肺移植圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥的防治與管理

范立，吳波，衛(wèi)棟，郁華晴，史靈芝，楊航，陳靜瑜（.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院肺移植中心、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 無錫 403；.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院肺移植中心、胸外科，江蘇 無錫 403）

肺移植是實體器官移植中難度最大的手術(shù)，自1983 年人類成功進行第一例肺移植［1］，肺移植技術(shù)逐步發(fā)展，時至今日，肺移植已經(jīng)被證明是治療終末期肺病的有效手段［2-3］。肺移植不僅手術(shù)技術(shù)在進步，術(shù)后管理技術(shù)也在進步，肺移植的圍術(shù)期管理主要在于呼吸管理、感染管理、免疫管理等方面，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的防治和管理往往被忽視，但近年來國內(nèi)外各大肺移植中心開始對肺移植相關(guān)VTE 進行研究，VTE 對肺移植預(yù)后的影響開始得到重視。本文簡單介紹肺移植術(shù)后VTE 的發(fā)生率和影響因素，詳細介紹肺移植圍術(shù)期VTE 的預(yù)防和治療，希望更多肺移植中心重視VTE，采取妥善的預(yù)防策略，降低VTE 的發(fā)生率，對已經(jīng)發(fā)生VTE 的患者進行及時治療，降低VTE 的病死率。

1 肺移植術(shù)后VTE 的發(fā)生率和影響因素

VTE 包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），前者是指深靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)，后者是指血栓阻塞肺動脈。DVT 和PTE 是相互關(guān)聯(lián)的，DVT脫落可引起PTE，兩者本質(zhì)上是VTE 在不同發(fā)生部位和不同發(fā)展階段的兩種表現(xiàn)形式。PTE 是肺移植術(shù)后可危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，其典型的臨床表現(xiàn)是患者突發(fā)胸痛、呼吸困難，血氣分析可顯示低氧血癥、低碳酸血癥，但臨床上有很多病例并不典型，容易漏診和誤診［4］。

國外各項研究報道的數(shù)據(jù)顯示，肺移植術(shù)后VTE 的發(fā)生率為6.3% ～ 43.8%［5-9］。各家肺移植中心報道的VTE 發(fā)生率差別較大，可能由于各家肺移植中心在肺移植術(shù)前和術(shù)后對VTE 的預(yù)防策略不同。VTE 在肺移植術(shù)后發(fā)生率高達43.8%的數(shù)據(jù)來自美國克利夫蘭呼吸中心［5］，該研究納入了701 例肺移植受者，研究顯示這些患者VTE 發(fā)生率高的原因主要為等待肺移植期間ECMO 的使用率高。肺移植術(shù)后VTE 發(fā)生率為6.3%的數(shù)據(jù)來自2018 年美國約翰霍普金斯醫(yī)院和匹茲堡醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合做的回顧性研究［9］，該研究是迄今為止樣本量最大的一項研究，納入了16 318 例肺移植受者。

國內(nèi)肺移植中心近年來也對肺移植相關(guān)VTE 進行了研究，來自國內(nèi)肺移植中心的數(shù)據(jù)顯示，肺移植術(shù)后VTE 的發(fā)生率為6.0% ～ 25.8%［10-11］。

肺移植術(shù)后VTE 的影響因素，相關(guān)的研究較多，綜合各項研究的結(jié)果，高齡（＞60 歲）是多項研究認(rèn)可的肺移植術(shù)后發(fā)生VTE 的危險因素，此外，單肺移植、住ICU 時間延長、機械通氣時間延長（＞96 h）、男性、糖尿病（P ＝0.03）、肺炎（P ＝0.02）、術(shù)前有DVT 病史、使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO） 均 有文獻支持是肺移植術(shù)后發(fā)生VTE 的危險因素［2-7］。

肺移植術(shù)后患者都需要服用免疫抑制劑，關(guān)于免疫抑制劑對肺移植術(shù)后發(fā)生VTE 的影響，也有相關(guān)研究報道。研究顯示，使用西羅莫司的患者相比使用硫唑嘌呤的患者，VTE 的發(fā)生率更高（P ＜0.01）［12］，使用依維莫司的患者相比使用霉酚酸酯的患者，VTE 的發(fā)生率更高（P ＝0.02）［13］。

以上研究結(jié)果對臨床實踐有很大的指導(dǎo)意義，掌握了肺移植術(shù)后VTE 的影響因素，我們可以更好地預(yù)防和治療VTE。

2 肺移植圍術(shù)期VTE 的預(yù)防和治療

多項研究表明，肺移植術(shù)后發(fā)生VTE，降低患者的移植后生存率，增加患者的院內(nèi)病死率［5-7］，因此，肺移植圍術(shù)期VTE 的預(yù)防和治療，其重要性不言而喻。

2.1 肺移植術(shù)前VTE 的篩查和診斷：正如前文所述，肺移植圍術(shù)期VTE 的發(fā)生率高、危害性大，因此，肺移植術(shù)前就應(yīng)該加強VTE 的篩查和診斷。肺移植術(shù)前、肺移植評估階段應(yīng)根據(jù)患者的危險因素、臨床表現(xiàn)、臨床可能性評分（如Wells 評分等）、輔助檢查結(jié)果（如D-二聚體等），綜合診斷和評估VTE。疑診DVT 的患者，可以行肢體靜脈加壓超聲（compression ultrasound，CUS）檢查確診。疑診PTE患者，首選CT 肺動脈造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）確診，若存在CTPA檢查相對禁忌（如造影劑過敏、腎功能不全等），可選擇核素肺通氣/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）顯像替代。確診PTE的患者，應(yīng)對患者進行危險分層，以指導(dǎo)治療。對于肺移植術(shù)前存在VTE 的患者，應(yīng)積極尋找可逆危險因素和潛在疾病，爭取去除可逆危險因素，同時找到患者發(fā)生VTE 的根本原因。

2.2 肺移植圍術(shù)期VTE 的預(yù)防：VTE 的預(yù)防措施主要包括基本預(yù)防、機械預(yù)防和藥物預(yù)防。基本預(yù)防包括很多內(nèi)容，包括醫(yī)療、護理、康復(fù)等多方面的措施，對于肺移植而言，若患者的病情允許，肺移植術(shù)后患者應(yīng)盡早撤除ECMO、減少機械通氣時間、早期活動、盡早轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU），這些都有利于VTE 的預(yù)防。

機械預(yù)防是血栓預(yù)防的重要組成部分，近年來越來越受到重視。對于有VTE 高危因素的患者，若不存在高出血風(fēng)險，可以采用藥物預(yù)防或藥物預(yù)防聯(lián)合機械預(yù)防，但若存在高出血風(fēng)險，可以單獨應(yīng)用機械預(yù)防。肺移植術(shù)中就可以開始進行VTE 的機械預(yù)防，首選的方法是間歇性充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC），IPC 能 加快下肢靜脈血流的速度，改善靜脈血液的淤滯狀態(tài)，從而達到預(yù)防血栓的目的。其次是梯度壓力彈力襪（graduated compression stockings，GCS），GCS 的原理是通過對下肢的壓迫，形成向上遞減的壓力，促使靜脈血液回流，改善靜脈循環(huán)，減少下肢靜脈逆流和淤血，從而預(yù)防DVT 和PTE。無論采用IPC 還是GCS 進行VTE 的機械預(yù)防，都優(yōu)于不做預(yù)防。肺移植術(shù)后可以繼續(xù)應(yīng)用IPC、GCS 預(yù)防VTE。腔靜脈濾器是預(yù)防PTE 的一種方法，但是不適合作為肺移植術(shù)中的初級預(yù)防措施。

藥物預(yù)防是被廣泛認(rèn)可的VTE 預(yù)防方法。肺移植圍術(shù)期患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險，有多種評分可以提供參考，Wells 評分、Geneva 評分主要用于臨床評估和診斷，PESI/sPESI 評分主要用于危險分層和治療，而Caprini 評分、Padua 評分主要用于風(fēng)險評估和預(yù)防。VTE 進行藥物預(yù)防之前應(yīng)充分評估患者的危險分層和出血風(fēng)險，選擇合適的藥物和劑量，預(yù)防之后再次評估，決定預(yù)防的時間。肺移植評估和等待期間的患者，大多數(shù)病情較重，存在多項VTE 的危險因素，如長期臥床等，因此，預(yù)防VTE 有時是必不可少的環(huán)節(jié)。肺移植術(shù)前存在VTE 危險因素的患者，可以應(yīng)用低相對分子質(zhì)量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）進行預(yù)防，1 ～2 次/d，皮下注射，每次注射的劑量根據(jù)患者的體重來決定，預(yù)防時間建議延續(xù)至危險因素去除，若危險因素在肺移植手術(shù)之前無法去除，則預(yù)防性抗凝延續(xù)至手術(shù)前1 d。VTE 中風(fēng)險和高風(fēng)險的患者，肺移植術(shù)后若無高出血風(fēng)險，應(yīng)盡早進行VTE的藥物預(yù)防，預(yù)防的藥物可以選擇低劑量普通肝素（low-dose unfractionated heparin，LDUH）或LMWH。研究顯示，未進行預(yù)防性抗凝的患者VTE 的發(fā)生率顯著高于進行預(yù)防性抗凝的患者，然而，延長預(yù)防性抗凝的時間并不能降低VTE 的發(fā)生率［8］。

2.3 肺移植圍術(shù)期VTE 的治療：肺移植術(shù)前，臨床高度懷疑急性DVT 的患者，可以立即開始抗凝治療，無需等待檢查結(jié)果，因為盡早啟動抗凝治療可以降低急性DVT 患者的病死率。肺移植術(shù)前，急性PTE 的患者一旦確診，應(yīng)盡早啟動抗凝治療，初始治療可以選擇普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、LMWH，也可以選擇磺達肝癸鈉、負荷劑量的利伐沙班。肺移植術(shù)前確診VTE 的患者，考慮到患者可能在短期內(nèi)接受肺移植手術(shù)，一般不選擇華法林進行抗凝治療，因為華法林的半衰期長，手術(shù)中的出血風(fēng)險遠遠高于LMWH 和利伐沙班。

肺移植術(shù)前患者均存在嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，是發(fā)生PTE 的高危人群，一旦出現(xiàn)急性PTE，病情會進一步加重，因此需要緊急處理。溶栓治療可以迅速溶解血栓，是急性PTE 重要的治療手段，但出血是其主要并發(fā)癥，用藥前必須充分評估出血風(fēng)險，排除所有禁忌證后，才可以應(yīng)用溶栓治療。常用的溶栓藥物包括尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）。肺移植術(shù)前急性高危PTE，也可以選擇介入治療，主要方法為經(jīng)導(dǎo)管碎解和抽吸血栓，也可以同時進行局部小劑量溶栓治療。急性PTE 患者若有抗凝禁忌，可考慮置入下腔靜脈濾器，以防止下肢深靜脈血栓再次脫落阻塞肺動脈，一般應(yīng)用可回收濾器，但是已經(jīng)接受抗凝治療的急性DVT 或PTE 患者，不建議置入下腔靜脈濾器。

肺移植術(shù)后VTE 一旦確診，若無抗凝禁忌，應(yīng)立即開始抗凝治療。肺移植術(shù)后VTE 的初始治療，病情危重的患者應(yīng)使用UFH 抗凝治療，并在抗凝治療過程中密切監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），病情穩(wěn)定的非危重患者可以使用利伐沙班或LMWH 抗凝治療，長期抗凝治療可以應(yīng)用利伐沙班，優(yōu)于LMWH。肺移植術(shù)后VTE 的抗凝治療，不僅要考慮抗凝效果和出血風(fēng)險，還要考慮抗凝藥物與免疫抑制劑之間的相互作用。由于華法林與免疫抑制劑之間存在相互作用，且出血風(fēng)險更高，因此華法林不是肺移植術(shù)后長期抗凝治療的首選藥物，新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOAC）是更好的選擇。當(dāng)然，NOAC 的價格明顯高于華法林，患者的經(jīng)濟狀況也會影響藥物的選擇。

肺移植術(shù)后，確診DVT 的患者，無論是中心型DVT，還是孤立性周圍型DVT，一旦開始抗凝治療，療程應(yīng)達到3 個月，優(yōu)于短期抗凝治療。肺移植術(shù)后確診的急性PTE，必須追查患者是否存在相關(guān)危險因素，有明確可逆性危險因素的急性PTE，在3 個月抗凝治療后，若危險因素去除，可以停止抗凝，危險因素持續(xù)存在的急性PTE，在3 個月抗凝治療后，應(yīng)繼續(xù)抗凝。

肺移植術(shù)后出現(xiàn)急性高危PTE，若無溶栓禁忌，可以行溶栓治療，若溶栓治療前需要初始抗凝治療，則首選UFH。肺移植術(shù)后早期發(fā)生急性高危PTE，若出血風(fēng)險大，有藥物溶栓禁忌，則可采用經(jīng)皮機械溶栓的方法。

2.4 VTE 患者肺移植手術(shù)方式的選擇：已有研究證實，肺移植圍術(shù)期使用ECMO 會增加患者VTE的發(fā)生率，因此，若患者的病情允許，肺移植圍術(shù)期應(yīng)盡可能不使用ECMO，若必須使用ECMO，也應(yīng)盡早撤除。術(shù)前確診DVT 的患者，如果必須使用ECMO，不應(yīng)在有DVT 的肢體置入ECMO。雙側(cè)PTE 的患者，應(yīng)盡可能做雙肺移植，若條件只允許做單肺移植，應(yīng)選擇血栓負荷大的一側(cè)行肺移植手術(shù)。單側(cè)PTE 的患者，可以做雙肺移植，也可以做單肺移植，但是如果選擇做單肺移植，應(yīng)選擇PTE的一側(cè)行肺移植手術(shù)。

2.5 肺移植術(shù)后VTE 的監(jiān)測：肺移植術(shù)后患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險高，因此要加強VTE 的監(jiān)測，應(yīng)定期行VTE 相關(guān)的實驗室檢查，包括凝血功能、D-二聚體、血小板、血栓彈力圖等?；颊咭坏┏霈F(xiàn)新發(fā)PTE 的相關(guān)癥狀、體征，如胸痛、呼吸困難、血氧飽和度下降等，應(yīng)立即行CTPA 或核素肺V/Q 顯像檢查。出現(xiàn)新發(fā)DVT 相關(guān)癥狀、體征的患者，如下肢不對稱性腫脹、疼痛、淺靜脈擴張等，應(yīng)立即行CUS 檢查。通過上述方法確診VTE 的患者，則需要收住入院針對VTE 進行治療。

3 總 結(jié)

VTE 在肺移植圍術(shù)期發(fā)生率高，是肺移植圍術(shù)期嚴(yán)重的并發(fā)癥。肺移植術(shù)后一旦發(fā)生VTE，會增加患者的病死率，更不必說會增加住院次數(shù)、增加治療費用。因此在臨床實踐中，我們必須采取積極的措施加強VTE 的預(yù)防和治療。

肺移植圍術(shù)期VTE，對比其他外科手術(shù)，有相似之處，也有特殊之處，肺移植圍術(shù)期VTE 的預(yù)防和治療需要全程管理。從肺移植術(shù)前評估開始，就要加強VTE 的篩查和診斷，存在VTE 危險因素的患者，術(shù)前就要開始預(yù)防，術(shù)前確診VTE 的患者，要立即開始治療，且療程要足。合并有VTE 的患者，在肺移植手術(shù)方式上需要做出個體化的選擇，包括是否使用ECMO、使用ECMO 的過程中如何抗凝，單肺移植還是雙肺移植，左肺移植還是右肺移植等問題，都要做出選擇。肺移植術(shù)中和術(shù)后都要進行VTE 的預(yù)防，對存在VTE 危險因素的患者，更應(yīng)早期進行VTE 的預(yù)防，包括基本預(yù)防、機械預(yù)防和藥物預(yù)防，應(yīng)盡量減少住ICU 的時間、盡早下地活動、盡早啟動抗凝，關(guān)于機械預(yù)防的方法、抗凝藥物的選擇、預(yù)防性抗凝的時間，則需要制定個體化的策略。肺移植術(shù)后，對高度懷疑VTE 的患者，要早診斷、早治療，應(yīng)盡早進行確診性檢查，一旦確診，立即評估出血風(fēng)險，若無抗凝禁忌，應(yīng)立即開始抗凝治療。