宮頸癌治療后下肢淋巴水腫預(yù)防進(jìn)展

張赫，孔為民

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)α馨退[的研究主要集中在乳腺癌患者治療后發(fā)生的上肢淋巴水腫[2]，對(duì)婦科腫瘤治療后常發(fā)生的下肢淋巴水腫的研究尚不完善，防治方法欠缺?，F(xiàn)對(duì)宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的概念、預(yù)防方法及進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的基本概念

宮頸癌患者常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)治療和放療。當(dāng)手術(shù)清掃淋巴結(jié)或放療破壞了淋巴系統(tǒng)的正常循環(huán)時(shí)，淋巴回流受阻，導(dǎo)致淋巴水腫的發(fā)生。下肢淋巴水腫早期以組織間隙內(nèi)富含蛋白質(zhì)的淋巴液積聚為主要病理生理表現(xiàn)。隨著病情發(fā)展，淋巴液的慢性積聚引起炎癥反應(yīng)、脂肪細(xì)胞活化和沉積等一系列病理改變。淋巴水腫常表現(xiàn)為治療后12 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的患側(cè)下肢無(wú)痛性腫脹，伴有下肢沉重感和疼痛感，白天加重夜間減輕，并常呈慢性進(jìn)行性發(fā)展[3-4]。

許多危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致下肢淋巴水腫的發(fā)生，包括：①作為宮頸癌手術(shù)的重要環(huán)節(jié)，切除淋巴結(jié)可導(dǎo)致淋巴回流障礙，增加淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)；②術(shù)后盆腔及腹股溝區(qū)域的放療導(dǎo)致局部組織纖維化和瘢痕形成，使淋巴循環(huán)進(jìn)一步受阻；③其他原因，如腫瘤本身堵塞淋巴管、肥胖、感染、損傷、瘢痕等，也可導(dǎo)致淋巴水腫發(fā)生[5]。

病史及體格檢查在下肢淋巴水腫的診斷中起關(guān)鍵作用，其分期通常采用國(guó)際淋巴學(xué)會(huì)（ISL）的分期方法[6]。該分期方法同時(shí)考慮了淋巴水腫的定性和定量評(píng)估。0 期淋巴水腫又稱亞臨床前期淋巴水腫，該期患者患肢腫脹等主觀感受不明顯，僅有個(gè)別患者表現(xiàn)為間歇性疼痛、疲勞、患肢沉重等，兩側(cè)下肢體積相差＜20%。1 期淋巴水腫表現(xiàn)為富含蛋白質(zhì)的液體引起的患肢腫脹和可凹性水腫，抬高患肢可完全減輕腫脹，兩側(cè)下肢體積相差20%～40%。2 期淋巴水腫主要表現(xiàn)為非可凹性水腫，皮膚纖維化明顯，脂肪組織增殖，抬高患肢不能完全減輕腫脹。3 期淋巴水腫受累患肢相比健側(cè)體積增加＞40%，并有皮下組織增生，皮膚皺褶生成、角化過(guò)度及出現(xiàn)新生疣狀物和皮膚乳頭狀瘤等[7]。該期也被稱為淋巴性象皮病，可致下肢畸形甚至嚴(yán)重傷殘。

2 宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的預(yù)防進(jìn)展

下肢淋巴水腫重在預(yù)防。預(yù)防的關(guān)鍵在于對(duì)患者進(jìn)行治療后宣教，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者及時(shí)識(shí)別與診斷，選擇適宜的治療方式，制定詳細(xì)的手術(shù)計(jì)劃。如術(shù)中進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，縮小淋巴結(jié)的清掃范圍等。放療方法和劑量的選擇也能夠影響下肢淋巴水腫的發(fā)生率[8]。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)這些方法加以掌握，盡可能地減少宮頸癌患者治療后下肢淋巴水腫的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。

2.1 早期下肢淋巴水腫的識(shí)別與診斷進(jìn)展 早期下肢淋巴水腫的癥狀較輕，可能會(huì)延誤其診斷。早期準(zhǔn)確診斷是正確干預(yù)和預(yù)防下肢淋巴水腫向晚期進(jìn)展，甚至產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)后遺癥的關(guān)鍵。預(yù)防下肢淋巴水腫著重于早期識(shí)別0 期和1 期淋巴水腫[9]。這兩種階段，患肢皮膚未發(fā)生顯著變化，水腫是可逆的。

2.1.1 診斷方法進(jìn)展 淋巴水腫患肢體積測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)是使用水體積計(jì)，其通過(guò)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)容器中的水的體積變化來(lái)估算患肢的真實(shí)體積，可以檢測(cè)到肢體小于1%的變化。該方法雖然簡(jiǎn)單但在臨床上不夠方便，也無(wú)法描述水腫的分布情況，特別是對(duì)于下肢淋巴水腫[10]。通過(guò)非彈性卷尺測(cè)量四肢周長(zhǎng)也被用作測(cè)量肢體體積的替代方法。該方法在特定的解剖標(biāo)志或沿肢體長(zhǎng)軸以規(guī)則的間距進(jìn)行測(cè)量，雙側(cè)肢體間相差2 cm 可診斷為下肢淋巴水腫。這種方法成本低廉，易于傳授。然而測(cè)量往往不夠敏感，無(wú)法檢測(cè)到微小的變化。此外，該方法需要健側(cè)肢體作為對(duì)照，在雙側(cè)發(fā)病的患者中無(wú)法測(cè)量。其他方法，如組織張力測(cè)定和生物阻抗光譜等也被用于淋巴水腫的診斷，但由于操作困難等原因較難普及[11]。

對(duì)于某些難以診斷的下肢淋巴水腫病例，可用影像學(xué)方法加以確診，判斷分期和制定治療計(jì)劃?；赬 射線進(jìn)行成像的油對(duì)比淋巴造影術(shù)（oil contrast lymphography）已在很大程度上被如今的放射性核素淋巴管造影（radionuclide lymphangioscintigraphy）所取代，該檢測(cè)方法通過(guò)皮內(nèi)注射放射性核素（如99mTc等）來(lái)提供淋巴系統(tǒng)的定性信息以及淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的定量數(shù)據(jù)[12]。

單光子發(fā)射CT 技術(shù)使用放射性核素和射線來(lái)觀察淋巴系統(tǒng)。與淋巴管造影相比，該方法能更好地顯示淺層淋巴回流的程度。經(jīng)皮注射釓對(duì)比劑，在磁共振成像（MRI）下可以觀察到淋巴管和周?chē)浗M織形態(tài)。過(guò)去學(xué)者們常使用近紅外成像技術(shù)，并結(jié)合吲哚菁綠（ICG，indocyanine green）染色劑，在術(shù)中識(shí)別前哨淋巴結(jié)。最近的研究表明，該技術(shù)也被用于可視化淋巴組織，并實(shí)時(shí)觀察淋巴管的收縮性[13]。這些影像學(xué)方法在術(shù)中及在淋巴水腫發(fā)生前對(duì)于診斷淋巴功能障礙很有幫助。

2.1.2 新型示蹤劑應(yīng)用進(jìn)展 前哨淋巴結(jié)繪圖（sentinel lymph node mapping）已在前文有所提及，在進(jìn)行病理活檢后可有效降低宮頸癌治療后下肢淋巴水腫的發(fā)病率[14]。目前婦科腫瘤中前哨淋巴結(jié)繪圖的常用淋巴示蹤劑有放射性同位素、藍(lán)色染料、ICG等[15]。目前也有研究報(bào)道了一些新型染料，如碲鎘量子顆粒、雜化示蹤劑、近紅外納米凝膠聚合物、熒光標(biāo)記的同位素99mTc-“Tilmanocept”、聚乙二醇紅外染料和99mTc/68Ga 多峰右旋糖酐探針等[12]。這些新型染料在研究中被發(fā)現(xiàn)在某些部位，如宮頸、子宮肌層、經(jīng)宮腔鏡或陰道超聲檢查下的腫瘤周?chē)m頸注射中都顯示出了更高的檢出率。所有提到的示蹤劑在淋巴結(jié)標(biāo)測(cè)方面都存在一些缺點(diǎn)。示蹤劑可能只提供前哨淋巴結(jié)的位置信息，而不能明確說(shuō)明原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移情況。因此需要對(duì)示蹤劑進(jìn)行進(jìn)一步的研究，比如是否能夠在不切除前哨淋巴結(jié)的前提下判斷原發(fā)腫瘤與前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移。

并不是所有肢體周長(zhǎng)、體積的改變，或異常的影像學(xué)檢查表現(xiàn)都能表明臨床上有明顯的下肢淋巴水腫發(fā)生。淋巴水腫的癥狀也可能出現(xiàn)在肢體或影像學(xué)表現(xiàn)之前，由患者報(bào)告給醫(yī)生。近年來(lái)有研究將重點(diǎn)放在由患者報(bào)告的淋巴水腫上，通過(guò)具有良好敏感度和特異度的調(diào)查來(lái)輔助診斷臨床上有意義的下肢淋巴水腫[16]。這種方法還需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究，將患者報(bào)告的結(jié)果與客觀的診斷指標(biāo)進(jìn)行比較。

2.2 術(shù)后預(yù)防宣教 患者在治療后進(jìn)行定期隨訪，開(kāi)展淋巴水腫有關(guān)的教育有助于早期診斷和發(fā)現(xiàn)癥狀后的及時(shí)治療。臨床醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)估患者淋巴水腫的情況，并對(duì)患者進(jìn)行告知，如盡量不要長(zhǎng)時(shí)間跳廣場(chǎng)舞，不要爬山、泡溫泉、洗桑拿等。同時(shí)應(yīng)日常佩戴壓力襪（3 級(jí)），有意識(shí)地預(yù)防性手法淋巴引流；患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行鍛煉，如游泳、瑜伽、散步、騎自行車(chē)等，并注意休息、在休息時(shí)抬高患肢[17]。同時(shí)做好患肢皮膚的護(hù)理，細(xì)致的皮膚、指甲的護(hù)理和衛(wèi)生可以明顯地減少皮膚的感染或蜂窩織炎的發(fā)生。

2.3 治療方案的革新

2.3.1 前哨淋巴結(jié)活檢 早期宮頸癌的手術(shù)治療方法通常包括根治性子宮切除、盆腔淋巴結(jié)清掃加或不加主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，或前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。據(jù)報(bào)道，ⅠA 期和ⅠB 期宮頸癌患者的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0～4.8%和0～17%。此外，僅有12%～27%和25%～29%的ⅡA 和ⅡB 期宮頸癌患者有淋巴結(jié)受累[18]。盡管沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大約3/4 的患者仍常規(guī)接受盆腔淋巴結(jié)清掃。Hareyama 等[19]的研究表明，接受盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的婦科腫瘤患者下肢淋巴水腫的總發(fā)生率為21.8%，臨界數(shù)目在10～31之間變化。淋巴結(jié)清掃不僅增加了手術(shù)時(shí)間和術(shù)中失血量，也會(huì)造成下肢淋巴水腫和神經(jīng)血管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，過(guò)度切除淋巴結(jié)也會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響[10]。

前哨淋巴結(jié)是腫瘤轉(zhuǎn)移的第一個(gè)部位，因此早期宮頸癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)后續(xù)治療至關(guān)重要。Cibula 等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，選取35例接受根治性子宮切除術(shù)的ⅠA1～ⅡA1 期宮頸癌患者，并在術(shù)中行前哨淋巴結(jié)活檢。前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性的患者繼續(xù)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，前哨淋巴結(jié)活檢陰性的患者不再接受進(jìn)一步的盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，并跟蹤觀察其下肢淋巴水腫情況。在23 例診斷為前哨淋巴結(jié)活檢陰性的患者中，無(wú)一例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2 例（8.7%）發(fā)生了下肢淋巴水腫。在接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的12 例患者中，5 例（42%）發(fā)生了下肢淋巴水腫。因此認(rèn)為單純根治性子宮切除加前哨淋巴結(jié)活檢是發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、減少下肢淋巴水腫發(fā)生的安全有效的方法。如果前哨淋巴結(jié)活檢為陰性，腫瘤附近的其余淋巴結(jié)也應(yīng)該沒(méi)有轉(zhuǎn)移發(fā)生，可選擇不完全切除盆腔淋巴結(jié)[21]。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于早期宮頸癌患者，如果沒(méi)有證據(jù)表明有淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是對(duì)于希望保留生育能力的婦女，都應(yīng)該考慮進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢[22]。但目前學(xué)術(shù)界對(duì)此尚有爭(zhēng)議，仍需進(jìn)行多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證，并建立一種更方便、敏感的術(shù)中診斷程序，在不提高淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的前提下，提高前哨淋巴結(jié)活檢的適用范圍，降低淋巴水腫等宮頸癌治療后并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的存活率和生活質(zhì)量。

2.3.2 旋髂淋巴結(jié)清掃 Togami 等[22]回顧性分析了宮頸癌手術(shù)后淋巴并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)切除大量淋巴結(jié)和切除盆腔最遠(yuǎn)端淋巴結(jié)（即旋髂淋巴結(jié)）與下肢淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（OR 值分別為3.37和3.92）。旋髂淋巴結(jié)是位于腹股溝深部淋巴結(jié)或腹股溝內(nèi)引流下肢淋巴的Cloquet 淋巴結(jié)的直接延伸，也被稱為遠(yuǎn)端髂外淋巴結(jié)、股上淋巴結(jié)或腹股溝上淋巴結(jié)[23]。切除這些大而富含淋巴管道的旋髂淋巴結(jié)可能增加宮頸癌術(shù)后下肢淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

有研究表明僅有8%的患者在宮頸癌根治性盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)切除陽(yáng)性淋巴結(jié)后，最遠(yuǎn)端的旋髂淋巴結(jié)呈陽(yáng)性，且最遠(yuǎn)端的旋髂淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)孤立的淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移[23]。最近的一些關(guān)于宮頸癌手術(shù)中孤立盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分布的數(shù)據(jù)表明，孤立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位可能是閉孔、髂內(nèi)、宮旁和髂總淋巴結(jié)。在這些研究中，沒(méi)有一項(xiàng)能夠表明旋髂淋巴結(jié)或腹股溝深淋巴結(jié)是宮頸癌常見(jiàn)的孤立轉(zhuǎn)移部位。此外，在大量接受根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃的宮頸癌患者中，也未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端腹股溝深淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[24]。到目前為止，關(guān)于宮頸或子宮惡性腫瘤前哨淋巴結(jié)的研究中，在絕大多數(shù)成功進(jìn)行淋巴結(jié)活檢的患者中，旋髂淋巴結(jié)沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)是最遠(yuǎn)端的前哨淋巴結(jié)[23]。

宮頸癌患者旋髂淋巴結(jié)很少作為孤立的轉(zhuǎn)移部位受累，當(dāng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)也很少累及旋髂淋巴結(jié)。為了降低術(shù)后下肢淋巴水腫的嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于提高早期宮頸癌等婦科腫瘤患者的預(yù)期生存時(shí)間，有學(xué)者提出可以嘗試在常規(guī)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)中不選擇切除旋髂淋巴結(jié)，特別是在沒(méi)有其他盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肉眼證據(jù)的情況下[24]。今后也應(yīng)針對(duì)旋髂淋巴結(jié)切除進(jìn)行下一步的研究，嘗試提出能夠有效提高生存率和降低并發(fā)癥的手術(shù)方案。

2.3.3 選擇合適的放療方法 放療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，中高危患者會(huì)在根治性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)或前哨淋巴結(jié)活檢后使用輔助放療。Landoni 等[8]的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明，同時(shí)接受手術(shù)和輔助放療的患者術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重下肢淋巴水腫的發(fā)生率最高，為9%，而單純放療后為0.6%，單獨(dú)手術(shù)后為0%。對(duì)于可見(jiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，放療劑量至少為60 Gy。當(dāng)放療劑量較低（45～50 Gy），轉(zhuǎn)移灶直徑較大（2 cm）時(shí)，轉(zhuǎn)移灶很難得到有效控制；當(dāng)放療劑量提高時(shí)，轉(zhuǎn)移灶得到有效控制的可能性升高，然而這不可避免地會(huì)增加其他危險(xiǎn)器官（OAR）的暴露，增加了并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。因此提高靶區(qū)覆蓋率、提高放療劑量就意味著可能會(huì)增加患者的并發(fā)癥，降低患者的生活質(zhì)量。

因此，降低放療劑量后下肢淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生率成為了廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生研究的重點(diǎn)。Mohanty等[27]的一項(xiàng)前瞻性研究表明，放療方式和劑量分布會(huì)影響下肢淋巴水腫的發(fā)生率。與常規(guī)體外照射相比，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）已被證明能夠提供相對(duì)理想的靶區(qū)劑量分布，同時(shí)減少了在其他危險(xiǎn)器官的分布劑量，從而有效地減少了下肢淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生。IMRT 是體外照射適形放療的一個(gè)特例，其通過(guò)高劑量區(qū)內(nèi)急劇升高或降低的劑量梯度變化，使臨床靶體積被照射。鄰近正常組織也能夠免于較高劑量的照射。在相同的觀察時(shí)間內(nèi)，隨著時(shí)間的推移，接受三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）的患者出現(xiàn)下肢淋巴水腫的概率低于接受IMRT 的患者，且該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。

宮頸癌患者放療后生活質(zhì)量明顯降低，隨著時(shí)間的推移逐漸會(huì)有所改善。近年來(lái)，包括3DCRT、IMRT、三維近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)（image based brachytherapy，IBBT）等在內(nèi)的三維放療技術(shù)已逐步應(yīng)用于臨床，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，患者的生活質(zhì)量能夠得到較大改善[28-29]。這些研究可能支持其在臨床中得到更加廣泛的應(yīng)用。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

下肢淋巴水腫是宮頸癌患者治療后十分常見(jiàn)的并發(fā)癥，需要得到婦產(chǎn)科醫(yī)生的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，如何在保證宮頸癌患者生存率的同時(shí)，盡可能地預(yù)防下肢淋巴水腫發(fā)生發(fā)展，提高患者的生存質(zhì)量已經(jīng)成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值，新的染色劑應(yīng)用于臨床有助于更好的發(fā)現(xiàn)與識(shí)別前哨淋巴結(jié)，這些都對(duì)宮頸癌患者治療后降低下肢淋巴水腫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有著積極的意義；晚期宮頸癌患者選擇新的放療方法有助于減少下肢淋巴水腫的發(fā)病率；新的診斷方法也能夠更為準(zhǔn)確地早期識(shí)別下肢淋巴水腫。總之，下肢淋巴水腫的預(yù)防、早期診斷和及時(shí)干預(yù)是關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)淋巴水腫后應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，能避免其進(jìn)一步發(fā)展和發(fā)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥。