細(xì)胞周期蛋白D與女性惡性腫瘤的關(guān)系

宋 碩，張 穎，陳國通，譚曉瑜，鄭楚麗

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東 湛江 524000）

細(xì)胞周期蛋白（Cyclins）是一個由29種蛋白質(zhì)組成的大家族，分子量35～90 kDa，主要分為3大類：Ⅰ組又稱為Cyclin B組，它是由Cyclin A、B、D、E、F、G、J、I和O組成；Ⅱ組與Cyclin Y對應(yīng)；Ⅲ組即Cyclin C組，由Cyclin C、H、K、L和T組成[1]。細(xì)胞周期蛋白的主要作用是參與細(xì)胞周期的調(diào)控，細(xì)胞的有絲分裂周期分為4個階段，即有絲分裂（M）期、細(xì)胞DNA合成（S）期、M和S期之間的第一間隙（G1）期和S和M期之間的第二間隙（G2）期。有絲分裂是重要的細(xì)胞生長機(jī)制之一，細(xì)胞周期蛋白A、B、D和E依靠其相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK 1、2、4和6，通過磷酸化來調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，參與各個細(xì)胞周期中蛋白的合成以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶在特定細(xì)胞周期階段的激活，協(xié)調(diào)DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂，被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[2-5]。大量研究表明[6-9]，Cyclins在口腔癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中都有表達(dá)。此外，女性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與Cyclin D的表達(dá)異常密切相關(guān)[10-13]。本文就Cyclin D的分類及功能、Cyclin D與女性惡性腫瘤的關(guān)系作一綜述，以期為女性惡性腫瘤診斷治療提供參考。

1 細(xì)胞周期蛋白D的分類及功能

Cyclin D主要包括Cyclin D1，Cyclin D2和Cyclin D3，分別位于11q13、12q13和6q21，這3種細(xì)胞周期蛋白通常單獨(dú)或聯(lián)合表達(dá)，具有底物特異性[14]。一些細(xì)胞外信號，如生長因子受體激活和整合素衍生的粘附信號，通過影響Cyclin D的轉(zhuǎn)錄、翻譯和降解，從而將有絲分裂、分化與細(xì)胞周期聯(lián)系在一起[15]。在這些細(xì)胞外信號的刺激下，Cyclin D與CDK形成活化激酶復(fù)合物，使腫瘤抑制蛋白pRB磷酸化并失活，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F釋放和上調(diào)，靶向調(diào)控cdk2、cdc25、CCNA和CCNE表達(dá)，促使細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長[16]。

Jirawatnotai S等[17]研究通過雙免疫親和純化和質(zhì)譜鑒定了132個與Cyclin D1相互作用的蛋白，并采用分子功能富集分析證明Cyclin D1參與了DNA損傷途徑。在DNA損傷條件下，BRCA2與Cyclin D1相互作用，將Cyclin D1募集到DNA損傷部位，從而影響乳腺癌、卵巢癌等發(fā)病機(jī)制。此外，Cyclin D1還可以通過調(diào)節(jié)血管生成因子及腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，從而影響腫瘤生長[18]。研究表明[19]，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞是腫瘤組織中最豐富的免疫細(xì)胞群，可增強(qiáng)腫瘤的惡性進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移能力。而Cyclin D2是通過調(diào)控巨噬免疫細(xì)胞群中的CD5+B細(xì)胞增殖，從而對腫瘤的生長轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[20]。Cyclin D3則是T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）主要表達(dá)的細(xì)胞周期蛋白類型，在該疾病中Cyclin D1、Cyclin D2的表達(dá)水平較低[21]。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，Cyclin D1和Cyclin D2具有高度同源性，可通過參與調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。與Cyclin D1和Cyclin D2不同的是，Cyclin D3還可與一些蛋白質(zhì)、核受體等相互作用。

2 細(xì)胞周期蛋白D與女性惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 乳腺癌 乳腺癌是目前女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)[22]，2019年乳腺癌占所有女性新發(fā)癌癥診斷的30%。研究表明[23]，Cyclin D位于乳腺癌1(BRCA1)/ERα 結(jié)合位點(diǎn)，可以與雌激素受體相互作用，激活并增強(qiáng)雌激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)乳腺上皮細(xì)胞的增殖，與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。任曉東等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的侵襲/遷移，乳腺癌組織中Cyclin D蛋白的表達(dá)顯著高于正常乳腺組織，并且Cyclin D蛋白的表達(dá)與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。江詠梅等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D與乳腺癌易感基因1（BRCA1）聯(lián)合檢測診斷乳腺癌，可有效提高對乳腺癌診斷的靈敏度。Pestell TG等[25]研究表明，在浸潤性乳腺癌患者的基質(zhì)成纖維細(xì)胞中，當(dāng)Cyclin D的豐度增加大于30倍時，能增強(qiáng)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的表型，并誘導(dǎo)許多生長因子和趨化因子，促進(jìn)乳腺癌上皮細(xì)胞增殖并減少乳腺癌上皮細(xì)胞凋亡，增加了乳腺癌巨噬細(xì)胞的募集和腫瘤周圍血管生成，與乳腺癌預(yù)后不良結(jié)局相關(guān)。除了對腫瘤惡性行為的影響，Cyclin D在乳腺癌耐藥機(jī)制中也發(fā)揮著一定作用，研究發(fā)現(xiàn)[26]，Cyclin D的過度表達(dá)與患者對他莫昔芬等雌激素類藥物的耐藥性有關(guān)，這表明針對降低Cyclin D水平展開靶向治療可能會對降低乳腺癌治療耐藥性有一定效果。

2.2 卵巢癌 卵巢癌處于婦科腫瘤病死率首位，5年存活率低于45%。因卵巢位于盆腔深處，早期癥狀不明顯，大多數(shù)卵巢癌患者直至中晚期才被發(fā)現(xiàn)，這是造成卵巢癌高病死率的主要原因[27]。因此，尋找高靈敏度的檢測方法對卵巢癌患者進(jìn)行早期篩查，針對靶點(diǎn)治療展開探索對降低卵巢癌患者的病死率具有重要意義。張志磊等[11]研究表明，Cyclin D蛋白的高表達(dá)與卵巢癌的病理分級、臨床分期及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以用來預(yù)測卵巢癌患者的預(yù)后情況。近年來有研究發(fā)現(xiàn)Cyclin D通過被微小RNA靶向調(diào)控從而影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，如微小RNA145通過靶向調(diào)控Cyclin D影響卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲[28]；抑制HOTAIR可上調(diào)微小RNA206的表達(dá)，從而抑制卵巢癌中Cyclin D和Cyclin D的表達(dá)[29]；微小RNA16對Cyclin D的靶向調(diào)控作用則與卵巢癌治療中順鉑的耐藥性有關(guān)[30，31]，因此，卵巢癌中的Cyclin D高表達(dá)為解決卵巢癌復(fù)發(fā)和耐藥的問題提供了新的治療思路。

2.3 宮頸癌 宮頸癌的病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，與人乳頭瘤病毒（HPV）感染、多個性伴侶、吸煙、性生活過早、分娩次數(shù)過多、性傳播疾病等有關(guān)。Cyclin D在細(xì)胞從G1轉(zhuǎn)變到S相的過程中起重要作用，而HPV的持續(xù)感染能夠使CyclinD的表達(dá)增加，進(jìn)而加速細(xì)胞周期的進(jìn)程并參與宮頸上皮內(nèi)瘤變的疾病進(jìn)展。鄒冬玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA29通過靶向調(diào)控Cyclin D參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，與正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變組織相比，宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中的Cyclin D表達(dá)水平上調(diào)，且Cyclin D表達(dá)水平與宮頸鱗癌的病理分級有關(guān)，因此Cyclin D在判斷宮頸癌的分級及預(yù)后評估中具有重要的臨床意義。此外，王寧等[32]及梁少強(qiáng)等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D基因位點(diǎn)多態(tài)性與漢族女性對宮頸癌前病變CIN3的易感性及高危型人乳頭狀瘤病毒高危型（HR-HPV）相關(guān)宮頸癌患者放療敏感性及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，推測Cyclin D可能是宮頸癌放療療效及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)。

2.4 子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜癌病因目前尚不清楚，通常分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型，后者預(yù)后差。雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌的患者較年輕，常伴有肥胖、高血壓、糖尿病、不孕或不育及絕經(jīng)延遲、長期服用單一雌激素藥物史等。早期治療方式以手術(shù)切除為主，輔以放化療。與其他女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的治療不同的是，孕激素對子宮內(nèi)膜癌的治療有一定效果，常用于晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，其機(jī)制可能是孕激素與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞孕激素受體結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，延緩DNA和RNA復(fù)制，抑制癌細(xì)胞增長。目前關(guān)于Cyclin D與子宮內(nèi)膜癌的研究較少，嚴(yán)蓉蓉[13]采用免疫組化法來檢測Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌和正常子宮內(nèi)膜的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，其主要存在于細(xì)胞核，部分存在于細(xì)胞質(zhì)，并認(rèn)為Cyclin D1的過表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌患者的年齡、絕經(jīng)與否、組織學(xué)類型、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移等無顯著相關(guān)，與臨床分期呈正相關(guān)。胡觀麗等[34]研究顯示，Cyclin D1在低分化和肌層浸潤深度≥1/2的子宮內(nèi)膜癌組織中具有較高的陽性表達(dá)率，Cyclin D1在子宮內(nèi)膜癌中可能促進(jìn)癌癥的形成及進(jìn)展。因此，針對細(xì)胞內(nèi)Cyclin D1的表達(dá)情況開展對子宮內(nèi)膜癌患者的早期篩查和動態(tài)監(jiān)測，對監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展、判斷惡性程度和評估患者預(yù)后具有一定的臨床意義。

3 總結(jié)

乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等女性惡性腫瘤危害全球女性健康，影響女性生活質(zhì)量。由于癌癥的發(fā)生發(fā)展涉及多個抑癌基因及癌基因和多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是一個非常復(fù)雜的過程，盡管對女性惡性腫瘤開展了很多研究，但女性惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率仍較高。因此，尋找新的有效的女性惡性腫瘤的靶向治療點(diǎn)十分必要。Cyclin D的過度表達(dá)與女性惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，但由于細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，Cyclin D與女性惡性腫瘤的關(guān)系還需要進(jìn)一步深入研究，以期更好地為臨床治療提供參考。