腦深部電刺激對帕金森病精神和認知影響的研究進展

謝 婧 韓劍虹

1 昆明醫(yī)科大學(xué)，云南省昆明市 650000； 2 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

帕金森病(PD)是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，具有典型的靜止性震顫、強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙的運動癥狀，但與多種非運動癥狀有關(guān)。深部腦刺激(DBS)已被證明能有效地克服與治療失敗相關(guān)的問題以及藥物引起的運動并發(fā)癥，并且可以改善生活質(zhì)量。DBS治療帕金森病的當(dāng)前實踐包括兩個經(jīng)過充分測試的靶點，即丘腦底核(STN)和蒼白球(GPi)，這兩個靶點都能顯著改善帕金森病的運動癥狀、功能和生活質(zhì)量[1]。然而，近年來越來越多的研究者注意到DBS術(shù)后的一些非運動效應(yīng)，雖然由于運動益處或多巴胺能藥物負荷減少，DBS可直接或間接地改善PD患者的非運動癥狀(NMS)，但是由此也會帶來一些精神和認知副作用，是實踐者不可忽視的。因此有必要充分認識PD患者DBS術(shù)后的精神和認知癥狀，以及探討這些非運動癥狀的預(yù)測因素及影響因素，并充分優(yōu)化PD的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。本文綜述了近些年來研究DBS術(shù)后的精神和認知結(jié)局的相關(guān)證據(jù)，有助于指導(dǎo)臨床實踐者在PD的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療中選擇更佳的臨床決策。

1 DBS術(shù)后的神經(jīng)精神變化

1.1 抑郁 PD患者可出現(xiàn)諸多神經(jīng)精神癥狀，如抑郁癥、焦慮、冷漠、沖動控制障礙、多巴胺激動劑戒斷綜合征和自殺行為。抑郁癥是PD最常見的癥狀之一，發(fā)生在40%以上的帕PD患者中，并且它可以增加與運動相關(guān)的殘疾、自殺率和家庭和社會負擔(dān)；它還可以導(dǎo)致認知功能和生活質(zhì)量下降。盡管如此，帕金森病抑郁患者的潛在機制和神經(jīng)基礎(chǔ)仍不清楚。目前DBS對抑郁的影響，鑒于文獻中觀察到的結(jié)果的變化，存在著很大的爭議。早期的薈萃分析顯示，有20%～25%的PD患者STN-DBS術(shù)后抑郁癥狀惡化，術(shù)前抑郁通常被認為是術(shù)后抑郁和生活質(zhì)量總體下降的預(yù)測因素。一項納入四項隨機對照試驗的Meta分析比較了兩個經(jīng)典靶點對精神結(jié)局的影響，結(jié)果表明在抑郁方面沒有顯著差異[2]。最近的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，DBS術(shù)后并沒有顯著惡化的抑郁癥，并且首次表明，在DBS手術(shù)前出現(xiàn)的情緒癥狀與DBS術(shù)后的情緒改變無關(guān)，術(shù)前有輕度至中度情緒癥狀的帕金森病患者表現(xiàn)出與情緒無癥狀患者相同的益處[3]。然而，該研究存在樣本量小、沒有DBS對照組的缺點，也沒有檢測間隔時間的控制，還不能完全確定這些影響是DBS手術(shù)的結(jié)果還是隨著時間的推移PD的預(yù)期變化。Combs 等人的Meta分析則表明STN-DBS和GPi-DBS治療后抑郁癥狀分別有輕度和中度減輕，并認為DBS后運動癥狀和左旋多巴并發(fā)癥的顯著改善對抑郁癥狀有顯著影響，而與最初抑郁癥狀的嚴重程度無關(guān)[4]。這些不同的結(jié)果可能是由于人群的差異、方法上的差異(即測量工具、隨訪時間)以及術(shù)后運動控制和藥物治療的變化。

早期在對STN-DBS患者進行的大規(guī)模多中心調(diào)查中，有人發(fā)現(xiàn)術(shù)后自殺的風(fēng)險升高。目前針對DBS對自殺的影響的研究多數(shù)為小樣本、缺乏對照的研究，且沒有統(tǒng)一的定論?？偟膩砜?，術(shù)后自殺的絕對數(shù)量使其成為一種罕見的事件，因此，在STN-DBS患者中，隊列不能得出自殺或自殺意念實際增加的結(jié)論，而且，多種多樣的因素可以在觀察到的自殺率明顯增加中發(fā)揮作用。除此之外，可能存在選擇偏倚。盡管如此，帕金森患者術(shù)前和術(shù)后的抑郁評估是非常必要的，可利用這些評估信息來幫助決策過程權(quán)衡風(fēng)險和利弊。抑郁控制不充分的患者通常不考慮手術(shù)，因為DBS有可能加重術(shù)前情緒[5]。在任何情況下，大多數(shù)團體和指導(dǎo)方針都支持在DBS手術(shù)前進行徹底的精神病評估和術(shù)后仔細隨訪的建議。

1.2 焦慮 焦慮是帕金森患者另一種常見的情緒改變，通常與抑郁癥和運動波動共存，發(fā)生在約40%的PD患者中。早期有DBS改善焦慮的Ⅰ級證據(jù)，最近的一項隨訪研究也顯示雙側(cè)STN刺激顯著改善焦慮，而這種改善多出現(xiàn)在對刺激有更大運動反應(yīng)的患者身上[6]。 然而，有行單側(cè)STN或GPi植入的隨機研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后2、4、6和12個月HAM-A比基線時惡化[7]。GPI-DBS患者在每一次評測時都有焦慮加重，這可能是由于多巴胺能藥物(DRT)戒斷引起的，并且可以通過緩慢地減少多巴胺能藥物來預(yù)防[7]。當(dāng)然，也不能排除這些惡化與刺激設(shè)置的改變有關(guān)，特別是增加電壓和脈寬，影響電流強度和包括邊緣電路。所有比較STN-DBS和GPi-DBS的試驗均顯示STN-DBS后藥物減少量大于GPi-DBS，即使在術(shù)后3年的隨訪中仍然存在這個現(xiàn)象。因此，與STN相比，GPi-DBS后相對較高劑量的多巴胺能藥物實際上可以證明是一個長期的優(yōu)勢，且多項研究表明GPi-DBS對精神方面的影響似乎比STN-DBS小。其他研究表明雙側(cè)STN患者的DBS后沒有顯著惡化的焦慮[2-3]。

1.3 冷漠 冷漠被定義為缺乏動機，其特征是目標(biāo)導(dǎo)向的行為和認知減少，情緒表達減少。在先前的研究中，STN-DBS后的冷漠患病率很高，介于21%和71%之間，與生活質(zhì)量下降有關(guān)。目前將冷漠分為四個亞型，分別與獎賞不足綜合征、情緒困擾、執(zhí)行功能障礙、自身激活缺陷有關(guān)。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)注意帕金森病患者雙側(cè)STN-DBS后的冷漠變化，因為它對治療和長預(yù)后有負面影響。在先前的研究中，大多數(shù)表明DBS后冷漠增加或惡化，僅少部分研究表明DBS后冷漠改善。術(shù)后多巴胺能藥物減少引起的多巴胺能戒斷綜合征被認為與術(shù)后早期冷漠有關(guān)，然而，這并不能解釋術(shù)后所有的冷漠，而存在的危險因素如中腦邊緣多巴胺能終末的突觸前變性、刺激STN腹側(cè)非運動性邊緣回路以及術(shù)前多巴胺能治療引起的運動障也可能是有影響的。最近的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)STN-DBS確實加重了PD患者的冷漠狀態(tài)，但因缺乏對照組尚不能解釋手術(shù)后冷漠改變的確切機制[8]。一些研究人員發(fā)現(xiàn)在STN-DBS后比較嚴重的冷漠患者中添加多巴胺激動劑(DAs)，結(jié)果不一定會使冷漠改善反而導(dǎo)致情緒混亂，因此，Carriere等人認為帕金森病患者既有多巴胺能性冷漠(與邊緣葉失多巴胺能神經(jīng)支配有關(guān))也有多巴胺抵抗性冷漠(與紋狀體邊緣萎縮有關(guān))，后者可能與帕金森患者廣泛存在的冷漠有關(guān)[9]。

1.4 沖動控制障礙 沖動控制障礙(ICD)是一種上癮行為，通常有四個主要亞型：病理性賭博、性欲亢進、強迫購物和暴飲暴食，但也可能包括打斗、嗜好和多巴胺失調(diào)綜合征(DDS)，在某些分類中可分為ICD相關(guān)行為(ICD-RB)。ICD的患病率因不同的研究樣本而差異較大，最近對ICD的一項大型多中心研究報道了ICD在帕金森患者中的5年累計發(fā)病率為46%[10]。目前ICD的公認病因之一是與多巴胺能亢進有關(guān)，與多巴胺替代療法有關(guān)，尤其是多巴胺受體激動劑(DAs)，這種與DAs的聯(lián)系使ICD成為一種潛在的可避免的疾病。大型前瞻性研究表明，DBS術(shù)后因多巴胺能藥物減少ICD會改善[11]。然而也有在DBS后有新發(fā)ICD的報道。比如最近的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DBS后新發(fā)ICD的平均患病率為15.11%[12]。因此，似乎不能單用多巴胺能藥物的使用這一單因素來解釋，術(shù)后新發(fā)ICD似乎還可能與特定的獨立危險因素有關(guān)，如男性、發(fā)病年齡輕、抑郁病史、酗酒、運動障礙改善低和分裂樣人格特征[11-12]。DBS術(shù)后患者的行為改變廣泛而復(fù)雜，目前DBS對ICD的影響機制尚不清楚，尚需要進一步的研究來闡明ICD癥狀的機制。

1.5 多巴胺激動劑戒斷綜合征 一些PD患者不僅遭受著冷漠和抑郁等非運動癥狀，還出現(xiàn)了一些如激動、焦慮、出汗和藥物渴求等軀體和精神癥狀，這些癥狀僅對高劑量的多巴胺激動劑有反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱之為多巴胺激動劑戒斷綜合征(DAWS)。之前的研究顯示，有高達19%的PD患者受到DAWS的影響。盡管DAWS對PD患者具有顯著的致殘作用，但對DAWS的發(fā)病機制卻知之甚少，相關(guān)的文獻仍然很少。

目前研究DBS對DAWS的影響的相關(guān)文獻極少。有研究表明DBS可能會增加DAWS的風(fēng)險，Thobois和他的同事清楚地描述了PD患者DBS手術(shù)后多巴胺能藥物(尤其是多巴胺激動劑)迅速減少導(dǎo)致的藥物停藥狀態(tài)的發(fā)生，并在神經(jīng)影像學(xué)研究中將該綜合征與中腦邊緣多巴胺能失神經(jīng)支配聯(lián)系起來[13]。然而我們區(qū)分手術(shù)刺激和藥物停用癥狀是比較困難的，有待進一步的研究。目前，還沒有關(guān)于DAWS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案或正在進行的臨床試驗，緩解DAWS癥狀的唯一有效方法是恢復(fù)或增加多巴胺受體激動劑，但是也有可能使多巴胺受體激動劑最初減量所引起的副作用加重。DBS對DAWS的影響機制尚不完全清楚，需要對更大樣本進行前瞻性研究，以進一步闡明DBS對DAWS的影響機制，以及潛在的危險因素和治療方法。

2 DBS對認知的影響

PD的認知功能的損害，如記憶、執(zhí)行功能、視空間技能和語言在帕金森病中的損害，在目前的文獻中引起了越來越多的關(guān)注。目前研究PD認知功能患病率的相關(guān)文獻很多，但結(jié)果存在較大差異，經(jīng)統(tǒng)計，患病率為25%～60%，其中1/3的帕金森病患者在診斷時(或診斷后不久)出現(xiàn)認知功能損害，并逐漸惡化，甚至可能在診斷后引起癡呆疾病的階段。

近年來多項研究和Meta分析一致表明，盡管在注意力/集中度、記憶、精神運動速度、語言流暢性、執(zhí)行功能和整體認知等方面有選擇性下降，STN-DBS對PD患者是相對安全的，且這些變化并不影響STN-DBS所帶來的生活質(zhì)量的改善[4-5]。在這些研究中，除了語言流暢性下降較顯著，其余認知領(lǐng)域的下降幅度是輕微的，且在口語流利性方面，語義流利性的惡化較音位流利性顯著。有人就STN和GPi兩個靶點對認知的影響做了比較性研究，結(jié)果表明GPi-DBS對認知的影響可能小于STN-DBS[4-5]。然而，這些發(fā)現(xiàn)需謹慎看待，因為研究GPi-DBS的文獻很少，可獲得的數(shù)據(jù)很有限，可能發(fā)現(xiàn)GPi-DBS在統(tǒng)計學(xué)上的顯著下降較少。

不僅疾病本身的進展，刺激相關(guān)的副作用及多巴胺能藥物的減少，已被認為是DBS后PD患者認知功能下降的可能機制。Rothlind等人的一項包含最佳藥物治療組(BTM)的大規(guī)模隨機對照研究顯示，11%的DBS患者有“多領(lǐng)域”認知下降，相比之下，BTM中只有3%出現(xiàn)認知功能下降[14]。重要的是，與DBS后沒有多領(lǐng)域認知障礙的患者相比，患有多領(lǐng)域認知障礙的DBS患者的生活質(zhì)量僅提高了1/4[14]。這表明進一步識別PD患者DBS后認知下降風(fēng)險增高的危險因素或預(yù)測因素從而制定嚴格的術(shù)前神經(jīng)心理檢查標(biāo)準(zhǔn)，對患者術(shù)后生活質(zhì)量的最大限度提高十分重要。目前與認知下降和手術(shù)相關(guān)的主要危險因素已被細分為：(1)術(shù)前危險因素：注意力受損、左旋多巴當(dāng)量劑量增加和運動障礙、年齡較大、運動能力較強和嚴重的軸向癥狀；(2)術(shù)中危險因素，如手術(shù)電極軌跡(通過額葉和尾狀核頭部)；(3)術(shù)后因素，包括刺激參數(shù)、電極位置和藥物變化。但是這些PD相關(guān)因素只能解釋部分PD患者的術(shù)后認知功能下降。有研究注意到腦白質(zhì)損傷(WML)與術(shù)后認知下降的關(guān)系，并表明較高的WML負荷與認知能力下降的風(fēng)險增加相關(guān)[15]，未來需大樣本隨機對照隊列來驗證這一發(fā)現(xiàn)。Mills等人評估了基線神經(jīng)心理測試分數(shù)與DBS后患者和護理者報告的認知下降之間的關(guān)系，結(jié)果表明DBS術(shù)后患者或照料者報告的認知下降與術(shù)前較差的言語記憶識別、語言處理和視覺空間表現(xiàn)有關(guān)[16]，作者認為后腦皮層功能障礙似乎預(yù)示著DBS后自我報告的認知能力明顯下降[16]。

3 總結(jié)

DBS對精神和認知影響的研究目前仍存在爭議，總的來說， STN-DBS認知功能和精神會產(chǎn)生一些不良影響，但多數(shù)比較輕微，不會導(dǎo)致患者的術(shù)后總體生活質(zhì)量的顯著下降。較STN-DBS而言，GPi-DBS對精神和認知方面影響較小，可能是由于研究數(shù)量極有限，不足以發(fā)現(xiàn)在統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著下降。雖然如此，我們?nèi)圆荒芎鲆曔@些負面影響帶給部分PD患者的困擾，尤其是那些術(shù)后有多領(lǐng)域認知下降的患者。從DBS最大限度地提高生活質(zhì)量的一個重要步驟是識別術(shù)后精神和認知風(fēng)險的預(yù)測或危險因素。新的證據(jù)表明，STN內(nèi)的電極靶向性和該核腹內(nèi)側(cè)更多區(qū)域的刺激擴散在介導(dǎo)神經(jīng)精神結(jié)局中起著重要作用[17]。今后需進一步的研究來證實刺激部位與神經(jīng)精神之間的聯(lián)系，這可能幫助臨床醫(yī)生選擇最佳電極接觸和指導(dǎo)刺激滴定。未來需要更多大型的隊列來進一步探究介導(dǎo)DBS術(shù)后精神和認知結(jié)局的機制，以及相關(guān)的危險因素或預(yù)測因素，以指導(dǎo)更佳的臨床決策，盡可能去規(guī)避這些因素給手術(shù)患者帶來的不良影響。