肺腸型腺癌研究進展

韋祖游 鄧靜敏

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧530021

2018年全球腫瘤統(tǒng)計分析顯示肺癌發(fā)病率居腫瘤首位，肺癌已成為全球癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1]。根據(jù)組織病理學(xué)，肺癌可分為非小細胞肺癌 (non-s mall cell lung carcino ma，NSCLC)和小細胞癌。肺腺癌屬于NSCLC，是肺癌最常見的組織學(xué)類型，具有多種組織病理學(xué)亞型，肺腸型腺癌 (pul monar y enteric adenocarcino ma，PEAC)是其中一種少見的特殊變異亞型，其原發(fā)于肺，病理卻表現(xiàn)為腸道來源或腸道組織學(xué)特征。迄今為止，PEAC的病例報道多數(shù)為個案，尚無大宗病例研究。為提高對PEAC的認識，減少漏診、誤診，現(xiàn)將PEAC 研究進展綜述如下。

1 肺腸型腺癌的定義

Tsao等[2]于1991年首次報道了1例具有腸型分化特點的原發(fā)性肺腺癌，并命名為肺腸型腺癌；2011年公布的肺腺癌國際多學(xué)科分類中，首次將腸型腺癌列為肺腺癌的病理亞型[3]。最新WHO (2015)肺腫瘤組織學(xué)分類，正式將PEAC列為肺腺癌的組織學(xué)變型[4]，定義為組織學(xué)上與結(jié)直腸腺癌相似的一類原發(fā)性肺腺癌，當腸型分化成分＞50%時，可診斷為PEAC。

2 肺腸型腺癌發(fā)病機制研究進展

肺癌起源于呼吸道上皮細胞，2018年Miyaoka等[5]提出PEAC可能由傳統(tǒng)肺腺癌轉(zhuǎn)化形成。此前也有文獻報道鼻、咽喉、舌、胃等部位的腸型腺癌[6-9]，有學(xué)者認為發(fā)生于鼻、咽喉的腸型腺癌有可能來源于呼吸道上皮細胞的腸型轉(zhuǎn)化[10-13]，推測PEAC也存在此種可能。

呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的大部分器官起源于內(nèi)胚層形成的原始消化管，呼吸系統(tǒng)發(fā)育最初的變化是前腸前段腹側(cè)局部區(qū)域表達Nkx2-1基因，隨后此區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)2個原始肺芽。而前腸背側(cè)則表達Sox2基因，此區(qū)域?qū)l(fā)育為食管。Nkx2-1的激活對呼吸系統(tǒng)祖細胞的分化、氣管和食管分離以及原始肺芽的形成發(fā)揮著重要作用。Nkx2-1的缺失可引起腹側(cè)Sox2的異位表達，導(dǎo)致前腸分離失敗，并呈現(xiàn)食管特征[14-15]，PEAC具有與結(jié)直腸癌相似的形態(tài)學(xué)和免疫組織學(xué)特征，Nkx2-1缺失導(dǎo)致前腸分離失敗并呈現(xiàn)食管特征或許是PEAC 的潛在發(fā)病機制，但目前缺少相關(guān)的研究報道。

此外有研究發(fā)現(xiàn)鼻竇腸型腺癌的發(fā)生與職業(yè)暴露于硬木和皮革粉塵有很強的相關(guān)性，使用硬木的家具行業(yè)發(fā)病率最高，尤其是山毛櫸和橡木[16]。推測硬木粉塵暴露史可能是PEAC發(fā)病的危險因素之一。

3 肺腸型腺癌病理學(xué)研究進展

PEAC大體形態(tài)與普通型肺腺癌類似，腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，大小不等，境界尚清，切面灰白、灰褐或灰黃色，質(zhì)中或偏硬，部分腫瘤伴壞死，部分可見臟層胸膜凹陷。

鏡下，PEAC形態(tài)類似于結(jié)直腸腺癌，呈不規(guī)則腺樣、篩狀或管狀乳頭狀，分化差時呈實性巢團狀，腺腔內(nèi)常見粉塵樣壞死物及明顯的核碎裂，癌細胞呈高柱狀、假復(fù)層排列，胞質(zhì)豐富嗜酸性，可見刷狀緣；胞核呈柱狀或卵圓形，深染或空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見。PEAC 具有很強的組織學(xué)異質(zhì)性，?；旌嫌衅渌蜗侔┙M織學(xué)亞型成分，如沿肺泡壁生長的貼壁型為主的亞型等[3]。

大部分原發(fā)性肺腺癌陽性表達CK7、TTF-1、Napsin A，而腸型分化相關(guān)標記為陰性。PEAC亦可表達CK7、TTF-1、Napsin A，約50%的PEAC 病例TTF-1和CK7呈一致性表達，但也有少數(shù)PEAC病例CK7呈陰性[5]。

PEAC除了表達肺腺癌常見的免疫表型外，一般還至少表達1 種腸型分化標記 (CDX-2、CK20、MUC2、Villin、SATB2等)，這是PEAC 的重要特征，其中CDX2+與易感基因突變發(fā)生率低、T MB高等獨特的遺傳特征相結(jié)合可作為PEAC臨床鑒別診斷的重要補充信息，具有較高的敏感度和特異度[17]，Villin (絨毛蛋白)作為胃腸道腺癌的標志物，在肺腺癌中很少發(fā)現(xiàn)表達，但在某些PEAC中卻呈陽性表達[18]，故有助于PEAC的鑒別診斷；SATB2(特異AT 序列結(jié)合蛋白2)是可靠的腸分化標志物，一般認為PEAC 不表達SATB2，但亦有研究報道SATB2 在CK7陰性PEAC病例中可呈陽性表達[19]。

普通型肺腺癌最常見的基因突變是EGFR 突變，其他突變主要包括ALK 融合基因突變、ROS1 融合基因突變等，KRAS突變很少見；而PEAC 以KRAS 突變最為常見，很少有EGFR、BRAF 和ALK 基因發(fā)生異常，KRAS突變的發(fā)生率在亞洲和非亞洲PEAC 患者中也存在差異(22% 比60%)，KRAS 是 PEAC 最 重 要 的 突 變 基因[17-18，20-22]。需要注意的是，在CK20 和CDX-2 陰性表達的PEAC中，EGFR 比KRAS突變率高[23]。

4 肺腸型腺癌臨床特征

PEAC在中老年、病灶較大的患者和晚期患者中發(fā)生率更高[18，23]，且男性多見，而普通型肺腺癌發(fā)病率女性略高于男性。有文獻報道，PEAC 好發(fā)于吸煙患者[24]，亦有文獻報道非吸煙者更易患PEAC[25]，吸煙是否為PEAC 的危險因素尚需要進一步研究。

PEAC的臨床癥狀與普通型肺腺癌相似，主要包括咳嗽、咳痰、痰中帶血、氣促、胸悶、聲嘶等，部分患者伴胸背部的持續(xù)疼痛。研究發(fā)現(xiàn)PEAC 中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于普通型肺腺癌；此外，PEAC中臨床分期Ⅲ/Ⅳ期的患者比例比普通型肺腺癌高，通過分析既往的報道[26-27]，不難發(fā)現(xiàn)PEAC的臨床分期通常較晚，由此提示臨床早期診斷的重要性。

PEAC影像學(xué)表現(xiàn)與浸潤性肺腺癌類似，胸部X 線或CT 上大多表現(xiàn)為肺部占位性病變，主要為實性結(jié)節(jié)或磨玻璃結(jié)節(jié)，可見分葉、毛刺、支氣管充氣征，伴/不伴肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，好發(fā)右肺，常位于肺周邊；另有報道PEAC胸部CT 表現(xiàn)酷似肺炎[28]。

與PEAC 相關(guān)的腫瘤標志物包括癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、CA199、CYFRA21-1和NSE等，CEA、CA199是對腸道惡性腫瘤特異性較高的腫瘤標志物，胃腸道惡性腫瘤的血清中CEA、CA199值明顯升高；CEA 作為一種廣譜腫瘤標志物，在肺癌的血清中也有升高，其中肺腺癌的血清CEA 升高尤為明顯；而CYFRA21-1和NSE是對肺癌相對敏感和特異的腫瘤標志物；研究表明PEAC 血清CEA 和CA199值升高明顯，顯著高于普通型肺腺癌，但跟肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而PEAC 的CYFRA21-1和NSE 升高并不明顯[17-18，23]。

5 肺腸型腺癌的診斷

國際上尚無權(quán)威的PEAC 診斷標準，目前學(xué)術(shù)界較為公認的診斷依據(jù)概括起來有三點：(1)臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主；(2)原發(fā)于肺的腺癌；(3)病理提示腫瘤腸型分化成分＞50%，表達或不表達腸道標志物。

根據(jù)2011 年國際肺癌研究協(xié)會發(fā)表的肺腺癌分類標準[3]，當肺腺癌滿足腸型分化成分超過腫瘤總體的50%，且至少表達一種腸道標志物，并排除腫瘤來源于胃腸道后，可診斷為PEAC。但在最新的WHO (2015)肺腫瘤組織學(xué)分類中，將PEAC定義為組織學(xué)上與結(jié)直腸腺癌相似的一類原發(fā)性肺腺癌，其腸型分化成分超過腫瘤總體的50%，不需要滿足至少表達一種腸道標志物的標準[4]。值得注意的是，既往有關(guān)PEAC的很多研究并沒有證據(jù)表明腸型分化率＞50%，此外，CT 或超聲引導(dǎo)下的細針穿刺活檢獲得的樣本量有限，故50%的標準尚需考量。

最新研究表明，分子學(xué)的應(yīng)用有助于PEAC 的診斷[29]，該研究使用基于捕獲的靶向測序研究了PEAC 和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (metastatic colorectal cancer of the lung，MCRC)相關(guān)的分子特征，發(fā)現(xiàn)PEAC 與普通型肺腺癌表現(xiàn)出相似的突變譜，顯示出不同于MCRC 的獨特特征，該研究將免疫組織化學(xué)標記和遺傳標記進行整合，以經(jīng)典的NSCLC驅(qū)動基因，包括ERBB2、EGFR、ALK 和BRAF，作為輸入變量，存在NSCLC驅(qū)動突變的患者被分為PEAC組；沒有NSCLC 驅(qū)動基因突變的患者被分為MCRC 組。分為PEAC 組的患者根據(jù)APC 基因的狀態(tài)進一步分組，APC突變患者被歸為MCRC 組，野生型APC 患者仍屬于PEAC組，準確率為97%。未來的診斷模型可能會從傳統(tǒng)的組織病理學(xué)診斷轉(zhuǎn)向基于二代測序法的組織病理學(xué)診斷，其中分子學(xué)特征將在臨床決策中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

6 肺腸型腺癌的鑒別診斷及其研究進展

6.1 肺腸型腺癌與普通型肺腺癌的鑒別 在形態(tài)學(xué)上，雖然普通型肺腺癌常有腺管狀、乳頭狀或篩狀結(jié)構(gòu)，但瘤細胞極少呈高柱狀假復(fù)層排列，瘤細胞多呈圓形或卵圓形，細胞核類圓，壞死雖可見但粉塵狀核碎裂少見。

免疫表型方面，PEAC 與普通型肺腺癌都可以表達CK7、TTF-1、Napsin A 等。但普通型肺腺癌不表達腸型分化的免疫標志物CDX2、CK20、MUC2等。

分子學(xué)方面，目前的研究表明PEAC 主要以KRAS突變?yōu)橹?，而普通型肺腺癌以EGFR 突變多見[17-18，20-22]。

6.2 肺腸型腺癌與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的鑒別 PEAC 與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均好發(fā)于中老年人，兩者在年齡、性別、吸煙史方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[18，29]。PEAC 一般只累及單一的病變器官，而肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌常伴結(jié)直腸癌，患者除有呼吸系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，還同時有消化道異常的癥狀，診斷為肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，多數(shù)器官已發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。

PEAC與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在形態(tài)學(xué)上相似度很高，但肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯示組織學(xué)的單一性，除腺管狀排列外，無其他組織學(xué)亞型，且在發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺組織中，腫瘤組織邊界清楚，通常不累及癌旁正常肺結(jié)構(gòu)。

此外，在免疫表型方面，肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中CK7、TTF-1、Napsin A 等免疫標記通常呈陰性。目前的研究結(jié)果表明，β-catenin、cadherin-17 和SATB2 是有用的區(qū)分PEAC和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的免疫組織化學(xué)標記。與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相比，PEAC具有更高的CK7表達和更低的CDX2、β-catenin、cadherin-17 及SATB2 表達，β-catenin、Cadherin-17和SATB2聯(lián)合應(yīng)用或可作為PEAC 和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌鑒別診斷的潛在最佳標志物[19，30]。

在分子學(xué)方面，最新的研究提出DNA 甲基化圖譜能夠可靠地區(qū)分PEAC和肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[21]，另有研究發(fā)現(xiàn)PEAC與普通型肺腺癌表現(xiàn)出相似的突變譜，顯示出不同于肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的獨特特征[29]，通過檢測基因突變有助鑒別PEAC與肺轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，但該研究結(jié)果存在著明顯的局限性，該方法并不適用于不發(fā)生基因突變的PEAC。

7 肺腸型腺癌的治療進展

PEAC作為一種少見的肺腺癌組織學(xué)變型，目前主要的治療原則同普通型肺腺癌，但亦有其特殊性。

2015年Garajová等[31]確定了PEAC的mi RNA 譜與普通型NSCLC 的mi RNA 譜相類似，但與結(jié)直腸癌不同。NSCLC化療方案可以控制PEAC，部分PEAC 患者已被證實在鉑類藥物和培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用中獲益，而結(jié)直腸癌的治療方案卻沒有效果。

有學(xué)者提出聯(lián)合抑制DDR1 和Notch 信號可能是KRAS突變型肺腺癌的有效靶向治療[32]，另一項研究結(jié)果則為曲美替尼聯(lián)合FGFR1 抑制劑治療KRAS突變型肺癌提供了強有力的機制支持[33]。推測KRAS突變的PEAC亦可能有類似結(jié)果，但尚需進一步研究證實。

對于NSCLC，高CEA 水平 (≥20μg/L)是EGFR 突變患者靶向治療獲益的獨立陽性預(yù)測因子，PEAC 卻與之不同。雖然PEAC的CEA 水平顯著高于普通型肺腺癌，但其EGFR 突變率極低，遠低于KRAS突變率，在臨床上相當于在PEAC中無法使用酪氨酸激酶抑制劑，因此有研究提出PEAC使用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑可能是不合理和無效的[17]。

2019年 《中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》[34]推薦免疫抑制劑如帕博利珠單抗作為Ⅳ期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC 的一線治療方案，PD-1、T MB、MMR 突變是與檢查點阻斷免疫治療反應(yīng)相關(guān)的預(yù)測標志物，高PD-1、T MB的NSCLC患者更易受益于免疫抑制劑治療。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PEAC 高表達PD-1，且T MB 水平明顯高于普通型肺腺癌，因此提出PEAC 患者有可能受益于免疫檢查點抑制劑治療[17，35]，然而這種新穎的治療方法是否對PEAC患者安全且有效，有待深入研究，還需要更多的臨床試驗證實其可行性。

由于PEAC臨床報道少，隨訪困難，缺少大數(shù)據(jù)分析，目前其預(yù)后、生存率及中位生存期尚無共識，還需要大量病例研究及更多的隨訪數(shù)據(jù)。

PEAC發(fā)病率很低，臨床少見，診斷困難，發(fā)病機制尚未完全明確，目前無特效治療方案，因此臨床上仍需積累更多的病例進行更加深入的研究，以加深對本病的認識，從而更好的診療此病，提高PEAC 患者的生存率，提升生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突