抗血管生成治療鼻咽癌的臨床研究進(jìn)展*

楊振東，王仁生

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，南寧 530021）

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的地理分布極不平衡，雖然在世界范圍內(nèi)并不常見(jiàn)，但在東亞和東南亞卻是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，尤以我國(guó)最為高發(fā)[1-2]，且大部分集中在廣西和廣東兩地[3-4]。放療是NPC最為根本和有效的治療方式，盡管得益于調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)的廣泛開(kāi)展以及化療的聯(lián)合應(yīng)用，NPC的總體療效較二維放療時(shí)代明顯提高，早期患者的5 年生存率超過(guò)90%，但進(jìn)展期患者僅為60%左右，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后更差[5-7]?？寡苌芍委熅哂歇?dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，其療效和安全性已在多種惡性腫瘤的臨床實(shí)踐當(dāng)中獲得證實(shí)[8-13]。在放、化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成治療有望進(jìn)一步提高NPC的療效，本文就抗血管生成治療NPC 的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗血管生成治療獨(dú)特的作用機(jī)制

1.1 抑制腫瘤新生血管生成 1971 年，F(xiàn)olkman[14]發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移均高度依賴于新生血管的生成，并對(duì)其可能的機(jī)制做出了詳細(xì)的闡述，繼而提出了具有里程碑意義的“餓死腫瘤細(xì)胞”理論。在生理情況下，血管生成受到多種分子和多重機(jī)制的復(fù)雜且精密的調(diào)控，從而能夠形成具有高度的組織特異性、結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)、層次分明的血管網(wǎng)絡(luò)，以維持胚胎發(fā)育、生長(zhǎng)和組織修復(fù)等生理過(guò)程的正常運(yùn)作。然而腫瘤細(xì)胞能夠釋放出大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，并抑制血管生成抑制因子的分泌，使得血管生成的調(diào)控機(jī)制失去平衡，導(dǎo)致腫瘤新生血管迅猛、無(wú)序增生并構(gòu)成了異常紊亂的龐大補(bǔ)給網(wǎng)絡(luò)，腫瘤在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)充足的情況下得以迅速增殖，并且變得更加具有侵襲性，最終導(dǎo)致了轉(zhuǎn)移的發(fā)生[15]。以VEGF等作為靶點(diǎn)的抗血管生成治療能夠通過(guò)阻斷促血管生成因子等的釋放，抑制新生血管的生成，從而摧毀腫瘤的補(bǔ)給網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到“餓死腫瘤細(xì)胞”的目的，為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟了一條全新途徑。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?然而抗血管生成治療摧毀了腫瘤的補(bǔ)給網(wǎng)絡(luò)，理應(yīng)加劇腫瘤組織的乏氧并阻礙藥物的運(yùn)輸，進(jìn)而拮抗放、化療的效果。為了解釋這一矛盾，Jain[16-17]和Winkler等[18]先后提出了“血管正?；焙汀皶r(shí)間窗”概念，即抗血管生成治療并非簡(jiǎn)單的抑制腫瘤新生血管的生成，而且具有誘導(dǎo)腫瘤血管正?；淖饔?。在抗血管生成治療開(kāi)始后且腫瘤血管開(kāi)始退化前的一段特定時(shí)期內(nèi)，通過(guò)阻斷VEGF/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)的表達(dá)，上調(diào)使血管生成素-1，激活基質(zhì)金屬蛋白酶，加速基底膜的降解，使得腫瘤血管的周細(xì)胞覆蓋水平增加，病理性增厚的基底膜重新變薄并且連接得更加緊密，從而重構(gòu)腫瘤的紊亂血管，修復(fù)其功能異常，腫瘤血管的滲透性降低，使得腫瘤內(nèi)部的血流灌注增加，腫瘤微環(huán)境的乏氧改善，藥物運(yùn)輸效能提高，增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)于放射線及化學(xué)治療的敏感性。

2 抗血管生成治療NPC

VEGF 可誘導(dǎo)新生血管生成，在NPC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[19]。另有研究顯示，轉(zhuǎn)移性NPC 患者的血清VEGF 水平顯著升高[20]。此外，近70%EB 病毒(epstein barr virus，EBV)陽(yáng)性的NPC 患者存在VEGF過(guò)表達(dá)，并且與高淋巴結(jié)受累率、高復(fù)發(fā)率和低總生存率(overall survival,OS)相關(guān)[21]。而Druzgal等[22]的研究則表明，治療后VEGF水平下降的NPC患者與不下降者相比，具有更好的無(wú)瘤生存率。上述研究均為NPC 的靶向抗血管生成治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是最早用于治療NPC的抗血管生成藥物之一，屬于重組人源化單克隆抗體，能夠選擇性地與VEGF結(jié)合，阻止其與受體相互作用，并阻斷其生物活性，從而抑制腫瘤新生血管的生成。一項(xiàng)采用放化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療局部晚期NPC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(RTOG 0615)顯示，入組的44例患者2年OS達(dá)到90.9%。在不良反應(yīng)方面，出血的發(fā)生率為20.5%，但均為1～2 級(jí)[23]。在另一項(xiàng)四臂臨床研究中，采用吉西他濱+順鉑(gemcitabine pluscisplatin，GP)聯(lián)合不同劑量的貝伐珠單抗或舒尼替尼治療Ⅲ-ⅣC期NPC，并采用PET評(píng)價(jià)療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與舒尼替尼組相比，貝伐珠單抗組的耐受性更好，并且高劑量貝伐珠單抗組的生物學(xué)完全緩解率（complete remission,CR）明顯更高，該組局部晚期病例的3 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到了88%。治療結(jié)束后的病理活檢則證實(shí)貝伐單抗組腫瘤組織的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，伴有周細(xì)胞覆蓋增加，提示貝伐珠單抗具有誘導(dǎo)腫瘤微血管成熟的效應(yīng)，從而改善腫瘤的血流灌注，并有利于免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤[24]。此外，近期一項(xiàng)納入了112 例并發(fā)放射性腦壞死NPC 患者的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐珠單抗治療組與糖皮質(zhì)激素治療組相比，反應(yīng)率明顯更高(65.5%vs.31.5%,P＜0.001)。通過(guò)核磁共振分析，兩組患者放射性壞死體積的平均縮減率分別為51.8%和19.3%。而在臨床癥狀改善率方面，貝伐珠單抗治療組則明顯更高(62.1%vs.42.6%,P=0.039)。該方案最主要的不良反應(yīng)為高血壓(20.6%)[25]。

2.2 重組人血管內(nèi)皮抑制素 重組人血管內(nèi)皮抑制素（商品名：恩度）是在原始內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新型血管內(nèi)皮抑制劑，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成的效應(yīng)，通過(guò)直接參與胞內(nèi)信號(hào)通路或調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白，以及調(diào)控腫瘤內(nèi)部微環(huán)境（如改善腫瘤內(nèi)部的pH 值、改善組織間壓力）等途徑發(fā)揮作用，能夠抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的生成并阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)目的[26-29]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，采用恩度聯(lián)合GP 方案治療轉(zhuǎn)移性NPC，結(jié)果顯示總的有效率(overall response rate,ORR)為85.7%，CR 率達(dá)到50%，1 年無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)率和OS 率分別為69.8%和90.2%，最常見(jiàn)的3、4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(46.4%)和血小板減少(14.3%)，提示恩度聯(lián)合GP 方案可作為轉(zhuǎn)移性NPC 的潛在治療選擇[30]。另一項(xiàng)恩度持續(xù)靜脈維持用藥聯(lián)合放化療治療rⅢ-ⅣB期局部復(fù)發(fā)NPC的臨床研究結(jié)果顯示，CR率為90.9%(20/22)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)二程放療后鼻咽黏膜壞死的發(fā)生率為31.6(7/22)，提示恩度具有降低鼻咽黏膜壞死風(fēng)險(xiǎn)的作用，機(jī)制可能與恩度具有誘導(dǎo)腫瘤血管正?；瘡亩纳蒲┎⒕徑夥ρ跤嘘P(guān)[31]。Kang等[32]采用恩度聯(lián)合IMRT治療局部晚期NPC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與化療聯(lián)合IMRT組相比，恩度聯(lián)合IMRT 組的療效相似，并且急性不良反應(yīng)明顯更輕，能夠有效改善患者的生活質(zhì)量。Li 等[33]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期、多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)比了恩度聯(lián)合誘導(dǎo)化療序貫同期放化療與單純誘導(dǎo)化療序貫同期放化療治療局部晚期NPC的療效，結(jié)果顯示盡管兩組的5年OS、PFS、無(wú)轉(zhuǎn)移生存以及局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存均無(wú)明顯差異，但聯(lián)合恩度治療組的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)CR 率明顯更高(91.1%vs.72.4%,χ2=3.897,P=0.048)，并且表現(xiàn)出良好的耐受性。此外，Yang等[34]借助超聲造影手段(contrast-enhanced ultrasonography,CEUS)觀察NPC 經(jīng)恩度治療后鼻咽部原發(fā)腫瘤的CEUS 相關(guān)參數(shù)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在恩度治療開(kāi)始后的5 天內(nèi)，鼻咽部原發(fā)腫瘤的CEUS相關(guān)參數(shù)如峰值強(qiáng)度(peak intensity,PI)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)和造影劑平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time，MTT)均出現(xiàn)了明顯的動(dòng)態(tài)變化，PI 先增強(qiáng)后減弱，而TTP 和MTT 則先縮短后延長(zhǎng)，提示恩度具有誘導(dǎo)鼻咽部原發(fā)腫瘤血管正?；?yīng)，從而在特定的“窗口期”內(nèi)改善其血流灌注，為優(yōu)化恩度聯(lián)合放、化療的應(yīng)用模式提供了臨床依據(jù)。

2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),能夠選擇性地靶向細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤新生血管的生成。Li 等[35]開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放性的單臂探索性研究，采用阿帕替尼單藥治療二線治療失敗的復(fù)發(fā)/難治性NPC，結(jié)果顯示ORR 為31.37% (16/51)，中位OS 和PFS分別為16個(gè)月和9個(gè)月。較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿和手足綜合征，但多為1、2級(jí)。在另一項(xiàng)研究中，Zhou 等[36]采用低劑量阿帕替尼（125 mg/d）聯(lián)合替吉奧作為二線及以上方案治療伴有肝肺轉(zhuǎn)移的NPC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在完成了4 周期治療的41 例患者中，ORR 為34.1%，疾病控制率(disease control rate,DCR)為80.4%，中位OS 為22.1 個(gè)月，2 年生存率為41.5%。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括了食欲下降、血脂異常、高血壓、骨髓抑制、疲乏和手足綜合征等，但均可耐受。陳少卿等[37]采用阿帕替尼聯(lián)合GP 方案二線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC，結(jié)果顯示ORR為56.25%，DCR 為93.75%，CR 2 例(12.5%)，中位PFS 5.5 個(gè)月，且大部分不良反應(yīng)為1、2 級(jí)。此外，在李璐等[38]開(kāi)展的一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床研究中，采用阿帕替尼作為轉(zhuǎn)移性NPC放化療后的維持治療方案，結(jié)果顯示21 例入組患者的中位OS 為16.6 個(gè) 月，中 位PFS 為10.8 個(gè) 月，1 年P(guān)FS 率 為31.9%，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括了高血壓、疲乏和手足綜合征等。

2.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)的口服小分子TKI，通過(guò)抑制VEGFR的活性是其關(guān)鍵作用途徑之一。Hui等[39]采用舒尼替尼單藥治療放化療后進(jìn)展的NPC，結(jié)果顯示中位疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TTP)為4.4 個(gè)月，中位PFS 為3.5 個(gè)月，1 年OS 率為35.7%。值得注意的是，該方案最主要的不良反應(yīng)為出血，發(fā)生率為64%，并且有2例患者死于嚴(yán)重的出血事件，這可能與原發(fā)腫瘤侵犯頸動(dòng)脈鞘區(qū)有關(guān)。因此，其療效和安全性仍需進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。

2.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼作用機(jī)制與舒尼替尼類似。在一項(xiàng)納入了33 例患者的Ⅱ期臨床研究中，Lim等[40]采用帕唑帕尼單藥治療經(jīng)一線及以上治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分緩解率(partial response,PR)為6.1%(2/33)，DCR為54.5%(18/33)，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲乏、手足綜合征、厭食、腹瀉和嘔吐等，并且有2 例患者分別死于鼻衄和心肌梗死。因此，其應(yīng)用于臨床實(shí)踐仍有待進(jìn)一步的研究加以探索。

2.6 阿柏西普 阿柏西普屬于抗血管生成蛋白，由人類VEGFR細(xì)胞外區(qū)與人免疫球蛋白-1的Fc區(qū)融合而成，通過(guò)與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合干預(yù)其生物效應(yīng)，從而阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞受體的相互作用。Huang等[41]開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，采用阿柏西普聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性NPC，結(jié)果顯示PR 為56.2%(9/16)，DCR 為68.8%(11/16)，主要不良反應(yīng)包括口咽痛、口腔黏膜炎和中性粒細(xì)胞減少性感染等。提示阿柏西普治療NPC 療效尚可，并且安全性可控，但由于樣本量小，故需要更大規(guī)模的前瞻性對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

2.7 聯(lián)合免疫治療 抗血管生成治療能夠誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行免疫修飾，從而促樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、提升T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)等[42]，為抗血管生成+免疫治療的聯(lián)合模式提供了理論基礎(chǔ)，是目前腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并且已在肝癌初見(jiàn)成效并顯示了可控的安全性[43-44]。盡管該模式用于NPC仍缺乏高級(jí)別循證依據(jù)，但已經(jīng)有一系列的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，如阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠治療順鉑耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC(NCT04547088)、貝伐珠單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療經(jīng)順鉑一線及以上治療失敗的EBV 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NPC(NCT03813394)，以及特瑞普利單抗、恩度聯(lián)合放、化療治療局部晚期[T4 或（和）N3]NPC(NCT04447326)等，結(jié)果值得期待。

3 結(jié)語(yǔ)

VEGF 在NPC 中高表達(dá)且與預(yù)后相關(guān)，為抗血管生成治療提供了必要靶點(diǎn)。此外，抗血管生成治療具有誘導(dǎo)腫瘤血管正?；淖饔?，這為抗血管生成協(xié)同放療、化療、免疫治療及其他治療手段創(chuàng)造了有利條件，并已在臨床實(shí)踐當(dāng)中初現(xiàn)成效，但其不良反應(yīng)尤其是出血及心血管事件等值得高度重視。一系列高質(zhì)量的臨床研究正在開(kāi)展，相信隨著結(jié)果的揭曉，抗血管生成治療NPC的臨床應(yīng)用模式將進(jìn)一步得以優(yōu)化，從而改善NPC 尤其是進(jìn)展期NPC患者的預(yù)后。