卵巢儲(chǔ)備功能下降的病因與治療研究

葉晨書(shū)，沈明霞

（杭州市第九人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江 杭州 311225）

卵巢儲(chǔ)備功能（ovarian reservation，OR）是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，代表著女性的生育潛能。卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱、卵泡的質(zhì)量下降，從而引起女性性激素缺乏、生育能力下降的一種高度特異質(zhì)疾病[1]，在女性人群中發(fā)病率約10%。卵巢儲(chǔ)備功能下降、早發(fā)性卵巢功能不全（POI）、卵巢早衰（POF）是卵巢功能逐漸衰退直至衰竭的三個(gè)階段。目前研究表明，DOR大約在1～6年的時(shí)間發(fā)展為POF。POF為卵巢功能衰退的終末階段，卵巢功能很難再被逆轉(zhuǎn)。而DOR作為POF的早期階段，其卵巢功能尚可逆，如給予及時(shí)干預(yù)可有效減緩卵巢衰老的進(jìn)程，具有重要的臨床意義?，F(xiàn)將DOR的病因與治療進(jìn)展綜述，以期為女性生殖健康提供預(yù)防策略及診療思路。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 遺傳因素是導(dǎo)致DOR的一個(gè)重要病因，目前已發(fā)現(xiàn)多種基因參與DOR的發(fā)病[2]。遺傳因素導(dǎo)致的DOR主要有以下幾種類型：①X染色體數(shù)目異常，如Turner綜合征、X-三體綜合征；②常染色體異常，如骨形成蛋白15基因（BMP-15）異常；③基因突變，如脆性X染色體（FraX）綜合征等[3]。此外促卵泡生成素受體（FSHR）基因、促黃體生成素受體（LHR）基因、新生兒卵巢同源盒基因（NOBOX）、瞼裂狹小基因（FOXL2）、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子L2基因（FOXL2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體3基因（TGFBR3）、抑制素α 基因等均被發(fā)現(xiàn)與DOR的發(fā)病有關(guān)[4]。異常的基因和染色體可干擾卵泡生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程，使卵泡提前閉鎖，引起生殖器官發(fā)育異常、排卵障礙、閉經(jīng)、生育力低下等，導(dǎo)致DOR或POF的發(fā)生。遺傳因素導(dǎo)致的DOR患者多伴有性染色體異常的家族史。

1.2 年齡因素 年齡因素是目前公認(rèn)的影響卵巢儲(chǔ)備功能的重要因素。女性一生中只有約400～500個(gè)卵泡發(fā)育成熟并排卵，隨著年齡增長(zhǎng)，卵泡的數(shù)量和質(zhì)量下降，顆粒細(xì)胞凋亡與卵泡閉鎖的速度加快，卵巢儲(chǔ)備功能會(huì)不可避免的逐漸下降。研究顯示[5]女性32歲以后卵巢儲(chǔ)備功能下降開(kāi)始加速，37歲以后則開(kāi)始急劇下降。因此在臨床中對(duì)于35歲以上備孕女性，若試孕半年未孕，就有必要進(jìn)行卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估，而對(duì)于40歲以上有生育要求的女性，則建議立即開(kāi)始全面的生育能力評(píng)估。此外，隨著年齡增加，在卵泡募集、發(fā)育中其重要作用的脫氫表雄酮（DHEA）分泌減少，也是導(dǎo)致DOR的機(jī)制之一[6]。

1.3 免疫因素 卵巢自身免疫抗體如抗卵巢抗體（AoAb）、抗心磷脂抗體（AcAb）、抗核抗體（AnAb）等會(huì)損壞卵巢，使卵巢體積縮小、卵泡數(shù)量減少。其中抗卵巢抗體能夠促進(jìn)卵泡在成熟前發(fā)生閉鎖，從而導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良及月經(jīng)周期的異常，與女性生殖密切關(guān)聯(lián)[7]。研究表明[8]，DOR患者體內(nèi)的抗卵巢抗體較健康者高。自身免疫性疾病常常會(huì)導(dǎo)致卵巢血供異常，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗卵巢自身抗體，而卵巢自身抗體的存在又加速了卵巢儲(chǔ)備功能下降的進(jìn)程[9]?？剐牧字贵w是一種包含了血小板內(nèi)皮細(xì)胞膜上心磷脂等靶抗原的抗體，屬于抗磷脂抗體的一種，與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系?？剐牧字贵w導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降的機(jī)制是能與卵巢血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，進(jìn)而損傷卵巢血管內(nèi)皮，卵巢血管出現(xiàn)病變后，卵巢的供血將會(huì)減少，使卵細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育受到影響。研究表明[10]，卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者的抗心磷脂抗體陽(yáng)性率顯著高于正常人群。研究發(fā)現(xiàn)DOR患者體內(nèi)存在多種自身免疫抗體，而給予地塞米松聯(lián)合小劑量阿司匹林治療后，卵巢功能得到改善并有優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)[11]。亦有研究發(fā)現(xiàn)[12]患有多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的女性，血清AMH值顯著低于健康女性，且月經(jīng)紊亂、排卵障礙的發(fā)生率顯著升高。種種研究結(jié)果均提示免疫因素與DOR的發(fā)生存在相關(guān)性。此外，有觀點(diǎn)認(rèn)為甲狀腺自身抗體（ATA）會(huì)引發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)和卵巢功能異常，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫性生育疾病。甲狀腺自身抗體包括抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）。TG-Ab及TPO-Ab水平的測(cè)定，是鑒別自身免疫性甲狀腺疾病的免疫學(xué)標(biāo)志之一。TG-Ab及TPO-Ab的異常升高與免疫性不孕有著密切關(guān)系。然而目前實(shí)驗(yàn)研究表面，甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性率與卵巢儲(chǔ)備功能之間未顯示出相關(guān)性差異[13]。因此不建議以甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性情況來(lái)評(píng)估女性的卵巢功能。

1.4 感染因素 某些病毒、細(xì)菌可直接侵害人體的生殖系統(tǒng)，從而損害卵巢功能[14]。青少年時(shí)期的病毒性腮腺炎可累及卵巢，繼發(fā)病毒性卵巢炎，在POF患者中，有2%～8%是由病毒性腮腺炎感染引起。結(jié)核、水痘、巨細(xì)胞病毒等病原體也可侵害卵巢組織，引起卵巢纖維化，使卵巢儲(chǔ)備功能受損。

1.5 醫(yī)源性因素 醫(yī)源性因素是導(dǎo)致后天性卵巢儲(chǔ)備功能低下的重要因素之一，主要包括盆腔手術(shù)史、化療藥物、放射線。盆腔手術(shù)如卵巢囊腫剝除術(shù)、子宮肌瘤剝除術(shù)等，均可能破壞正常卵巢組織[15]。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，在婦科腹腔鏡手術(shù)中，采用電凝止血容易造成DOR，而采用鏡下縫合止血?jiǎng)t能更好的保留卵巢功能。部分化療藥物具有明顯的性腺毒性，其中以環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖等脘化劑最為顯著，它們通過(guò)化學(xué)鍵與DNA結(jié)合，引起不可逆的細(xì)胞損傷，使卵巢萎縮，間質(zhì)纖維化，卵泡數(shù)目減少，最終導(dǎo)致卵巢功能衰竭[17]。放療不僅能殺死癌細(xì)胞，也能對(duì)正常卵巢組織產(chǎn)生損害，研究表明小于150 rad的盆腹腔放療通常對(duì)卵巢功能無(wú)影響，250～800 rad可發(fā)生DOR，800 rad以上可引起POF，2000～3000 rad則可造成卵巢功能永久衰竭[18]。因此，對(duì)患惡性腫瘤的年輕女性，在進(jìn)行放化療之前，應(yīng)考慮到對(duì)卵巢功能的影響，積極進(jìn)行生育力的保存。

1.6 環(huán)境、生活方式及心理因素 有研究表明彌漫于環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，如多環(huán)芳香族化合物（PAH）可對(duì)哺乳動(dòng)物的卵巢產(chǎn)生不良影響。某些材料的家具、裝飾涂料可散發(fā)甲醛，產(chǎn)生室內(nèi)污染，有研究顯示甲醛會(huì)損害大鼠卵巢功能，使其卵母細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏快、壓力大，也使DOR、POF的發(fā)病率與日俱增，熬夜、吸煙、高熱量飲食、過(guò)量攝入咖啡因等不良生活習(xí)慣可直接影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、月經(jīng)稀發(fā)、生育力下降，加速了卵巢功能的衰退[19]。心理因素同樣能對(duì)生理健康產(chǎn)生影響，緊張、焦慮、抑郁等不良情緒會(huì)直接影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使HPOA軸分泌失常，從而影響卵巢功能[20]。由此可見(jiàn)環(huán)境中的有害物質(zhì)、不良生活方式以及心理應(yīng)激均是導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能減退的危險(xiǎn)因素。

2 治療方法

2.1 病因治療 DOR的病因治療包括盡早脫離有危害的環(huán)境，避免吸煙、酗酒，改變熬夜、高熱量飲食、過(guò)量攝入咖啡因等不良生活習(xí)慣，減少染發(fā)劑的使用，積極治療感染性疾病等。

2.2 基因治療 有DOR、POF家族史的女性屬于高危人群，可進(jìn)行基因檢測(cè)，如發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因存在缺陷，可在尚未發(fā)病之前指導(dǎo)其盡快妊娠，或采集卵子凍存，減少不孕事件的發(fā)生。

2.3 免疫治療 有學(xué)者認(rèn)為[21]，對(duì)于免疫性因素導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能減退的患者，在疾病早期給予有效治療，能夠促進(jìn)患者卵巢功能部分恢復(fù)。自身免疫系統(tǒng)疾病及卵巢自身抗體陽(yáng)性的患者可采用糖皮質(zhì)激素治療，抗心磷脂抗體陽(yáng)性的患者可采用阿司匹林進(jìn)行治療。有研究表明[22]，對(duì)卵巢自身抗體及抗心磷脂抗體陽(yáng)性的患者使用免疫抑制劑及阿司匹林治療后，F(xiàn)SH、LH水平降低，并有優(yōu)勢(shì)卵泡的出現(xiàn)，提示卵巢功能得到良好的恢復(fù)，而安慰劑組無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡出現(xiàn)。小劑量阿司匹林能夠抑制血小板的聚集，抑制血栓的形成，糖皮質(zhì)激素類藥物則具有抗炎作用，能抑制體內(nèi)異常、過(guò)度的免疫反應(yīng)，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生庫(kù)興綜合征、股骨頭壞死等不良反應(yīng)。

2.4 激素替代治療 激素替代治療（HRT）是目前DOR的主要治療方法。其原理是通過(guò)補(bǔ)充外源性雌、孕激素，形成負(fù)反饋機(jī)制，降低血清中促性腺激素的水平，從而使卵泡復(fù)蘇并排卵。國(guó)內(nèi)最新指南建議選用天然或接近天然的雌激素（17-β 雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素等）及孕激素（微粒化黃體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮），以減少對(duì)乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。50歲以下有子宮的女性推薦雌孕激素序貫療法，以產(chǎn)生周期性的月經(jīng)樣出血，臨床常用的藥物有戊酸雌二醇加地屈孕酮、芬嗎通、克齡蒙等。若僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀則推薦陰道局部用藥。HRT能有效改善DOR患者性激素水平、緩解潮熱等癥狀，服藥期間患者能有每個(gè)月規(guī)律的月經(jīng)樣撤退性出血，臨床療效肯定。但其使用有較多禁忌癥，在應(yīng)用過(guò)程中可出現(xiàn)頭痛、陰道不規(guī)則出血等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致乳腺等激素靶器官的潛在病變風(fēng)險(xiǎn)。因此在應(yīng)用HRT期間，應(yīng)至少每年進(jìn)行一次個(gè)體化評(píng)估，決定是否繼續(xù)或長(zhǎng)期使用。

2.5 誘導(dǎo)排卵治療 DOR合并不孕的患者，由于竇卵泡數(shù)量少、卵巢低反應(yīng)，單純促排卵治療常難以奏效?？上扔肏RT治療，在E2、FSH水平改善后，再使用藥物促排。常用的促排卵藥物有克羅米芬、來(lái)曲唑、促性腺激素類（Gn）如人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）、重組FSH等。國(guó)內(nèi)最新輔助生殖指南中指出，HMG可作為下丘腦-垂體中樞排卵障礙的首選用藥，經(jīng)濟(jì)、有效、患者耐受性好，并建議在誘導(dǎo)排卵前給予雌、孕激素序貫治療預(yù)處理。對(duì)于卵巢低反應(yīng)人群，常用的方案有GnRH-a長(zhǎng)方案、GnRH-a短方案、GnRH-A方案、微刺激方案、改良自然周期和黃體期促排卵方案。藥物促排卵無(wú)效者可考慮贈(zèng)卵體外受精、胚胎移植等輔助生殖技術(shù)。

2.6 放化療的卵巢保護(hù)治療 手術(shù)將卵巢移位，或在放療時(shí)遮擋卵巢，可使卵巢組織盡量少的暴露于放射線中，減少放射線對(duì)卵巢的損傷。需要化療的患者，可使用藥物進(jìn)行保護(hù)性干預(yù)，如使用GnRH-a以抑制垂體Gn的釋放，阻止卵泡發(fā)育，造成去勢(shì)狀態(tài)，減少化療藥物對(duì)卵巢的破壞。亦可使用避孕藥以抑制HPO軸，從而降低卵巢對(duì)化療藥物的敏感性。

2.7 心理治療 DOR患者由于激素水平的影響、生育力下降，常常出現(xiàn)焦慮、抑郁、無(wú)助、消極等負(fù)面情緒，長(zhǎng)期處于不良情緒中又會(huì)進(jìn)一步影響卵巢功能，導(dǎo)致本病的進(jìn)展。因此對(duì)于DOR患者在藥物治療的同時(shí)亦應(yīng)注重心理的疏導(dǎo)。

3 總結(jié)

卵巢的衰老是一個(gè)漸進(jìn)性的過(guò)程，卵巢儲(chǔ)備功能下降可由多種因素的刺激所導(dǎo)致，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。臨床上應(yīng)重視發(fā)病前早期預(yù)防，發(fā)病后及時(shí)明確診斷、積極治療，以防止卵巢早衰的發(fā)生。對(duì)于高齡有生育要求的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行卵巢功能的評(píng)估，如存在卵巢儲(chǔ)備功能下降的情況，則應(yīng)積極干預(yù)，指導(dǎo)生育，必要時(shí)應(yīng)用輔助生殖技術(shù)。無(wú)生育要求的患者，也要放松心態(tài)，調(diào)整生活方式，積極配合治療，延緩卵巢功能衰退的進(jìn)程。在臨床治療中也應(yīng)盡可能的避免醫(yī)源性卵巢損傷，采取對(duì)卵巢刺激小、損傷少的術(shù)式或者止血方式，最大限度的保護(hù)卵巢功能。