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    依據(jù)指南探討速效胰島素類似物用于胰島素泵的優(yōu)化治療

    2021-11-30 06:03:27都健
    藥品評(píng)價(jià) 2021年17期
    關(guān)鍵詞:等電點(diǎn)類似物胰島素泵

    都健

    中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng) 110000

    2021 年8 月,《中國(guó)胰島素泵治療指南(2021年版)》正式發(fā)布于《中華內(nèi)分泌代謝雜志》(以下簡(jiǎn)稱《新版指南》)[1]。經(jīng)過(guò)30 余年的應(yīng)用、探索和創(chuàng)新,胰島素泵已從原來(lái)單純輸注基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的模式,發(fā)展到將持續(xù)皮下輸注胰島素(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)、持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring,CGM)和糖尿病信息管理功能融合一體的智能化血糖管理閉環(huán)模式,不僅能更精細(xì)地模擬生理性胰島素分泌,更能納入血糖變化的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,智能減少血糖波動(dòng),使血糖管理的有效性和安全性大為提高[2]。

    1 胰島素泵技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)多方面的臨床獲益

    在血糖管理中,糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)作為金標(biāo)準(zhǔn),常被用來(lái)評(píng)估血糖控制情況;葡萄糖目標(biāo)范圍時(shí)間(time in range,TIR)作為評(píng)估血糖變異性的關(guān)鍵指標(biāo)之一,在近年來(lái)也逐漸引起臨床重視。多項(xiàng)研究顯示,與傳統(tǒng)的每日多次胰島素皮下注射(multiple daily injections,MDI)相比,無(wú)論是1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者,還是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)患者,不斷革新的胰島素泵治療都可以更好地降低患者的HbA1c 水平,縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間,改善血糖控制[3-7],且可使T1DM 患者 TIR由46.9%顯著提高至64.3%(P=0.000 3)。真實(shí)世界的回顧性研究也提示,使用胰島素泵治療,可降低長(zhǎng)期血糖變異性[8]。此外,與MDI 治療相比,胰島素泵在改善低血糖方面同樣具有優(yōu)勢(shì),可以顯著降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7,9],進(jìn)一步降低嚴(yán)重低血糖事件[10]。同時(shí),由于胰島素泵能夠更好地模擬生理性胰島素分泌,在達(dá)到相同的療效時(shí),需要的胰島素總量一般少于MDI 治療,可以避免過(guò)大劑量使用胰島素導(dǎo)致的體質(zhì)量增加[6]。此外,胰島素泵治療還可以降低心血管死亡率、全因死亡率[11]和降低遠(yuǎn)期糖尿病視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率[12]。

    除上述優(yōu)勢(shì)之外,《新版指南》中還指出,胰島素泵治療還可提高患者生活質(zhì)量,且具有良好的成本效益比[1]。

    2 胰島素泵中制劑的穩(wěn)定性對(duì)療效而言至關(guān)重要

    胰島素泵治療可為糖尿病患者帶來(lái)多方臨床獲益,但在使用過(guò)程有可能出現(xiàn)胰島素結(jié)晶堵塞輸液管等意外,堵管的發(fā)生也是導(dǎo)致意外高血糖的重要原因之一[1]。輸液管路移位、堵塞,導(dǎo)致胰島素輸注異常,使患者面臨酮癥和糖尿病酮癥酸中毒(DKA)的風(fēng)險(xiǎn),因此必須及早識(shí)別和管理[13]。

    胰島素穩(wěn)定性是導(dǎo)致輸注管路堵塞和胰島素活性降低及其相關(guān)血糖控制波動(dòng)的重要影響因素[14]。由于CSII 期間溫度、酸堿度、震動(dòng)等環(huán)境因素的改變,胰島素制劑物理和化學(xué)穩(wěn)定性可能遭到破壞,進(jìn)而發(fā)生沉淀,導(dǎo)致胰島素泵管路的堵塞,引起血糖控制不佳[15]。物理和化學(xué)穩(wěn)定性的改變相互影響,相互促進(jìn),如胰島素分子構(gòu)象改變使分子更易受到化學(xué)攻擊,反之亦然[16]。

    2.1 物理穩(wěn)定性

    胰島素制劑物理穩(wěn)定性破壞的主要表現(xiàn)為等電點(diǎn)沉淀和胰島素纖維化,二者均可造成胰島素輸注管路堵塞。(1)等電點(diǎn)沉淀。等電點(diǎn)是導(dǎo)致胰島素等電沉淀的重要影響因素[17]。胰島素作為一種蛋白質(zhì)激素,同時(shí)帶有正電荷和負(fù)電荷基團(tuán),其帶電基團(tuán)的電荷數(shù)隨環(huán)境pH 值的變化而變化。等電點(diǎn)沉淀是指當(dāng)溶液的pH 處于蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)時(shí),蛋白質(zhì)分子主要以兩性離子形式存在,其分子凈電荷為零(即正負(fù)電荷相等),此時(shí)蛋白質(zhì)分子顆粒在溶液中因沒(méi)有相同電荷的相互排斥,分子相互之間的作用力減弱,其顆粒極易碰撞、凝聚而產(chǎn)生沉淀,所以蛋白質(zhì)在等電點(diǎn)時(shí),其溶解度最小,最易形成沉淀物;當(dāng)環(huán)境pH 值偏離等電點(diǎn)時(shí),胰島素的溶解度增高,不易形成沉淀[18]。目前CSII 中使用的速效胰島素類似物分子的等電點(diǎn)一般介于pH 4.5~6.5[18]。胰島素泵中的胰島素溶液為中性,但在輸注過(guò)程中因二氧化碳滲入、儲(chǔ)藥器或管道材料中的酸性物質(zhì)浸出等因素導(dǎo)致pH 值降低[16]。故理論上講,等電點(diǎn)越低,越不容易發(fā)生等電點(diǎn)沉淀。門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素和常規(guī)人胰島素的等電點(diǎn)分別為pH 5.1、5.6、5.1 和5.4,其中以門(mén)冬胰島素和谷賴胰島素的等電點(diǎn)最低。Poulsen 的一項(xiàng)研究[19]中對(duì)門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素逐漸發(fā)生沉淀的pH 值進(jìn)行了比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)10%和90%的胰島素發(fā)生沉淀的pH 值分別為5.90 和5.67;6.41 和6.30;6.18和5.95。門(mén)冬胰島素發(fā)生沉淀的pH 值最低,且誘導(dǎo)10%的門(mén)冬胰島素發(fā)生沉淀所需H+的當(dāng)量最高(5.49 nmol/μL),而誘導(dǎo)10%的賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素發(fā)生沉淀的H+當(dāng)量幾乎相同,分別為4.46 nmol/μL 和4.32 nmol/μL。提示門(mén)冬胰島素對(duì)抗等電點(diǎn)沉淀的能力最強(qiáng)。Poulsen 的另一項(xiàng)研究[20]比較了具有相同等電點(diǎn)的門(mén)冬胰島素和谷賴胰島素(二者等電點(diǎn)均為5.1)發(fā)生等電點(diǎn)沉淀的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),誘導(dǎo)50%的胰島素發(fā)生沉淀的pH 值分別為5.86 和6.64,所需H+的數(shù)量分別為5.27 nmol/μL 和4.14 nmol/μL,這意味著在pH 值降低過(guò)程中,谷賴胰島素較門(mén)冬胰島素更早發(fā)生等電點(diǎn)沉淀。門(mén)冬胰島素更不易發(fā)生沉淀的原因可能為其本身pH 值較低,需要更大數(shù)量的酸誘導(dǎo)等電點(diǎn)沉淀??傊@兩項(xiàng)研究均提示,門(mén)冬胰島素是目前批準(zhǔn)用于CSII的速效胰島素類似物中對(duì)抗等電點(diǎn)沉淀能力最強(qiáng)和最晚發(fā)生沉淀的。(2)鋅離子。研究表明,鋅離子與胰島素的合成、分泌、貯存、降解、生物活性及抗原性密切相關(guān)。鋅主要分布在胰島β 細(xì)胞的分泌顆粒中,促使胰島素形成穩(wěn)定的六聚體進(jìn)而結(jié)晶化[21]。此外,六聚體中的鋅離子還能防止自由基對(duì)胰島素的破壞損傷。鋅可激活羧化酶使胰島素原(含C 肽的胰島素)切斷C 肽后轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素,并提高胰島素的穩(wěn)定性[22]。門(mén)冬胰島素制劑中添加了鋅作為六聚體穩(wěn)定劑,這種分子結(jié)構(gòu)促使胰島素自身結(jié)合和形成單體,具有對(duì)抗胰島素纖維化的作用,可增強(qiáng)胰島素穩(wěn)定性[16],減少CSII 過(guò)程中的堵管問(wèn)題。

    2.2 化學(xué)穩(wěn)定性

    胰島素化學(xué)穩(wěn)定性的改變則涉及對(duì)分子序列的共價(jià)修飾,導(dǎo)致鍵形成或裂解,通過(guò)水解或分子間轉(zhuǎn)化形成高分子量的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物?;瘜W(xué)穩(wěn)定性破壞可能導(dǎo)致胰島素活性降低、胰島素免疫原性增加和輸注管路堵塞,上述變化都會(huì)造成CSII 療效降低[16]。一項(xiàng)研究在體外模擬CSII 使用條件,結(jié)果發(fā)現(xiàn),第10 天時(shí),谷賴胰島素制劑中無(wú)活性的高分子量轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的形成較門(mén)冬胰島素高出一倍(分別為0.8%和0.4%),提示門(mén)冬胰島素的穩(wěn)定性優(yōu)于谷賴胰島素[23]。物理和化學(xué)穩(wěn)定相互影響、相互促進(jìn),增強(qiáng)物理穩(wěn)定性的措施也有利于化學(xué)穩(wěn)定性的提高,總體表現(xiàn)為理化穩(wěn)定性增強(qiáng)。Senstius 等一項(xiàng)研究評(píng)估了模擬最差CSII 臨床使用條件下門(mén)冬胰島素的穩(wěn)定性和效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7 d 后門(mén)冬胰島素保持≥99%的效力,pH 值、轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或防腐劑均與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證實(shí)門(mén)冬胰島素具有很好的理化穩(wěn)定性[24]。

    3 泵中胰島素如何優(yōu)選

    用于CSII 的理想胰島素制劑應(yīng)具備以下特性:立即吸收、有效控制血糖;等電點(diǎn)低;不易發(fā)生纖維化和堵塞;化學(xué)穩(wěn)定性好;無(wú)免疫原性;適用人群廣[15]。

    速效胰島素類似物是在人胰島素分子上進(jìn)行氨基酸替代,使得胰島素分子更易解離,可更快吸收入血[17]。并且,速效胰島素類似物較常規(guī)短效人胰島素輕度減少管道堵塞風(fēng)險(xiǎn)。因此,《新版指南》指出,常規(guī)短效胰島素應(yīng)用在泵中較速效胰島素類似物可能輕度增加管道堵塞風(fēng)險(xiǎn),建議謹(jǐn)慎使用,更推薦使用速效胰島素類似物。可用于泵的速效胰島素類似物包括門(mén)冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素[1]。

    根據(jù)上文討論,不同速效胰島素類似物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性存在差異,而物理和化學(xué)穩(wěn)定性破壞將導(dǎo)致管路堵塞和胰島素活性下降,繼而引起胰島素泵相關(guān)高血糖的發(fā)生。基于這一原理,多項(xiàng)研究比較了三種速效胰島素類似物用于CSII 的堵管和胰島素泵相關(guān)高血糖發(fā)生率。Kerr 等在32~36 ℃的實(shí)驗(yàn)室條件下評(píng)估了谷賴胰島素、賴脯胰島素和門(mén)冬胰島素用于胰島素泵的標(biāo)準(zhǔn)CSII 導(dǎo)管的堵塞情況。結(jié)果顯示,在為期5 d 的輸注期間,谷賴胰島素、門(mén)冬胰島素和賴脯胰島素的5 d 內(nèi)估計(jì)堵管可能性分別為40.9%、9.2%和15.7%,其中門(mén)冬胰島素的堵管風(fēng)險(xiǎn)最低[25]。Kerr 的另一項(xiàng)對(duì)體外和臨床研究的系統(tǒng)回顧也提示,在極端的CSII 使用狀況(高溫和機(jī)械振蕩)下,門(mén)冬胰島素的沉淀和堵管發(fā)生率均低于谷賴胰島素[15]。

    現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照臨床研究和觀察性研究的結(jié)果也支持上述研究的結(jié)論。一項(xiàng)在全球12 個(gè)國(guó)家44 個(gè)研究中心進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放、交叉臨床研究,將 256例T1DM 患者隨機(jī)采用谷賴胰島素、門(mén)冬胰島素和賴脯胰島素進(jìn)行CSII 治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)谷賴胰島素、門(mén)冬胰島素和賴脯胰島素組無(wú)法解釋的高血糖發(fā)生率分別為每個(gè)患者1.61、1.04 和1.22 起事件/月,堵管發(fā)生率分別為每個(gè)患者0.41、0.28 和0.31 起事件/月。可見(jiàn)門(mén)冬胰島素組無(wú)法解釋的高血糖和堵管發(fā)生率均為最低,且與谷賴胰島素組的均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.001 和0.02)[26]。另一項(xiàng)對(duì)意大利1 046例青少年和兒童T1DM 患者前瞻性隨訪1 年的觀察性研究中也發(fā)現(xiàn),門(mén)冬胰島素與較低的氣泡形成和較低的無(wú)法解釋的高血糖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),而谷賴胰島素與較高的脂肪增生和泵堵塞風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27],即與谷賴胰島素相比,門(mén)冬胰島素更不易發(fā)生堵管和高血糖。這些研究均反映了胰島素的物理和化學(xué)穩(wěn)定性對(duì)管路堵塞及血糖控制的重要影響。在選擇胰島素泵用的胰島素制劑時(shí)應(yīng)予以充分考慮。

    胰島素泵是模擬生理性胰島素分泌模式的最佳治療方案,在糖尿病治療中可提供多重臨床獲益?!缎掳嬷改稀吠扑],速效胰島素類似物更適用于胰島素泵治療。此外,胰島素制劑的理化穩(wěn)定性也是影響療效的重要因素。門(mén)冬胰島素因等電點(diǎn)低及制劑中添加鋅離子的特征,物理和化學(xué)穩(wěn)定性更好,不易形成等電沉淀、降解產(chǎn)物及高分子量轉(zhuǎn)化產(chǎn)物,在保證胰島素活性的同時(shí),堵管發(fā)生率更低,可顯著降低高血糖和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),在胰島素泵治療中更具優(yōu)勢(shì)。

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