)的信號(hào)通路，研究其與IBS-D發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，可進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IBS-D發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物，為IBS-D的臨床診治提供理論依據(jù)。但參與IBS-D調(diào)控的信號(hào)通路眾多，且各條信號(hào)通路之間相互作用機(jī)制復(fù)雜，其在IBS-D的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸中的作用如何仍需進(jìn)一步研究。