侵襲性肺曲霉病的防治

肖云露，江 濤

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是曲霉感染引起的一類威脅生命的感染性疾病，病理下表現(xiàn)為無(wú)顯著組織反應(yīng)的實(shí)質(zhì)壞死，內(nèi)含大量曲霉菌絲。IPA 是肺曲霉病中最嚴(yán)重的類型，由于人口老齡化及免疫功能受損人群的增加而導(dǎo)致發(fā)病率逐年上升，患者免疫狀態(tài)的多樣性可能引起不同的臨床表現(xiàn)，給早期準(zhǔn)確診斷帶來(lái)困難，總病死率超過(guò)30%，而延遲1 周診斷的病死率更高達(dá)75%[1，2]。雖然抗真菌藥物的應(yīng)用改善了IPA 的預(yù)后，但抗真菌藥物的毒副作用及耐藥性也不容忽視。近年來(lái)有關(guān)IPA 預(yù)防措施、抗真菌藥物及更加有效的治療手段較多。本文現(xiàn)就IPA 的高危人群的識(shí)別、預(yù)防措施、抗真菌藥物、手術(shù)治療、免疫治療等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為IPA 的防治提供參考。

1 高危人群的識(shí)別

IPA 通常發(fā)生于免疫功能嚴(yán)重低下的患者，中性粒細(xì)胞缺乏10 天以上、血液系統(tǒng)腫瘤、造血干細(xì)胞移植、長(zhǎng)期大量使用皮質(zhì)類固醇激素、接受B 細(xì)胞或T細(xì)胞免疫抑制劑治療、慢性肉芽腫病、STAT3 缺乏、急性移植物抗宿主病等均為IPA 的易患因素[3，4]。除此之外，COPD、肝硬化、實(shí)體器官腫瘤、獲得性免疫缺陷、實(shí)體器官移植術(shù)后、糖尿病、慢性腎臟病等系統(tǒng)性疾病也被證實(shí)為曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)程度雖不及上述宿主因素嚴(yán)重，但更為廣泛和常見(jiàn)，涉及的人群也更多。其他危險(xiǎn)因素還包括住院次數(shù)增多、嚴(yán)重?zé)齻?、長(zhǎng)期滯留監(jiān)護(hù)室、營(yíng)養(yǎng)不良、心臟手術(shù)后、嚴(yán)重的流感感染等[4，5]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核等引起肺部結(jié)構(gòu)改變的慢性肺部疾病與IPA 的發(fā)病呈正相關(guān)[6]。近年來(lái)也有免疫功能正常宿主感染IPA 的病例報(bào)道[7]，提示曲霉菌大量暴露也可能有更高的IPA 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 預(yù)防措施

曲霉菌在環(huán)境中廣泛存在，由于這種高豐度，每個(gè)人每天都會(huì)吸入數(shù)百個(gè)曲霉孢子，有高危宿主因素的患者應(yīng)當(dāng)避免曲霉孢子暴露。預(yù)防措施包括改善病室環(huán)境、徹底清潔消毒房間、避免接觸霉變物品、遠(yuǎn)離施工區(qū)域、佩戴保護(hù)性口罩等[8，9]。而除了減少暴露，高危人群的免疫重建也是影響IPA 患者生存的一個(gè)重要因素，在可能的情況下可嘗試減用或停用免疫抑制劑以及激素以幫助患者恢復(fù)免疫功能[8]。但停用或減用這些藥物可能會(huì)使患者本身的疾病進(jìn)展，故在采取上述措施時(shí)需充分評(píng)估患者利弊。盡管通過(guò)改善環(huán)境和宿主狀態(tài)可能有助于減少IPA 的發(fā)生，但是部分患者發(fā)生IPA 的風(fēng)險(xiǎn)仍很高。因此，使用抗真菌藥物對(duì)高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防也是一個(gè)有效的措施，但是需要綜合評(píng)估預(yù)防用藥的合理性及必要性、藥物的不良反應(yīng)等，以使患者獲益最大化。

3 抗真菌藥物

3.1 三唑類抗真菌藥 三唑類抗真菌藥物的作用位點(diǎn)為細(xì)胞內(nèi)的14-α-固醇去甲基酶，具有起效快、抗菌譜廣的優(yōu)點(diǎn)，其成功研發(fā)是抗真菌領(lǐng)域中的一個(gè)重要里程碑。唑類抗真菌藥物中作為代表藥物的有伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾莎康唑等。伏立康唑是目前應(yīng)用最為廣泛的唑類抗真菌藥，作為侵襲性曲霉感染（IA）的初始用藥的有效性接近60%[10]，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）及歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）推薦伏立康唑作為IA 治療的一線用藥[8，11]。但伏立康唑有肝損害、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)精神系癥狀等不良反應(yīng)，故在使用伏立康唑時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者臨床表現(xiàn)，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。伊曲康唑不作為IPA 的一線治療藥物，但可用于IPA 的預(yù)防治療。IDSA 推薦伊曲康唑作為補(bǔ)救治療的藥物之一，但需要考慮交叉耐藥性的問(wèn)題[8]。泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，與其他三唑類藥物相比泊沙康唑的不良反應(yīng)相對(duì)較少[12]，被推薦作為血液系統(tǒng)疾病曲霉感染患者的預(yù)防藥物[11]，但其對(duì)于侵襲性曲霉感染的治療有效性還需要進(jìn)一步研究。艾沙康唑被開(kāi)發(fā)用于侵襲性霉菌感染，Maertens JA 等[13]人的研究結(jié)果顯示艾莎康唑療效不亞于伏立康唑，而不良反應(yīng)較伏立康唑更低。艾莎康唑已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)用于治療IA，2018 年發(fā)布的ESCMID 指南還首次推薦艾沙康唑作為中性粒細(xì)胞減少癥和血液腫瘤患者的一線治療藥物[11]。對(duì)于因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)而不能耐受伏立康唑的IPA 患者來(lái)說(shuō)，艾沙康唑是一個(gè)很好的替換選擇，甚至可能比伏立康唑更為可靠。

3.2 多烯類抗真菌藥 多烯類抗真菌藥物通過(guò)與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇相結(jié)合而起到抗真菌的作用，臨床常用的主要是兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物和兩性霉素B 酯類制劑。相對(duì)于兩性霉素B-去氧膽酸復(fù)合物，兩性霉素B 酯類制劑毒性較小，輸注相關(guān)副作用更少，故臨床上更常用于侵襲性曲霉感染的治療。庾勝等[14]的研究顯示兩性霉素B 脂質(zhì)體治療IPA的總有效率達(dá)58.8%，優(yōu)于伏立康唑治療組。但患者在使用兩性霉素B 時(shí)均可出現(xiàn)不同程度的腎臟損害，故需注意監(jiān)測(cè)腎功能。盡管如此，對(duì)于因嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝臟損害而不能耐受伏立康唑者，以及突破性感染者，兩性霉素B 脂質(zhì)體可以作為較好的替代選擇。此外，對(duì)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者以及肺移植患者，使用兩性霉素B 吸入制劑也可有效預(yù)防曲霉感染的發(fā)生[8]。

3.3 棘白霉素類 抗真菌藥棘白菌素類為廣譜抗真菌藥，其代表藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈等，通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶而起到抑菌作用。棘白霉素類具有安全性高、毒性小的優(yōu)點(diǎn)，可用于腎功能不全的患者。單獨(dú)使用棘白霉素類治療有效率可達(dá)56%，被用于侵襲型曲霉感染的補(bǔ)救治療，也被作為預(yù)防曲霉病的替代治療[8]。另有研究顯示[15]，與單獨(dú)使用伏立康唑相比，聯(lián)合棘白霉素類能夠提高侵襲性曲霉病患者的生存率。且IDSA 指南推薦對(duì)于重癥患者可考慮伏立康唑+棘白霉素類的治療方案[8]，但對(duì)于IPA 患者的初始治療是否需要聯(lián)合用藥尚存在爭(zhēng)議，臨床實(shí)踐時(shí)需要綜合患者疾病嚴(yán)重程度、毒副反應(yīng)、患者經(jīng)濟(jì)承受能力等因素進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

3.4 耐藥性 抗真菌藥物的廣泛使用伴隨而來(lái)的真菌耐藥現(xiàn)象給臨床治療IPA 帶來(lái)極大困難，嚴(yán)重威脅病患的生命安全，曲霉的耐藥形勢(shì)需要臨床高度警惕[16]。曲霉菌在世界范圍內(nèi)對(duì)于唑類藥物的耐藥率逐漸升高，而兩性霉素B 和棘白霉素類耐藥較少，這可能與曲霉菌的外排系統(tǒng)、生物膜的產(chǎn)生、基因的改變以及環(huán)境的選擇作用等因素有關(guān)[17]。在處理耐藥問(wèn)題時(shí)，需考慮當(dāng)?shù)啬退幘餍星闆r及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于懷疑霉菌感染而無(wú)確切培養(yǎng)結(jié)果且唑類耐藥菌流行地區(qū)的患者，兩性霉素B 酯類制劑是經(jīng)驗(yàn)性治療的良好選擇。在初始治療失敗的情況下，如真菌藥敏試驗(yàn)提示無(wú)交叉耐藥反應(yīng)，更換為泊沙康唑或艾莎康唑也可能有效。棘白霉素類聯(lián)用多烯類或唑類聯(lián)合被認(rèn)為具有協(xié)同作用，但初始治療時(shí)聯(lián)合用藥費(fèi)用高昂，且可能增加耐藥性的發(fā)生，故不被推薦。盡管如此，當(dāng)單一給藥治療IA 失敗時(shí)，聯(lián)用棘白霉素類可能是一種安全有效的補(bǔ)救措施[18]。

3.5 新型抗真菌藥物 目前應(yīng)用于臨床的抗真菌藥物種類有限，使得IPA 的治療充滿挑戰(zhàn)，臨床迫切需要更加安全、有效的抗真菌新藥。瑞扎芬凈（CD 101）是一種新型棘白霉素類藥物，通過(guò)抑制β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶有效地抑制曲霉菌和念珠菌的活性，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。瑞扎芬凈有很好的穩(wěn)定性和溶解性，可延長(zhǎng)給藥時(shí)間（每周服用1 次），有助于提高患者的依從性[19]。SCY-078 是一種三萜類抗真菌藥物，作用靶點(diǎn)同樣是β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶，已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入新藥特批通道用于治療侵襲性念珠菌病和侵襲型曲霉病。T-2307 通過(guò)破壞真菌線粒體膜而起到抗真菌的作用，其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明真菌線粒體可能是一個(gè)有效的抗真菌靶點(diǎn)，目前正在被研發(fā)用于治療念珠菌病和曲霉病[20]。F901318 對(duì)于絲狀真菌和雙相真菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，其通過(guò)抑制嘧啶的生物合成途徑中的二氫乳清酸脫氫酶來(lái)治療侵襲性曲霉病，但對(duì)接合菌和念珠菌無(wú)效，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[20]。APX001A 是一種新型糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白抑制劑，通過(guò)抑制真菌黏附、菌絲省長(zhǎng)及真菌生物被膜形成等起作用，其對(duì)念珠菌屬、曲霉屬、絲孢菌等都具有抗菌活性。VL-2397 是治療侵襲性肺曲霉病的新型藥物，也正在研發(fā)當(dāng)中，其作用機(jī)制尚未被完全闡明，但其Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明VL-2397 對(duì)曲霉菌有很強(qiáng)的殺滅作用，且研究中的VL-2397 劑量在健康受試者中具有較好的安全和耐受性，有希望成為治療侵襲性曲霉病的新型有效藥物[21]。

4 手術(shù)治療

大多數(shù)IPA 患者不需要進(jìn)行手術(shù)治療，但是對(duì)于病變比較局限且伴有嚴(yán)重咯血的患者、抗真菌治療無(wú)效者或慢性壞死性肺曲霉病患者等病例，手術(shù)治療是一種有效的輔助治療手段[22]。此外，有報(bào)道認(rèn)為抗真菌藥物治療聯(lián)合內(nèi)鏡清創(chuàng)治療也可能對(duì)于部分侵襲性肺曲霉病患者有益[23]。但手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)往往較大，大多數(shù)IPA 患者并不能耐受，且對(duì)于患者的總獲益并不確切，臨床上相關(guān)報(bào)道也比較少見(jiàn)。

5 免疫治療

免疫治療是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，包括細(xì)胞療法、非特異性免疫刺激治療、真菌疫苗和抗體治療，這些治療策略中的每一個(gè)都可能成為現(xiàn)有抗真菌療法的可行補(bǔ)充。粒細(xì)胞輸注已有數(shù)10 年歷史，被有限地應(yīng)用于粒細(xì)胞缺乏的侵襲性曲霉感染患者，但其有導(dǎo)致急性肺損傷及造血干細(xì)胞移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)，患者獲益并不確切。過(guò)繼性T 細(xì)胞療法是一種新穎的治療手段，有臨床研究表明接受過(guò)繼性T 細(xì)胞治療組的曲霉清除率明顯高于未接受過(guò)繼性T 細(xì)胞治療組[24]，隨著技術(shù)的進(jìn)步，有望開(kāi)發(fā)出針對(duì)曲霉菌的現(xiàn)成細(xì)胞產(chǎn)品用于治療嚴(yán)重的曲霉感染。非特異性免疫治療中，集落刺激因子能夠提高固有免疫系統(tǒng)清除曲霉的能力，已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用。雖然其對(duì)于IA 輔助治療的價(jià)值尚不確定，但對(duì)于臨床診斷或疑似曲霉菌感染的粒細(xì)胞缺乏的患者，可以考慮給予集落刺激因子[8]。重組γ 干擾素可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)曲霉菌的清除能力，被FDA 批準(zhǔn)用于慢性肉芽腫性疾病患者預(yù)防曲霉，但其對(duì)IA 治療的有效性仍需要進(jìn)一步研究。曲霉疫苗被認(rèn)為是一種很有前景的應(yīng)對(duì)曲霉感染的方法，雖然現(xiàn)在已經(jīng)報(bào)道了幾種候選疫苗如Asp f16、Asp f3 等，但這些疫苗能否給予受試者長(zhǎng)期的保護(hù)有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證[25]。目前認(rèn)為體液免疫對(duì)于抵御包括曲霉在內(nèi)的真菌感染也非常重要，其中單克隆抗體2G8 顯示出對(duì)煙曲霉的抗菌作用，但針對(duì)曲霉菌的體液反應(yīng)的研究仍處于早期階段。近年來(lái)通過(guò)阻斷PD-1 治療曲霉感染也是研究熱點(diǎn)之一，一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥后曲霉病的研究認(rèn)為抗PD-1 治療可能通過(guò)上調(diào)CD86 表達(dá)和干擾素-γ 的產(chǎn)生，使耗竭的抗原提呈細(xì)胞和T 細(xì)胞恢復(fù)活力，抑制IL-10的產(chǎn)生，從而減輕繼發(fā)性曲霉病的發(fā)生，這樣的高級(jí)免疫治療策略被認(rèn)為是一種很有前途的手段[26]。

6 總結(jié)

隨著免疫受損人群的增加，侵襲性肺曲霉病發(fā)病率逐年升高，臨床醫(yī)生需要充分考慮患者的病史、免疫狀態(tài)以早期識(shí)別曲霉感染。IPA 發(fā)展快，死亡率高，早期啟動(dòng)適當(dāng)、個(gè)體化的治療對(duì)于改善患者預(yù)后十分重要。對(duì)抗侵襲性肺曲霉病仍然依賴于傳統(tǒng)的抗真菌藥物，研發(fā)特異性強(qiáng)、毒副作用少、無(wú)交叉耐藥性的新型抗真菌藥物是未來(lái)研究的方向，而抗真菌藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療也可能成為新選擇，免疫治療的飛快發(fā)展也給抗感染治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。