營養(yǎng)支持與腸道菌群關系的研究進展▲

陳立強 吳二利 張家墉 曹忠強 王少輝

(1 陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，咸陽市 712046，電子郵箱:1547952466@qq.com；2 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院普外二科，咸陽市 712000)

【提要】 營養(yǎng)支持是指通過口-腸道及腸外給予患者營養(yǎng)及能量支持，以改善患者營養(yǎng)不良、提高機體免疫力。營養(yǎng)支持包括腸外營養(yǎng)和腸內營養(yǎng)支持兩種方式。腸道微生態(tài)作為機體內不可忽視的一部分，對胃腸消化系統(tǒng)的正常運行起著至關重要的作用。營養(yǎng)支持對腸道微生態(tài)平衡的影響目前仍處于研究發(fā)展階段。因此，了解營養(yǎng)支持與腸道菌群的關系，對患者腸道功能的恢復以及減少并發(fā)癥的發(fā)生有著重要意義。本文就腸道菌群的作用與影響因素、營養(yǎng)支持與腸道菌群關系等研究進展進行綜述。

營養(yǎng)不良一直是影響住院患者疾病預后的重要因素,而營養(yǎng)支持的目的是供給機體細胞代謝所需要的營養(yǎng)物質，維持組織器官結構與功能，改善營養(yǎng)不良，是治療疾病，尤其是治療外科危重病患者的重要手段。美國《成人重癥患者營養(yǎng)支持治療與評定指南》指出，營養(yǎng)支持的方式首選腸內營養(yǎng),但當胃腸道功能損害不能正常工作或機體不能耐受時應當選用腸外營養(yǎng)[1]。然而，長期使用營養(yǎng)支持也會帶來一系列并發(fā)癥,如腸功能紊亂、腸道菌群失衡、腸外營養(yǎng)相關性肝損傷等[2]。腸道菌群作為腸道微生態(tài)的重要組成部分，是機體自身免疫系統(tǒng)的一部分，腸道微生態(tài)平衡是保證宿主正常生理功能的前提，正常腸道微生物群是人體的天然生物屏障，起到促進營養(yǎng)物質吸收、提高腸道免疫力、殺滅外來微生物及提高代謝的作用[3]。因此，研究營養(yǎng)支持與腸道菌群的關系顯得十分重要。本文就腸道菌群的作用及影響因素，營養(yǎng)支持與腸道菌群關系的研究進展做一綜述。

1 腸道菌群概述及其影響因素

1.1 腸道菌群的概述 人體腸道內存在著數(shù)以萬億計的微生物，其種類多樣，并且腸道菌群之間互相適應、互相依賴、互相制約,共同維持微生態(tài)的相對動態(tài)平衡[4]并構成人體微生態(tài)系統(tǒng)，這些數(shù)量龐大的微生物對調節(jié)機體免疫防御、腸道功能以及營養(yǎng)代謝有著至關重要的作用[5]。腸道微生物不僅與腸道健康密切相關，還與人體眾多臟器系統(tǒng)關系密切，據(jù)此有學者提出肝-腸軸[6]、肺-腸軸[7]、心-腸軸[8]等理論。然而，有研究表明，腸道菌群變化多樣，個體之間存在顯著差異[9]，這使得腸道微生態(tài)的研究更具挑戰(zhàn)。

1.2 腸道菌群的影響因素 人體腸道菌群的變化既受內環(huán)境的影響，也受外環(huán)境的影響，其參與人體代謝循環(huán)，對人體的健康有直接影響。(1)食物。食物作為機體代謝所需能量的主要來源，對腸道菌群結構有直接影響。研究表明，高膳食纖維(如谷類、蔬菜、水果等)低血糖生成指數(shù)飲食能夠使Ⅱ型糖尿病患者腸道菌群種類和數(shù)量發(fā)生明顯改變[10]，而蔬果中的類黃酮素能夠促進腸道中一些有益菌的生長[11]；還有眾多食物如豆類、奶類、油脂和糖類等，均可對腸道菌群產生一定的影響[12]。(2)運動。運動能提高機體免疫力，對人體健康有著促進作用。研究結果顯示，腸道菌群的狀態(tài)會影響小鼠的運動能力；同時，運動還可調節(jié)菌群的多樣性[13]。對于運動影響腸道菌群的機制，目前認為主要有以下幾種：運動調節(jié)膽汁酸分泌從而影響腸道菌群[14]、運動降低脂多糖水平從而影響腸道菌群[15]、運動增加丁酸鹽含量并增強黏膜屏障從而影響腸道菌群[16]等。(3)宿主因素。腸道菌群除了受外界因素的影響外，宿主自身的調控也不容忽視。腸道菌群因其龐大的種類和數(shù)量，被稱為“元基因組”[17]。Goodrich等[18]發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是影響腸道菌群的重要因素，他們對416對雙胞胎的1 000多個糞便樣本進行對比分析，發(fā)現(xiàn)雙胞胎之間糞便菌群存在相似性，而同卵雙胞胎糞便菌群相似性高于異卵雙胞胎。這表明人體腸道微生物群受宿主基因影響。除了上述因素外，影響腸道菌群的因素還包括年齡[19]、環(huán)境[20]、藥物[21-22]等。這些因素均可直接影響腸道微生態(tài)的平衡，并且個體之間這些因素影響腸道菌群的程度存在明顯差異。

2 腸道菌群與機體穩(wěn)態(tài)的維持

在機體穩(wěn)態(tài)的維持中，消化系統(tǒng)起著重要作用，腸道微生物群作為消化系統(tǒng)的重要組成部分，具有促進物質代謝與合成,維持營養(yǎng)狀態(tài)、免疫平衡和機體健康的生理功能。腸道微生態(tài)紊亂是機體穩(wěn)態(tài)破壞的主要表現(xiàn)形式。研究證實，腸道菌群改變會影響肺臟微小RNA的表達，進而干擾宿主病毒免疫功能，影響機體穩(wěn)態(tài)[23]。此外，腸道微生物還可以調節(jié)效應/調節(jié)性T細胞平衡,進而促進免疫穩(wěn)態(tài)[24]。近年來，腸道菌群作為影響機體穩(wěn)態(tài)的一個新靶點，已被廣泛關注。目前機體穩(wěn)態(tài)對腸道菌群的影響還未被完全了解,但是有研究表明二者之間存在著相互的關系[25]。因此，在機體穩(wěn)態(tài)的維持中，腸道菌群的作用也不可忽視。

3 營養(yǎng)支持對腸道菌群的影響

營養(yǎng)支持的方式主要有腸內營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)支持。腸內營養(yǎng)支持的操作更為簡便，能夠保障正常腸道結構的完整性及功能，并且具有費用低、并發(fā)癥少等優(yōu)點[26]；但留置胃管等管道不利于咳嗽、排痰等操作，并且增加了反流、誤吸等風險，長期放置可導致鼻咽部潰瘍[27]。腸外營養(yǎng)支持能夠緩解胃腸道的壓力,更適合外科手術前后的營養(yǎng)支持治療，可以加快體內細胞的代謝,保持體內細胞的良好功能,降低術后并發(fā)癥的發(fā)生[28]；但可增加感染、導管相關并發(fā)癥的發(fā)生率，且伴有較高的高血糖并發(fā)癥發(fā)生率[29]。

3.1 全腸外營養(yǎng)對腸道菌群的影響 腸外營養(yǎng)支持是指通過靜脈給予患者氨基酸、脂肪、碳水化合物、維生素及礦物質等營養(yǎng)物質，以維持生命體征的平穩(wěn)[19]。國內有學者研究發(fā)現(xiàn)對腹腔感染大鼠給予全腸外營養(yǎng)支持治療3 d內，大鼠出現(xiàn)不同程度的糞便稀薄、色澤淡黃等變化,且體重降低明顯，同時腸道菌群的數(shù)量以及多樣性明顯減少[30]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予全腸外營養(yǎng)的小鼠，其腸道菌群中沙門氏菌屬、埃希菌屬、變形桿菌屬和擬桿菌屬的細菌明顯減少[31]，且接受全腸外營養(yǎng)的大鼠腸內厚壁菌與擬桿菌的比值、細菌種群的組成發(fā)生了顯著變化[32]。Parm等[33]給予壞死性小腸結腸炎新生兒長期腸外營養(yǎng)支持，發(fā)現(xiàn)與未給予腸外營養(yǎng)者相比，其腸道菌群具有更豐富的多樣性和更高的革蘭陰性菌含量，且死亡率較低。這些研究表明，腸外營養(yǎng)支持可打破正常腸道菌群的微生態(tài)平衡，這種平衡的改變在一定程度上有利于疾病的預后，這可能與患者本身的耐受性及支持方案的不同有關。長期腸外營養(yǎng)支持使腸道菌群發(fā)生紊亂的原因目前尚未明確，但可能與腸道菌群所需營養(yǎng)物質的供應缺乏有關。針對完全腸外營養(yǎng)支持引起的不利影響，有研究指出，添加丁酸鹽的腸外營養(yǎng)混合物能增加黏蛋白、緊密連接蛋白和宿主防御肽的表達，并改善腸外營養(yǎng)引起的腸道通透性惡化引起的菌群紊亂[34]，但這一結果仍有待進一步研究證實。

3.2 全腸內營養(yǎng)對腸道菌群的影響 腸內營養(yǎng)支持是指通過管飼或者胃腸道給機體提供代謝所需要的營養(yǎng)物質及各種營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式[35]。全腸內營養(yǎng)支持可有效改善腸道菌群的狀態(tài)，并且很少發(fā)生不良反應。范春江等[36]發(fā)現(xiàn)經腸內營養(yǎng)支持治療后，缺血性腦卒中患者腸道菌群的種類、數(shù)量以及炎癥因子水平均發(fā)生明顯改變。曾小康等[37]發(fā)現(xiàn)，接受全腸內營養(yǎng)支持的重癥胰腺炎患者的血清內毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶水平均低于全腸外營養(yǎng)支持治療的對照組，且腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌及擬桿菌水平明顯高于對照組，感染發(fā)生率及死亡率明顯降低，這表明早期腸內營養(yǎng)支持可以有效降低腸道黏膜損傷程度,調節(jié)腸道菌群失衡，降低感染及死亡風險。另有研究證明，嚴重燒傷可導致腸道微生物群的失調，而腸內營養(yǎng)能有效促進腸道微生物群的恢復[38]。Gerasimidis等[39]發(fā)現(xiàn)，全腸內營養(yǎng)支持治療的克羅恩病患兒腸道細菌總體多樣性和豐富度均降低，而在恢復正常飲食后，微生物的多樣性又很快增加。以上研究均表明，腸內營養(yǎng)可改善患者營養(yǎng)狀態(tài)及腸道菌群環(huán)境,并降低疾病相關感染發(fā)生率及死亡率。

在腸內營養(yǎng)支持治療期間，個體腸道微生物群的代謝有明顯的差異。由于胃腸道不耐受，部分患者在初始階段不能耐受足量的腸內營養(yǎng)[40]，這意味著腸道菌群對腸內營養(yǎng)的攝入也存在一定的抵制和防御反應。此外，腸道菌群生長所需要的營養(yǎng)物質主要來源于腸道喂養(yǎng)，并且能對不同的食物迅速做出不同反應，以滿足人類飲食的多樣性[41]。也就是說腸道菌群可以適應不同腸內營養(yǎng)支持，并且對其做出相應的反應?？偠灾c內營養(yǎng)為菌群提供生存所需的營養(yǎng)物質，加快菌群的繁殖，增加其多樣性，從而改善腸道菌群，影響疾病的發(fā)生發(fā)展。

3.3 聯(lián)合營養(yǎng)支持與腸道菌群 動物實驗研究表明，與腸外營養(yǎng)支持相比，聯(lián)合營養(yǎng)支持(腸內+腸外營養(yǎng)支持)能夠降低腹腔感染大鼠的死亡率，且可增加大鼠腸道雙歧桿菌、乳桿菌和產氣莢膜桿菌的數(shù)量[30]。賈力維等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與單純腸外營養(yǎng)支持相比，腸內與腸外營養(yǎng)支持聯(lián)合治療能降低菌血癥的發(fā)生，有效防止腸道菌群移位，改善腸道功能，降低死亡率。萬榮文[43]給予重癥胰腺炎患者采用不同的營養(yǎng)支持治療，結果顯示，腸內與腸外聯(lián)合營養(yǎng)支持治療的患者腸道中大腸埃希菌、腸球菌數(shù)目顯著增多，而雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)目明顯減少。陳啟龍等[44]研究表明，與全腸外營養(yǎng)組相比，腸內腸外聯(lián)合營養(yǎng)支持組可明顯減少胰腺感染的發(fā)生，避免腸道細菌移位，保護腸道黏膜屏障。以上研究表明，聯(lián)合營養(yǎng)支持可以更好的調節(jié)腸道菌群、促進腸道功能恢復，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，機體有更好地耐受性和適應性。臨床上可采用聯(lián)合營養(yǎng)支持的方法，這既可避免單純腸內營養(yǎng)和腸外營養(yǎng)支持的不足，又可發(fā)揮其各自優(yōu)勢，更好地調節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，促進疾病的康復，減輕患者痛苦。

4 小結與展望

近年來，腸道菌群作為疾病治療新的研究方向受到關注，而營養(yǎng)支持對于機體穩(wěn)態(tài)及腸道菌群的影響也逐漸被人們所認知。機體營養(yǎng)的缺乏直接影響人體的免疫力和腸道菌群的多樣性。雖然腸外營養(yǎng)會改變腸道菌群的數(shù)量及生存環(huán)境，打破腸道微生態(tài)的平衡，但也有研究表明其存在的合理性；腸內營養(yǎng)可以很好地維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，但也容易出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象；而聯(lián)合營養(yǎng)支持能更好地維持腸道微生態(tài)的平衡和機體穩(wěn)態(tài)。營養(yǎng)支持、腸道菌群和機體穩(wěn)態(tài)之間可相互影響，明確三者之間的相互關系以及作用機制對減少營養(yǎng)支持治療的不良反應和疾病的預防，以及保持腸道內環(huán)境的穩(wěn)定有著重要指導意義。