蒽環(huán)類和曲妥珠單抗致乳腺癌患者心臟毒性的藥物防治研究進(jìn)展

王松, 蔣剛

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床藥學(xué)部

乳腺癌現(xiàn)已成為女性中發(fā)病率最高的腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)性死亡的主要原因[1]，數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示2018年全球大約有210萬新確診的乳腺癌患者，在女性腫瘤發(fā)病率中乳腺癌占比為24.2%，為女性癌癥患者中發(fā)病率的第一位[2]。近幾年由于前期篩查的增加，輔助全身治療的應(yīng)用和相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，已顯著降低了乳腺癌患者的死亡率[3]。但是伴隨著存活率的提高，研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病是乳腺癌幸存者死亡的主要原因，這可能與治療時使用的蒽環(huán)類藥物和靶向藥物曲妥珠單抗相關(guān)[4]。關(guān)于鐵螯合劑右雷佐生的心臟保護(hù)作用已有大量研究證實，且被納入指南作為心臟保護(hù)劑使用，因此本文對除右雷佐生以外，其他具有潛在預(yù)防蒽環(huán)類和曲妥珠單抗致乳腺癌患者心臟毒性的藥物進(jìn)行綜述。

1 蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗致心臟毒性機(jī)制

1.1 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性是一種劑量依賴性毒性，并且隨著累積劑量的增加，心臟毒性風(fēng)險呈指數(shù)增加，會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性心肌細(xì)胞改變和細(xì)胞死亡，且是不可逆的[5]。目前關(guān)于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制仍未完全明了，已提出的主要包括：1)通過蒽環(huán)類藥物醌部分的氧化還原循環(huán)和蒽環(huán)類-鐵配合物形成有毒的自由基和活性氮，導(dǎo)致亞硝化應(yīng)激和線粒體功能障礙；2)通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶2β直接破壞DNA；3)破壞心肌細(xì)胞的主要生存級聯(lián)反應(yīng)信號，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1/酪氨酸激酶受體；4)肌動蛋白纖溶和鈣螯合增加導(dǎo)致肌原纖維不穩(wěn)定，可能導(dǎo)致舒張功能障礙；5)對心肌祖細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用[6-7]。

1.2 曲妥珠單抗

與蒽環(huán)類藥物不同，曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性不是劑量依賴性的，其特征在于心肌細(xì)胞產(chǎn)生功能障礙而不是壞死，通常認(rèn)為中斷治療后心臟功能可部分恢復(fù)。目前認(rèn)為曲妥珠單抗心臟毒性最可能的機(jī)制是它干擾了神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白/酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)，使得人類表皮生長因子受體-(human epidermal growth factor receptor,HER)2無法形成異二聚體，從而導(dǎo)致HER-3和HER-4的活性受到抑制，導(dǎo)致整個心肌細(xì)胞的防御和能量產(chǎn)生系統(tǒng)無法有效運(yùn)行，導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生[8]。同時由于神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1的信號傳導(dǎo)途徑也被蒽環(huán)類藥物所改變[9],這可能是蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗具有協(xié)同心臟毒性的原因。

2 蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗致乳腺癌患者心臟毒性防治藥物

2.1 他汀類藥物

臨床前研究表明他汀類藥物可抵消蒽環(huán)類藥物引起的持續(xù)存在的心臟應(yīng)激反應(yīng)，同時可減弱蒽環(huán)類藥物刺激導(dǎo)致的線粒體過度增殖，從而實現(xiàn)對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[10]。細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)這可能與他汀類藥物介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5的激活和心臟內(nèi)皮細(xì)胞通透性的降低有關(guān)[11]。一項納入129例接受曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的回顧性病例對照研究中，根據(jù)患者是否服用他汀類藥物分為對照組和他汀組，中位隨訪時間為11個月，結(jié)果顯示對照組的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低顯著(P<0.001)，他汀組的LVEF則未見明顯改變(P=0.27)[12]。一項51名受試者(包括乳腺癌、白血病、淋巴瘤)參與的前瞻性研究中，通過測量使用蒽環(huán)類藥物之前和化療后6個月的心臟參數(shù)，對受試者的年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥的影響因素進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)接受他汀類藥物治療的受試者化療后6個月的LVEF保持不變，而未接受他汀類藥物治療的受試者的LVEF則有降低(P=0.03)[13]。

現(xiàn)有研究表明接受蒽環(huán)類和(或)曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，同時使用他汀類藥物在短期內(nèi)可降低心臟毒性的發(fā)生率，但現(xiàn)無長期隨訪的相關(guān)報道，無法確定其對患者的長期無心臟毒性生存時間的影響。

2.2 β-受體阻滯劑

卡維地洛兼有α1-受體阻滯和非選擇性β-受體阻滯作用，具有抗氧化特性和螯合鐵能力[14]。研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛能夠減少化療后患者心肌細(xì)胞中自由基的釋放和細(xì)胞凋亡，表明其具有心臟保護(hù)作用[15-16]。一項納入70名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期4個月的隨機(jī)、雙盲、對照實驗結(jié)果顯示：化療期間每天接受6.25 mg卡維地洛治療的干預(yù)組，其心臟超聲檢查相關(guān)應(yīng)變率參數(shù)無明顯降低，而對照組中則顯著降低(P<0.001)，但兩組的LVEF改變無明顯差異(P=0.945)[17]。另一項納入200名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期6個月的隨機(jī)、雙盲、對照實驗也發(fā)現(xiàn)卡維地洛對LVEF降低的早期發(fā)作率沒有影響，但是卡維地洛的使用顯著降低了肌鈣蛋白I水平和舒張功能障礙(P<0.05)[18]。但另一項納入91名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，為期6個月的隨機(jī)、單盲、對照臨床實驗結(jié)果則顯示，安慰劑組的LVEF相比較于卡維地洛組顯著降低(P<0.001)[19]。在一項長達(dá)兩年的雙盲、多中心、隨機(jī)對照實驗中，通過評估接受12個月曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性，發(fā)現(xiàn)接受卡維地洛治療的患者無心臟毒性生存期顯著長于安慰劑組(P=0.009)[20]。

奈必洛爾是第三代β-受體阻滯劑，其作為高度選擇的β1受體阻滯劑，可以直接刺激一氧化氮合酶，使局部一氧化氮水平增高，具有抗氧化、抗凋亡和舒張血管的作用[21]。動物實驗表明奈必洛爾對蒽環(huán)類藥物所誘導(dǎo)的心臟毒性具有明顯的保護(hù)作用，這可能是通過對半胱氨酸蛋白酶-3，內(nèi)皮型一氧化氮合成酶，誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶和腫瘤壞死因子-α的調(diào)節(jié)介導(dǎo)實現(xiàn)的[22]。在一項納入60名接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的隨機(jī)對照實驗中，治療組(n=30)化療期間每天服用奈必洛爾5 mg，對照組(n=30)未服用奈必洛爾，經(jīng)過6個周期的蒽環(huán)類藥物化療后，在治療組中未觀察到左室收縮和舒張功能的明顯改變，而在對照組中發(fā)現(xiàn)左室收縮功能降低，表明預(yù)防性使用奈必洛爾可以有效保護(hù)心肌細(xì)胞免受蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者的心臟毒性作用[23]。

目前關(guān)于卡維地洛預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致乳腺癌患者心臟毒性的總體結(jié)果顯示短時間內(nèi)卡維地洛的使用對心臟有益,但關(guān)于其能否維持LVEF水平說法不一。在兩年的長期實驗中發(fā)現(xiàn)卡維地洛的使用可以延長接受曲妥珠單抗治療后乳腺癌患者的無心臟毒性生存期。在短期觀察中奈必洛爾可以預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的左室收縮和舒張功能障礙，但需要進(jìn)行更長時間的隨訪來確證其對終點結(jié)局指標(biāo)的影響。

2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是臨床常用治療心衰的藥物，一項為期6個月的大型臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，66歲及以上患有乳腺癌的患者接受曲妥珠單抗和(或)蒽環(huán)類藥物治療時，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的使用可降低心臟毒性風(fēng)險以及降低心臟全因死亡率[24]。依那普利是第二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，臨床前研究表明依那普利可以通過保留心臟細(xì)胞的線粒體功能和下調(diào)自由基的生成來改善蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性[25]。在一項納入69例接受蒽環(huán)類藥物治療的受試者(其中60例為乳腺癌患者)，為期6個月的隨機(jī)對照臨床實驗中，患者隨機(jī)分為安慰劑組(n=35)和接受依那普利治療組(n=34)，以LVEF、肌鈣蛋白、CK-MB的改變對心臟功能進(jìn)行評估，實驗觀察到與接受蒽環(huán)類藥物治療前的基線相比，安慰劑組的LVEF值下降水平明顯高于依那普利組(P<0.001)，且安慰劑組肌鈣蛋白和CK-MB水平明顯高于依那普利組(P=0.005)[26]。

在一項納入130例早期乳腺癌患者的隨機(jī)、對照、雙盲實驗中，受試者接受蒽環(huán)類藥物(伴或不伴曲妥珠單抗)治療的療程為10～61周。將受試者以1∶1∶1∶1隨機(jī)分配，接受如下治療組合：坎地沙坦+美托洛爾、坎地沙坦+安慰劑、美托洛爾+安慰劑、安慰劑+安慰劑，通過比較療程結(jié)束后與治療前的基線指標(biāo)，觀察到血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦可防止蒽環(huán)類藥物(伴或不伴曲妥珠單抗)輔助治療所導(dǎo)致的LVEF降低(P=0.026)，沒有觀察到美托洛爾對LVEF總體下降的影響[27]。但另一項為期4年的隨機(jī)、對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，對于接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，坎地沙坦不能有效預(yù)防LVEF降低的發(fā)生[28]。

以上試驗表明在短期觀察中，接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者，依那普利和坎地沙坦的使用可以有效地預(yù)防LVEF的降低，以及肌鈣蛋白、CK-MB的上升。但是在長期試驗中坎地沙坦并不能有效預(yù)防曲妥珠單抗所導(dǎo)致的LVEF降低的發(fā)生。

2.4 其他

2.4.1 維生素C 維生素C是良好的抗氧化劑，動物實驗發(fā)現(xiàn)維生素C可預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，Akolkar等[29-30]對此做了一系列研究后指出，維生素C可以有效緩解蒽環(huán)類藥物所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的變化，其主要通過減少氧化/亞硝化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡以及改善維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而改善蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟收縮和舒張功能障礙以及心肌結(jié)構(gòu)損傷。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)維生素C與白藜蘆醇聯(lián)用可以增強(qiáng)心肌保護(hù)，改善能量代謝，減弱蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。但目前尚無維生素C相關(guān)的臨床實驗報道，有待進(jìn)一步探索。

2.4.2 桔梗 桔梗含有多種對人體有益的活性成分[32]，研究發(fā)現(xiàn)桔梗具有強(qiáng)的抗氧化劑作用，可以維持心肌細(xì)胞中一氧化氮(nitric oxide,NO)水平[33]，而心肌細(xì)胞中NO的改變與癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙密切相關(guān)[34]。因此在中國進(jìn)行了一項單中心、隨機(jī)、對照、雙盲實驗，擬評估桔梗對接受蒽環(huán)類藥物治療為基礎(chǔ)的早期乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用，該實驗計劃納入120名患者，主要研究結(jié)果為心力衰竭(臨床或亞臨床)[35]，但是目前該實驗正在進(jìn)行中，后續(xù)報道尚未發(fā)表。

2.4.3 甜菜根汁 既往研究顯示甜菜根汁具有較好的抗氧化特性[36]，在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)甜菜根汁可以降低蒽環(huán)類化療藥物誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的死亡率[37]。

2.4.4 丹皮酚 丹皮酚是牡丹皮的活性成分，可增強(qiáng)抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性，對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[38]，臨床前研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以協(xié)同增強(qiáng)蒽環(huán)類藥物對乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤活性同時通過抑制核因子激活的B細(xì)胞的K-輕鏈增強(qiáng)途徑減輕蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性[39-40]。

以上4種藥物均具有預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的潛在研究價值，但是目前仍主要停留在動物或細(xì)胞實驗階段，尚無相關(guān)臨床試驗結(jié)果的報道。

3 總 結(jié)

蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗是乳腺癌患者治療的常用藥物，但二者所誘導(dǎo)的心臟毒性仍然是臨床面臨的一個重大挑戰(zhàn)，通過文獻(xiàn)綜述，我們總結(jié)了預(yù)防乳腺癌患者蒽環(huán)類和曲妥珠單抗心臟毒性的藥物防治研究進(jìn)展。其中他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑已有相關(guān)臨床試驗研究，但目前存在的主要問題是研究的樣本量較小，觀察時間較短，需要進(jìn)行長期臨床試驗來進(jìn)一步評估它們對乳腺癌患者長期無心臟毒性生存時間的影響，以及其對乳腺癌的治療效果是否存在影響，同時關(guān)于其預(yù)防蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗所致心臟毒性的確切機(jī)制有待進(jìn)一步明確。維生素C、桔梗、甜菜根汁、丹皮酚這4種天然化合物具有預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的潛在研究價值，但仍需進(jìn)一步通過臨床試驗進(jìn)行驗證。

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