復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌輔助治療的研究現(xiàn)狀與展望*

田東立，蘆恩婷，張頤

110001沈陽,中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，美國2018年新發(fā)病例63 230例，死亡病例11 350例[1]。子宮內(nèi)膜癌的傳統(tǒng)分型分為雌激素依賴型(Ⅰ型)和非雌激素依賴型(Ⅱ型)。雌激素依賴型多為高分化癌，占子宮內(nèi)膜癌病例的80%。非雌激素依賴型多為低分化癌，與P53基因突變、HER2基因過表達(dá)有關(guān)，多發(fā)生在萎縮的子宮內(nèi)膜[2]。手術(shù)切除子宮、輸卵管、卵巢、盆腔淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)是治療子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)方式，早期子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)治療預(yù)后良好，5 年生存率可達(dá) 74%～91%[3]，但約有15%～20%的患者復(fù)發(fā)；晚期患者預(yù)后仍然很差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率低于50%，腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率低于20%[4]。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者的治療除化療外，輔助治療研究也取得了新進(jìn)展。目前復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的輔助治療包括內(nèi)分泌治療、免疫治療、靶向治療、二甲雙胍等藥物治療，本文主要對以上治療方案的最新進(jìn)展作一綜述，為臨床提供新的治療策略，期待未來更多有效藥物改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后。

1 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療

子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的主要人群為晚期復(fù)發(fā)和早期要求保留生育功能的年輕患者，內(nèi)分泌治療對Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌有益，對Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌效果較差。雌激素和孕激素可以刺激或抑制多種基因的轉(zhuǎn)錄，并與低級別腫瘤相關(guān)，低級別腫瘤的預(yù)后更好。1965年，Kelley等首先使用孕激素拮抗雌激素方案治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者，隨后內(nèi)分泌治療引起了廣泛關(guān)注。目前臨床常用的內(nèi)分泌治療主要為孕激素和抗雌激素類藥物，如甲羥孕酮、甲地孕酮和他莫昔芬。孕激素能夠逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜癌前病變和子宮內(nèi)膜癌，相關(guān)臨床研究納入口服孕激素治療的160例子宮內(nèi)膜不典型增生和子宮內(nèi)膜癌患者，148例(97.4%)患者緩解，其中60例患者嘗試受孕，15例患者成功分娩[5]。2018年日本子宮內(nèi)膜癌治療指南指出對于子宮內(nèi)膜樣癌或?qū)υ屑に厥荏w呈陽性的晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，可考慮使用孕酮療法[6]?？勾萍に仡愃幬锼舴揖哂腥醮萍に睾涂勾萍に仉p重效應(yīng)，治療子宮內(nèi)膜癌時通過大劑量的抗雌激素效應(yīng)起主要作用。Whitney等[7]發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬和間歇性甲羥孕酮聯(lián)合使用可有效治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌。此外，其他藥物如米非司酮、達(dá)那唑等，也在用于晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療。內(nèi)分泌治療對復(fù)發(fā)和晚期子宮內(nèi)膜癌有一定作用，值得參考。使用激素治療子宮內(nèi)膜癌的主要不良反應(yīng)為糖、脂代謝異常，肝損害和血栓風(fēng)險，高危人群應(yīng)慎重應(yīng)用。

2 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的免疫治療

免疫治療是現(xiàn)階段腫瘤輔助治療的研究熱點(diǎn)。T淋巴細(xì)胞是免疫治療的核心，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抑制性配體與T淋巴細(xì)胞配體結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞抗腫瘤機(jī)制，從而發(fā)生免疫逃避。免疫逃逸機(jī)制是治療腫瘤的關(guān)鍵，免疫抑制劑能解除腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞識別和抗腫瘤作用?，F(xiàn)已有T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4)、程序性死亡受體 1(programmed death protein-1，PD-1) /程序性死亡蛋白配體1(programmed death proteinligand 1，PD-L1)抑制劑應(yīng)用于腫瘤治療，以下詳細(xì)探討免疫抑制劑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究現(xiàn)狀。

2.1 PD-1及其配體PD-L1抑制劑

PD-1及其配體PD-L1是抑制T細(xì)胞活化的關(guān)鍵角色。PD-1屬于CD28家族，主要在活化的T細(xì)胞和B細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)，能夠誘導(dǎo)分化和維持T細(xì)胞的穩(wěn)定，保證T細(xì)胞功能的完整性[8-9]。PD-L1是糖蛋白B7家族成員，通過多種免疫和非免疫細(xì)胞表達(dá)[10]。PD-1與PD-L1結(jié)合后使T淋巴細(xì)胞功能缺失甚至凋亡，喪失監(jiān)控腫瘤細(xì)胞的能力。目前經(jīng)美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床的PD-1及PD-L1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、度伐單抗及 Avelumab，主要治療肺癌、泌尿系統(tǒng)上皮癌、黑色素瘤及消化系統(tǒng)腫瘤。免疫抑制劑也用于婦科腫瘤的治療，PD-1抑制劑帕博利珠單抗已經(jīng)被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于宮頸癌和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability， MSI)晚期實體腫瘤的治療[11]。目前針對PD-L1和PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療子宮內(nèi)膜癌的研究越來越多，免疫抑制劑可能成為治療子宮內(nèi)膜癌的新選擇[12]。2013年癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)采用整合基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，證明子宮內(nèi)膜癌是由異種體細(xì)胞突變引起的，將子宮內(nèi)膜癌分為4種類型：POLE突變型、MSI、低拷貝型、高拷貝型，通過對子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行以上分類，能夠指導(dǎo)復(fù)發(fā)性化療耐藥患者的輔助治療[13]。研究表明，POLE突變型和MSI腫瘤突變負(fù)荷增加，可產(chǎn)生大量負(fù)責(zé)免疫反應(yīng)的新抗原，同時對應(yīng)的PD-1和PD-L1表達(dá)增高，因此腫瘤突變負(fù)荷高的腫瘤更容易從 PD1/PD-L1 抑制劑中獲益[13-15]。MSI已經(jīng)成為子宮內(nèi)膜癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物[16]，PD-1抑制劑對有 DNA 錯配修復(fù)缺陷腫瘤的治療效果比對MSI腫瘤的治療效果更佳[17]。一項臨床試驗[18]納入24例PD1陽性患者并對其進(jìn)行分析，患者每2周接受靜脈注射帕博利珠單抗(10 mg/kg)治療，最長24個月。結(jié)果表明，藥物在PD-L1陽性的晚期子宮內(nèi)膜癌患者中顯示出良好的安全性和持久的抗腫瘤活性。Fleming等[19]的研究中采用阿特珠單抗治療15例PD-L1陽性的子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者，結(jié)果顯示，阿特珠單抗具有良好的安全性，13%(2/15)的患者腫瘤體積縮小。在腫瘤浸潤免疫細(xì)胞水平高的患者中總生存期和無進(jìn)展生存期有升高趨勢。另有研究[20]表明，PD-L1和PD-1在原發(fā)腫瘤和相應(yīng)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)不一致。這些研究發(fā)現(xiàn)與晚期和復(fù)發(fā)性疾病的治療決策有關(guān)，之前已有研究證明在乳腺癌、肺癌、頭頸部癌癥中，原發(fā)腫瘤和相應(yīng)轉(zhuǎn)移病灶之間的表達(dá)不同[21-23]。在治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌時，需要評估復(fù)發(fā)病灶中PD-1和PD-L1的表達(dá)，可能與原發(fā)性病變不符，進(jìn)一步評估后預(yù)測抑制劑治療對復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的效果。以上研究提示，PD-1及PD-L1抑制劑可能是治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的新方向。

2.2 CTLA-4抑制劑

CTLA-4和PD-1屬于同一CD28家族的T細(xì)胞受體，CTLA-4結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的CD80和CD86蛋白將抑制信號傳遞至T細(xì)胞，以防止病理性過度活化。CTLA-4在幼稚的效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表面表達(dá)[24-25]。CTLA-4主要在周圍淋巴器官中發(fā)揮功能，腫瘤細(xì)胞刺激幼稚T細(xì)胞，誘導(dǎo)CTLA-4上調(diào)并與CD28競爭糖蛋白B7，抑制T細(xì)胞活性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[26]。目前CTLA-4抑制劑有易普利姆瑪單抗、替西利姆單抗，目前用于黑色素瘤和腎癌的免疫治療。在治療婦科腫瘤方面，其作為單一療法效果有限，聯(lián)合其他藥物治療是否會發(fā)揮更大的療效需進(jìn)一步研究。一項關(guān)于卵巢癌的研究表明，PD-1/PD-L1和CTLA-4雙重阻斷會增加淋巴細(xì)胞活化和抗原特異性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能，從而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[27]。CTLA-4抑制劑在子宮內(nèi)膜癌治療中的安全性和有效性尚不明確，與抗PD-L1藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的臨床研究正在進(jìn)行中。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是新的治療方向，子宮內(nèi)膜癌病理免疫分型能夠指導(dǎo)治療，尤其對復(fù)發(fā)和晚期患者，采用相應(yīng)的免疫抑制劑可延長患者生存期。免疫抑制劑在針對腫瘤特異性T細(xì)胞的同時，在正常組織中也可能引起非腫瘤特異性免疫反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為皮膚病(如瘙癢癥和黏膜炎)，其次為胃腸道不適(如腹瀉)和免疫介導(dǎo)的結(jié)腸炎，較少見的包括肝毒性、內(nèi)分泌疾病和肺炎。極少數(shù)情況下，可出現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性、心血管毒性、胰腺炎、血液異常和眼損害等不良反應(yīng)[28]。

3 復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的靶向治療

Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌與P53基因突變和HER2基因過表達(dá)相關(guān)，P53基因為抑癌基因，突變導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲，HER2為原癌基因，過度表達(dá)造成正常細(xì)胞的惡變。P53突變與多種惡性腫瘤相關(guān)，1996年首次報道針對P53基因的治療，是采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體野生型P53基因轉(zhuǎn)移到肺癌患者體內(nèi)[29]，之后開發(fā)了腺病毒介導(dǎo)的P53基因轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。攜帶P53的腺病毒特異地感染腫瘤細(xì)胞，將P53基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞。目前，P53基因治療婦科惡性腫瘤處于研究階段，這些研究可能為婦科惡性腫瘤提供新的基因療法。

曲妥珠單抗是美國食品藥品管理局首次批準(zhǔn)的抗HER2的藥物，有效延長了HER2陽性乳腺癌患者的生存期。漿液性子宮內(nèi)膜癌中HER2過表達(dá)最為常見，患者預(yù)后較差。目前尚沒有針對HER2陽性子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。先前的研究表明，HER2可能是治療子宮內(nèi)膜癌的潛在靶標(biāo)，但是使用HER2抑制劑作為單藥治療的研究結(jié)果卻令人失望[30-31]。Fader等[32]研究卡鉑、紫杉醇和曲妥珠單抗聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的療效，結(jié)果表明，該方案延長了Ⅲ～Ⅳ期或HER2陽性漿液性子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)患者的無進(jìn)展生存期。在接受過曲妥珠單抗治療的過表達(dá)HER2的乳腺癌患者中，高達(dá)70%的患者對單藥曲妥珠單抗產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。有學(xué)者研究曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HER2表達(dá)的異質(zhì)性可能是曲妥珠單抗的主要耐藥機(jī)制[33]。

靶向治療在卵巢癌的治療中取得了巨大進(jìn)步，靶向治療能否應(yīng)用于其他婦科腫瘤治療還需要更多的研究進(jìn)行探索。目前復(fù)發(fā)和晚期子宮內(nèi)膜癌患者的單一靶向治療還不成熟，與其他化療藥物聯(lián)合治療療效需進(jìn)一步證實。過表達(dá)HER2的復(fù)發(fā)性漿液性子宮內(nèi)膜癌可考慮加用靶向治療。

4 復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的其他治療

4.1 二甲雙胍

二甲雙胍是治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，作用機(jī)制為抑制肝臟糖異生和葡萄糖釋放，增加胰島素敏感性進(jìn)而起到降糖作用。近年來，二甲雙胍的抗腫瘤作用不斷被挖掘。Hall等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，口服二甲雙胍的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，其復(fù)發(fā)率顯著降低。2017年的一項研究結(jié)果提示，與非二甲雙胍使用者和非糖尿病患者相比，服用二甲雙胍的子宮內(nèi)膜癌患者的整體生存率更高[35]。據(jù)推測，肥胖患者的高血糖和高胰島素血癥為癌細(xì)胞提供了豐富的營養(yǎng)和生長因子，為促腫瘤信號級聯(lián)反應(yīng)提供了理想環(huán)境，作用機(jī)制可能與胰島素/胰島素樣生長因子-1和PI3K/Akt/mTOR途徑相關(guān)[36]。二甲雙胍能夠破壞子宮內(nèi)膜癌生長環(huán)境，體外和體內(nèi)研究報道了二甲雙胍對各種惡性腫瘤的抗癌作用，并提示其治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌亦有一定作用。

4.2 阿司匹林

研究表明，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生機(jī)制可能與慢性炎癥相關(guān)的肥胖有關(guān)，非甾體抗炎藥阿司匹林輔助治療子宮內(nèi)膜癌的效果逐漸顯現(xiàn)[37]。國外一項臨床研究顯示，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林或其他非甾體抗炎藥可以降低超重和肥胖女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[38]。2016年的一項多中心回顧性研究包括1 687例接受子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分期的患者，研究結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林使用者與未使用者相比具有更高的生存率[39]。阿司匹林除抗炎外，其抗凝作用容易導(dǎo)致胃腸道和顱內(nèi)出血，未來的研究應(yīng)闡明子宮內(nèi)膜癌與低劑量阿司匹林的關(guān)系，并應(yīng)包括如何定期更新藥物使用量度(使用劑量和頻率)，以使阿司匹林或非甾體抗炎藥能夠安全、有效地改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后。

5 總結(jié)與展望

子宮內(nèi)膜癌的輔助治療前景廣闊，內(nèi)分泌治療、免疫抑制劑治療、靶向治療、二甲雙胍和阿司匹林等輔助治療方案均為復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌輔助治療提供了新思路，他汀類、血管內(nèi)皮生長因子治療也在研究中。本文多方面列舉了復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌輔助治療藥物的研究現(xiàn)狀，激素治療晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌效果肯定，但對Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌效果有限。2013年癌癥和腫瘤基因圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)進(jìn)一步明確子宮內(nèi)膜癌的分子分型，免疫抑制劑受到了更多關(guān)注。免疫抑制劑PD-1及其配體PD-L1抑制劑輔助治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)初見成效，但仍需大樣本臨床研究證實其安全性和有效性。CTLA-4抑制劑與其他藥物聯(lián)合發(fā)揮更大的效能是未來的研究方向。另外還有更多免疫檢測點(diǎn)與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)，進(jìn)一步研究新的抑制劑應(yīng)用于臨床治療是共同目標(biāo)。關(guān)注免疫抑制劑治療的同時副反應(yīng)亦應(yīng)納入考慮范圍內(nèi)，如何使藥物更有效且副作用小一直是臨床治療的關(guān)鍵，期待未來免疫抑制劑的研制能有更大突破。靶向治療是現(xiàn)階段腫瘤治療的熱點(diǎn)，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的異質(zhì)性是靶向治療的難點(diǎn)。阿司匹林和二甲雙胍破壞腫瘤發(fā)展的微環(huán)境，對復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌而言可能有一定的治療和抑制發(fā)展的作用，效果需進(jìn)一步研究。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療需個體化，本文綜述的相關(guān)方案希望能夠提供參考。

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