口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液防治放化療所致口腔黏膜炎的研究進(jìn)展

譚小琪，李 勤，張桂蘭

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南昆明，650500；云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院2.老年病科；3.護(hù)理部，云南昆明，650011)

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，癌癥的早期發(fā)現(xiàn)與治療技術(shù)的改進(jìn)，癌癥患者的存活率得到提高，但疾病本身和治療過(guò)程中各種并發(fā)癥和不良反應(yīng)仍然給癌癥患者帶來(lái)巨大的痛苦。相關(guān)報(bào)告［1］顯示，2018年全球惡性腫瘤新增病例超過(guò)1800萬(wàn)例。當(dāng)手術(shù)無(wú)法治愈時(shí)，患者只能選擇放化療。無(wú)論選擇化療或是放療，這兩種方式都會(huì)對(duì)口腔黏膜產(chǎn)生不同程度損傷［2-3］?？谇火つぱ资欠呕熁颊咦畛Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)之一［2］。近年來(lái)，隨著護(hù)理學(xué)研究的不斷深入，有學(xué)者提出口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液能夠降低患者口腔黏膜炎嚴(yán)重程度，減輕患者的痛苦與不適感［4-5］。本文綜述了口腔冷療和康復(fù)新液防治放化療所致口腔黏膜炎的研究進(jìn)展，為指導(dǎo)放化療所致口腔黏膜炎提供更好的預(yù)防和治療方法。

1 冷療法與康復(fù)新的概述

1.1 冷療法概述

冷療法是指是利用低于人體溫度的介質(zhì)作用于機(jī)體的局部或全身，通過(guò)降溫來(lái)達(dá)到來(lái)預(yù)防和治療疾病的目的［3］。該方法主要用低于正常人類體溫的物品，如冰水、冰塊等，通過(guò)將這些低溫物品與黏膜、皮膚等部位接觸，實(shí)現(xiàn)降低人體溫度，達(dá)到降低周圍血液循環(huán)并減輕疼痛的效果。

1.2 康復(fù)新概述

康復(fù)新由美洲大蠊提取物組成。美洲大蠊俗稱蜚蠊，《神農(nóng)本草經(jīng)》對(duì)其入藥進(jìn)行了最早的記載［6］。近年來(lái)，許多學(xué)者都對(duì)美洲大蠊進(jìn)行了藥用價(jià)值的研究，呂小滿等［7］認(rèn)為美洲大蠊具有抗炎抗病毒和消腫鎮(zhèn)痛等作用。大理大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)美洲大蠊進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的研究并且研制了具有創(chuàng)傷修復(fù)作用的康復(fù)新液［8］。張漢超等［9］認(rèn)為康復(fù)新液具有促進(jìn)皮膚黏膜創(chuàng)面的愈合和抗炎鎮(zhèn)痛等作用。

2 口腔黏膜炎臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度分級(jí)

2.1 臨床表現(xiàn)

口腔黏膜炎是在體內(nèi)代謝物質(zhì)耗盡，上皮細(xì)胞脫落更新后才表現(xiàn)出來(lái)的炎癥。有研究［10］提示化療3～5 d后口腔黏膜炎的臨床癥狀最為典型。也有研究［11］發(fā)現(xiàn)在化療開(kāi)始后的7～10 d時(shí)口腔潰瘍出現(xiàn)，數(shù)量與面積擴(kuò)大，并且在潰瘍邊緣觀察到炎癥液體的滲出，相互融合，形成大片潰爛區(qū)域，最終形成口腔黏膜炎。

2.2 口腔黏膜炎嚴(yán)重程度分級(jí)

目前對(duì)于口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度分級(jí)，臨床上多采用世界衛(wèi)生組織(WHO)量表和口腔黏膜炎評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(OMAS)。WHO量表將口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度劃分為5個(gè)等級(jí)(0～4級(jí))。0級(jí)：口腔黏膜無(wú)異常；1級(jí)：口腔黏膜有1～2個(gè)直徑＜1.0 cm的潰瘍；2級(jí)：口腔黏膜有1個(gè)直徑＞1.0 cm的潰瘍和數(shù)小個(gè)潰瘍或紅斑；3級(jí)：口腔黏膜有2個(gè)直徑＞1.0 cm的潰瘍及嚴(yán)重的紅斑；4級(jí)：口腔黏膜有2個(gè)以上直徑＞1.0 cm的潰瘍［12］。其中3級(jí)和4級(jí)為重度黏膜炎［12］。OMAS根據(jù)潰瘍/假膜的形成將口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度劃分為4級(jí)(0～3級(jí))。0級(jí)：口腔黏膜無(wú)損傷；1級(jí)：口腔黏膜損傷面＜1 cm2；2級(jí)：口腔黏膜損傷面1～3 cm2；3級(jí)：口腔黏膜損傷面＞3 cm2［13］。

3 放化療患者口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)制

3.1 放射性口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制

放射性口腔黏膜炎屬中醫(yī)“瘡瘍”范疇［14］。放療為熱毒之邪，耗氣傷津，導(dǎo)致機(jī)體陰虛內(nèi)熱，陽(yáng)盛陰虛則生內(nèi)熱［15］，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。西醫(yī)一般認(rèn)為導(dǎo)致放射性口腔黏膜炎的基本病理包括直接損傷機(jī)制和間接損傷機(jī)制［16］：直接損傷機(jī)制是射線導(dǎo)致黏膜損傷，引起口腔黏膜上皮細(xì)胞凋亡；間接損傷機(jī)制是中炎性介質(zhì)的釋放會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜發(fā)生破損，放射線最容易損傷唾液腺腺泡細(xì)胞而影響其功能，導(dǎo)致其失去保護(hù)口腔的作用［16］。

3.2 化療性口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制

化療性口腔黏膜炎主要是抗腫瘤藥物損傷唾液腺，使唾液分泌減少，口腔pH值下降，導(dǎo)致酸性環(huán)境形成，這會(huì)使得口腔正常酸堿性環(huán)境遭到破壞，引起口腔黏膜病變［12］。有研究［17-18］表明細(xì)胞毒性藥物的治療會(huì)引起口腔內(nèi)黏膜細(xì)胞死亡，這也會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜炎的出現(xiàn)。章正華等［19］認(rèn)為細(xì)胞毒性藥物會(huì)使口腔黏膜內(nèi)DNA和/或RNA及蛋白質(zhì)的合成無(wú)法進(jìn)行，破壞其結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最終引發(fā)潰瘍。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L 時(shí)，口腔潰瘍?cè)桨l(fā)嚴(yán)重［20］。Sonis［21］結(jié)合口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)完善理論，提出了描述口腔黏膜炎發(fā)生發(fā)展的5個(gè)階段模型，包括初始階段、信號(hào)傳遞、擴(kuò)增階段、潰瘍形成和愈合階段，表明口腔黏膜炎的發(fā)展不是完全獨(dú)立的，而是相互重疊、連續(xù)的過(guò)程。此外患者合并貧血及營(yíng)養(yǎng)不良等也會(huì)影響口腔黏膜炎的預(yù)后［22］。

4 口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液在放化療所致口腔黏膜炎的應(yīng)用

4.1 冷療在防治放化療所致口腔黏膜炎中的應(yīng)用

2004年癌癥支持療法多國(guó)協(xié)會(huì)(MASCC)制定的《口腔黏膜炎預(yù)防和治療指南》［23］中明確提出使用化療藥物氟尿嘧啶所致的口腔黏膜炎可以使用冷療。國(guó)內(nèi)也有研究也表明冷療可以降低口腔黏膜炎的發(fā)生率、增加患者的舒適度。張園等［24］對(duì)接受放射治療的60例鼻咽癌患者的隨機(jī)研究結(jié)果顯示：使用口含冰0.9%氯化鈉注射液的患者，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度、口干和口咽疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組。裴露斯等［25］通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)冷凍療法發(fā)現(xiàn)，冷凍療法不僅可以降低化療引起的0.9%氯化鈉發(fā)生率及嚴(yán)重程度，還可以減輕患者的痛苦。杜廣哲等［26］也認(rèn)為含漱4℃的生理鹽水也可以有效預(yù)防異位妊娠患者甲氨蝶呤治療過(guò)程中口腔潰瘍的發(fā)生。

4.2 康復(fù)新液在防治放化療所致口腔黏膜炎中的應(yīng)用

為了減少和預(yù)防放化療所致的口腔黏膜炎，除了采用口腔冷療的方法以外，不少學(xué)者也采用了中藥進(jìn)行干預(yù)。Daugelaite等［27］在進(jìn)行放化療所致口腔黏膜炎中的防治中，通過(guò)系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧，發(fā)現(xiàn)治療口腔黏膜炎最佳的藥物是康復(fù)新液、燈盞細(xì)辛等。蔡祥［28］和谷寧等［29］研究發(fā)現(xiàn)患康復(fù)新液可以有效幫助患者緩解病情，減輕痛苦，改善病癥和增強(qiáng)免疫力。不僅成人放化療所致口腔黏膜炎可以選擇康復(fù)新液干預(yù)，兒童患者也同樣可以選擇。兒童惡性腫瘤中，急性淋巴細(xì)胞白血病是最為常見(jiàn)［30］。甲氨蝶呤是治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的主要藥物，但是甲氨蝶呤會(huì)破壞口腔黏膜，如果合并骨髓抑制和嚴(yán)重感染，可導(dǎo)致死亡［31］。蔡翠娟等［32］觀察康復(fù)新液聯(lián)合復(fù)合維生素B片治療兒童血液病化療后Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎的效果，結(jié)果提示康復(fù)新液聯(lián)合復(fù)合維生素B片治療兒童血液病化療所致Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎有效率高，能加速口腔創(chuàng)面愈合，緩解患兒痛苦。

4.3 冷療聯(lián)合康復(fù)新液在防治放化療所致口腔黏膜炎中的應(yīng)用

大量研究都表明口腔冷療和康復(fù)新液都對(duì)防治放化療所致口腔黏膜炎具有良好的干預(yù)效果，口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液是否會(huì)有更好效果值得進(jìn)一步研究。劉玲玉等［4］和徐高鑫等［5］研究發(fā)現(xiàn)口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液可以縮短口腔黏膜炎的持續(xù)時(shí)間，降低口腔黏膜炎嚴(yán)重程度，減少口腔感染機(jī)會(huì)。目前，對(duì)于口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。而實(shí)際臨床中的癌癥治療不僅要考慮患者的自身情況，具體疾病的放化療的方案也不一樣。是否可以將口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液用于防治不同的放化療方案所致的口腔黏膜炎，以及是否可以將口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液用于不同的年齡段的患者，還需進(jìn)一步研究探索。

5 小結(jié)

目前，癌癥患者越來(lái)越多，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［1］。放化療是癌癥患者的主要治療手段，治療過(guò)程中患者常會(huì)并發(fā)各種各樣的并發(fā)癥，其中口腔黏膜炎不僅會(huì)影響患者的正常進(jìn)食，導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良，甚至?xí)霈F(xiàn)全身感染［3］。目前，臨床上已經(jīng)有許多前瞻性的研究來(lái)預(yù)防或減少放化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率［5，25-26，28-29，33］。但是由于個(gè)體的差異、疾病的不同，臨床上需要更多高質(zhì)量、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索來(lái)預(yù)防、治療口腔黏膜炎的干預(yù)措施并評(píng)價(jià)其效果和發(fā)生相關(guān)不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)回顧中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于放化療所致口腔黏膜炎，國(guó)內(nèi)外采取康復(fù)新液聯(lián)合口腔冷療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果較少或者大樣本隨機(jī)研究較少；對(duì)具體如何使用口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液的研究方法的設(shè)計(jì)仍處于空缺階段；使用口腔冷療聯(lián)合康復(fù)新液的具體時(shí)間尚未明確，在化療的哪一個(gè)階段進(jìn)行干預(yù)缺乏統(tǒng)一意見(jiàn)；是采用冰水的方式，還是冰塊的方式，或者是采用將康復(fù)新液冷卻后給予患者含漱；對(duì)于年齡、化療方案不一樣的患者，含漱時(shí)間是否一致，這些都需要大樣本的量性研究。

隨著癌癥治療方式的完善，今后可能會(huì)出現(xiàn)一些干預(yù)措施使得口腔黏膜炎發(fā)生率下降，如醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎［33］。但在應(yīng)用干預(yù)手段之前，仍需探尋對(duì)口腔黏膜炎和相關(guān)疼痛有效、安全的干預(yù)措施，以提高癌癥患者的生活質(zhì)量及對(duì)化療與放療的治療體驗(yàn)和依從性。