進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病共識建議解讀

趙鐵梅

(中國人民解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部，北京 100853)

纖維化性間質(zhì)性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases，F(xiàn)ILD)是一組具有不同的病因、治療方法以及一系列疾病表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病。在FILD中特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最典型的疾病，幾乎每例患者的肺功能都會持續(xù)下降，診斷后中位生存期3～5年。其他可以引起肺纖維化的間質(zhì)性肺疾病包括：結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease associated with connective tissue diseases，CTD-ILD)、慢性過敏性肺炎、非特異性間質(zhì)性肺炎(idiopathic non-specific interstitial pneumonia，NSIP)等。在這些疾病中，部分患者盡管接受了激素、免疫抑制劑的治療、過敏原的清除，纖維化仍然進(jìn)行性發(fā)展。2018年Wells等[1]首次在FILD中提出了進(jìn)行性纖維化型的概念，引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。但是在臨床研究中進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)的判斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同，在處理上也存在很多不確定性。為了進(jìn)一步進(jìn)行規(guī)范，2019年12月9—12日，在意大利埃里切召開的第三屆國際間質(zhì)性肺疾病峰會上成立了間質(zhì)性肺疾病專家組，針對本問題進(jìn)行了討論，對已發(fā)表的論文數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，最終在PF-ILD的定義、診斷、治療和未來研究方向達(dá)成共識[2]。

1 PF-ILD定義

在此共識建議發(fā)表之前，F(xiàn)ILD病情進(jìn)展的判斷標(biāo)準(zhǔn)在國外相關(guān)的隨機(jī)對照臨床研究中各不相同，都是研究者自行定義的。在吡非尼酮治療IPF的CAPACITY研究中，用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)占預(yù)計值的百分比下降至少10%，肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)占預(yù)計值的百分比下降至少15%被定義為無進(jìn)展生存期終點(diǎn)的一個組成部分[3]。吡非尼酮治療不能分類的PF-ILD的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究中應(yīng)用6個月內(nèi)FVC下降大于5%或者臨床癥狀明顯惡化作為病情進(jìn)展判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；另外一個吡非尼酮治療非IPF的進(jìn)行性肺纖維化的RELIEF研究，應(yīng)用6～24個月內(nèi)至少3次肺功能計算的FVC年下降率大于5%作為病情進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)[5]。2019年發(fā)表的尼達(dá)尼布治療PF-ILD的INBUILD研究,招募了IPF以外的PF-ILD，患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的24個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，定義為FVC占預(yù)計值的百分比相對下降至少10%，或FVC占預(yù)計值的百分比相對下降5%～10%，并伴有呼吸道癥狀加重或高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)掃描顯示肺纖維化增加，或者呼吸道癥狀加重，HRCT顯示肺纖維化增加[6]。

共識指出，在上述指標(biāo)中，DLCO的下降通常被認(rèn)為是PF-ILD的指標(biāo)，特別是當(dāng)伴隨著FVC的下降或HRCT上纖維化程度隨著時間的推移而增加時。但存在肺血管病變的情況下，DLCO可能出現(xiàn)單獨(dú)的持續(xù)性下降，而肺纖維化的程度沒有任何改變，因此當(dāng)單一指標(biāo)下降時，應(yīng)謹(jǐn)慎判斷。在尼達(dá)尼布治療PF-ILD的INBUILD研究中，隨訪52周，安慰劑組的FVC平均下降了188 mL，尼達(dá)尼布組的FVC平均下降了81 mL，按照臨床研究設(shè)立的標(biāo)準(zhǔn)，確實(shí)招募到了PF-ILD患者。結(jié)合上述研究，共識提出了進(jìn)行性纖維化的建設(shè)性定義：盡管進(jìn)行了最大限度的常規(guī)治療，患者仍表現(xiàn)出疾病進(jìn)展，在治療后24個月內(nèi)滿足下列1條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷：FVC相對下降≥10%；FVC相對下降≥5%，DLCO下降≥15%；FVC相對下降≥5%，HRCT顯示肺纖維化增加(根據(jù)胸部放射專家的評估)；FVC相對下降≥5%，同時癥狀加重；癥狀加重，同時HRCT顯示肺纖維化增加(根據(jù)胸部放射專家的評估)。這意味著根據(jù)共識推薦的定義，抗纖維化治療應(yīng)該作為非IPF的纖維化患者的二線治療藥物使用。

2 流行病學(xué)資料

進(jìn)行性纖維化的流行病學(xué)資料目前大多是通過回顧性研究來估計的。既往研究顯示，43例特發(fā)性NSIP患者中有26例(60%)，26例未分化結(jié)締組織病患者中有13例(50%)，23例明確結(jié)締組織病患者中有10例(43%)，盡管接受了治療，但分別在平均隨訪時間為4.6年、5.2年、5.6年之中發(fā)生了進(jìn)展[7]。一項針對162例系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的研究中，71例(44%)患者在12個月內(nèi)FVC下降超過10%，死亡預(yù)測的風(fēng)險比為1.84[8]。荷蘭學(xué)者Wijsenbeek等[9]在2017年邀請美國、日本、德國、法國、英國、意大利、西班牙的486名呼吸科、風(fēng)濕免疫科和內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行在線調(diào)查，結(jié)果顯示：在非IPF的間質(zhì)性肺疾病中，18%～32%的患者可以發(fā)展為進(jìn)行性纖維化型，這些患者從癥狀出現(xiàn)到死亡的時間僅為61～80個月，從診斷為間質(zhì)性肺疾病到發(fā)展為進(jìn)行性纖維化型需要11～15個月，被診斷為進(jìn)行性纖維化型后的生存時間僅有30～45個月。

3 PF-ILD的危險因素

有些高風(fēng)險因素會使某些患者容易發(fā)展為進(jìn)行性纖維化型。不管是哪種間質(zhì)性肺疾病，HRCT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)型的肺纖維化患者肺功能下降的速度最快，存活率最低。尼達(dá)尼布治療PF-ILD的INBUILD研究入組的患者疾病類型包括過敏性肺炎、自身免疫性間質(zhì)性肺疾病、特發(fā)性NSIP、不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、其他間質(zhì)性肺炎，結(jié)果顯示：隨訪52周，安慰劑組中HRCT表現(xiàn)為UIP型的患者與其他類型纖維化相比，F(xiàn)VC年下降幅度更大(分別為211 mL和154 mL)[6]。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病、慢性過敏性肺炎中表現(xiàn)為UIP型的患者存活率與IPF患者相似。研究也顯示，高齡、診斷為胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥、肺部纖維化病變廣泛、合并胃食管反流、端粒功能障礙的患者有更高的風(fēng)險發(fā)展為進(jìn)行性纖維化型。對慢性過敏性肺炎，缺乏已識別的抗原是預(yù)后不良的風(fēng)險因素，激發(fā)抗原可被識別的患者有更好的預(yù)后。在NSIP、未分化結(jié)締組織病、明確的結(jié)締組織病和慢性過敏性肺炎的混合隊列患者中，治療無反應(yīng)是預(yù)后不良的指標(biāo)。因此，推薦在3個月后重新評估患者對治療的反應(yīng)，在這個階段肺功能未穩(wěn)定的患者死亡風(fēng)險增加。

4 診斷性檢查的重要性

治療不同類型肺纖維化的藥物并不是一模一樣的。雖然一些進(jìn)展超過6～12個月的NSIP患者的肺功能下降率與UIP型患者相似，但是NSIP更有可能對免疫調(diào)節(jié)治療產(chǎn)生反應(yīng)，且具有穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)的潛力，早期進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療可以改善患者的肺功能并獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后[7,10]。針對慢性過敏性肺炎，脫離抗原在穩(wěn)定疾病病情或減緩疾病進(jìn)展和提高存活率方面起著至關(guān)重要的作用[10]；對于CTD-ILD，應(yīng)用免疫抑制劑可以穩(wěn)定和改善FVC和DLCO[11]。因此，在基線水平作出準(zhǔn)確的診斷可以指導(dǎo)間質(zhì)性肺疾病治療藥物的選擇。

FILD中，對于臨床疑似IPF的患者，排除其他已知導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的原因外，HRCT表現(xiàn)為UIP型的參照2018年美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學(xué)會/日本呼吸學(xué)會/拉丁美洲胸科協(xié)會特發(fā)性肺纖維化臨床實(shí)踐指南推薦標(biāo)準(zhǔn)可不行肺活組織檢查直接診斷為IPF[12]。其他疾病類型在臨床和放射學(xué)不能確定的情況下，肺活組織檢查有助于疾病的診斷、確定適當(dāng)?shù)某跏集煶?。在許多非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者的初始治療可能不需要抗纖維化治療，否則會增加不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。共識建議綜合患者的臨床資料、血清學(xué)檢測、HRCT表現(xiàn)和病理學(xué)結(jié)果(包括支氣管肺泡灌洗、外科肺活組織檢查或經(jīng)支氣管肺冷凍活檢查)，經(jīng)過多學(xué)科討論達(dá)成一致的診斷。

5 最佳治療方案的選擇

為了獲得最佳預(yù)后，需要早期準(zhǔn)確的診斷和制定個體化治療方案(應(yīng)用何種藥物進(jìn)行治療、給藥途徑及劑量、單藥還是聯(lián)合等)。針對過敏性肺炎的患者盡量除去致敏抗原，針對CTD-ILD選擇合適的免疫抑制劑、隨訪3個月后進(jìn)行肺功能等檢測進(jìn)行病情評估決定是否需要調(diào)整治療藥物。一旦出現(xiàn)進(jìn)行性纖維化的證據(jù)，建議聯(lián)合抗纖維化藥物。研究顯示，霉酚酸酯與尼達(dá)尼布(治療系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的SENSCIS研究[13])或吡非尼酮(治療不能分類的PF-ILD的研究[4])聯(lián)合治療是可耐受和安全的。對于PF-ILD患者的最佳治療方案需要根據(jù)初始的診斷和對治療后的疾病行為決定是加強(qiáng)免疫抑制劑、換用抗纖維化治療還是二者聯(lián)合應(yīng)用。如何確定合適的免疫抑制水平，需要結(jié)合以下方面進(jìn)行考慮:①支氣管肺泡灌洗液，淋巴細(xì)胞增多提示可能對免疫抑制劑有反應(yīng)；②HRCT影像表現(xiàn)，出現(xiàn)機(jī)化性肺炎表現(xiàn)的提示可能與良好的預(yù)后相關(guān)，建議增加免疫抑制劑；③自身抗體譜檢測結(jié)果，因為有出現(xiàn)腎危相的風(fēng)險，診斷系統(tǒng)性硬化病的患者不應(yīng)該使用大劑量糖皮質(zhì)激素。此外，尚須考慮年齡、患者意愿、合并癥、病理結(jié)果、感染易感性、治療的不良反應(yīng)以及外周血白細(xì)胞端粒長度決定免疫抑制劑的強(qiáng)度。

6 未來研究方向

在PF-ILD中還有很多未知的方面需要進(jìn)行研究：①PF-ILD的患病率是多少，需要進(jìn)行大樣本的流行病學(xué)研究；②整合血清生物標(biāo)志物、影像學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)的數(shù)據(jù)建立診斷進(jìn)行性纖維化的最佳方法；③雖然對非IPF的PF-ILD患者，在免疫抑制水平已經(jīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭┝?，疾病還是發(fā)生了進(jìn)展，聯(lián)合抗纖維化治療的組合可能是最有效的，但還需要進(jìn)一步的前瞻性研究；④目前，非IPF的間質(zhì)性肺疾病患者的抗纖維化治療被視為二線治療，將來，能否在診斷時就識別出進(jìn)行性纖維化型的高風(fēng)險個體？對這部分人群在確診時即推薦聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑和抗纖維化藥物治療；⑤結(jié)合遺傳學(xué)，尋找生物標(biāo)志物來預(yù)測進(jìn)行性纖維化的風(fēng)險和對給定治療的反應(yīng)。