全球登革熱疾病負擔和預防控制策略

韓 輝 伍 波 李海山 賈嬌嬌 中國檢驗檢疫科學研究院（北京，100176）

登革熱是由登革病毒感染引起，主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播的病毒性蚊媒傳染病，人感染登革病毒后可出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉關節(jié)痛等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)死亡。該病主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，然而隨著近年來國際貿易和貨物流動日趨頻繁，全球氣候的變化，登革熱流行范圍和主要傳播媒介的分布范圍都在逐漸擴大。據(jù)研究估計，全球約128個國家和地區(qū)的39億人口處于感染登革熱的風險之中［1］。約150個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)了登革熱傳播媒介。登革熱傳播迅速、發(fā)病率高，若未得到及時有效控制容易引起大規(guī)模疫情暴發(fā)和跨境傳播，甚至構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。面對全球日益嚴峻的疫情形勢，2019年世界衛(wèi)生組織將登革熱列為“全球十大健康威脅”之一［2］。

1 登革熱疾病負擔

疾病負擔是衡量疾病、傷害和早死對社會、國家造成的健康及經濟影響，包括因疾病造成早死、生活質量下降、殘疾和死亡的健康負擔，疾病造成的個人、家庭及社會的經濟負擔［3］。登革熱的暴發(fā)和流行給大多數(shù)熱帶和亞熱帶國家的社會、衛(wèi)生系統(tǒng)和經濟帶來極大的負擔。開展登革熱疾病負擔研究對國家衛(wèi)生資源分配、監(jiān)測人群健康狀況、制定干預措施具有重要作用。

1.1 全球登革熱疾病負擔

在過去的五十年內，全球登革熱發(fā)病率增加了30倍。據(jù)估計，全球超過100個登革熱地方性流行國家和地區(qū)每年報告約5000萬到1億例新發(fā)病例。全球每年還會報告成千上萬例重癥登革熱病例。Stanaway等［4］對全球130個國家和地區(qū)1990-2013年登革熱發(fā)病、死亡和疾病負擔進行了估計。據(jù)估計，1990年表現(xiàn)出臨床癥狀的患者830萬例，2013年增長至5840萬例，2013年因登革熱所致的傷殘損失壽命年（Years Lived with Disability，YLD）為56.6萬人年；1990-2013年，平均每年有9222例登革熱病例死亡，其中2013年因登革熱過早死亡導致的早死損失壽命年（Years of Life Lost，YLL）為57.7萬人年。2013年因登革熱損失的傷殘調整壽命年（Disability-Adjusted Life Year，DALY）為114.3萬人年，較1990年（72萬人年）增長了58.8%。Shepard等［5］估計了2013年全球登革熱經濟負擔，共造成89億美元的經濟損失。另外一項研究估計，平均每個門診和住院病例需要支付514-1394美元的醫(yī)療費用［6］。由于登革熱實際病例數(shù)可能遠遠多于報告病例數(shù)，以及存在被誤診為其他疾病和漏診，登革熱實際發(fā)病情況及其造成的疾病負擔可能更嚴重。

在受登革熱影響嚴重的地區(qū)，登革熱導致的疾病負擔可能接近甚至超過其他傳染病。20世紀90年代，拉丁美洲和加勒比海區(qū)域登革熱疾病負擔與流行性腦脊髓膜炎、肝炎、瘧疾、結核病，以及主要影響兒童的傳染?。顾杌屹|炎，麻疹，百日咳，白喉和破傷風）疾病負擔相當。東南亞區(qū)域，登革熱疾病負擔與流行性腦脊髓膜炎疾病負擔相當，是肝炎疾病負擔的兩倍，艾滋病疾病負擔的三分之一。非洲區(qū)域因缺乏來自流行國家的發(fā)病數(shù)據(jù)，無法估計疾病負擔。最近發(fā)表的一項研究中，1960-2010年，非洲有22個國家和地區(qū)報告了零星病例或登革熱暴發(fā)。

1.2 我國登革熱疾病負擔

中國疾病預防控制中心對我國登革熱引起的健康損失進行了估計［7］。2010-2019年，我國31個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）和新疆生產建設兵團累計報告91555例登革熱病例，其中13例死亡。通過傷殘損失壽命年（YLD）、早死損失壽命年（YLL）及傷殘調整壽命年（DALY）指標估算我國登革熱疾病負擔。2010-2019年，歸因于登革熱的YLD負擔累計為3434人年，YLL負擔累計為179人年，DALY負擔累計為3613人年DALY。2010-2019年，DALY負擔總體呈上升趨勢，2010年DALY負擔為9人年，而2019年DALY負擔為883人年。2014年，我國暴發(fā)大規(guī)模登革熱疫情，報告超過4萬例病例，DALY負擔達到峰值，為1792人年。與巴西、墨西哥和菲律賓等國相比，我國登革熱發(fā)病率和死亡率均明顯低于上述國家，標化的DALY負擔也因此較低。我國雖然是登革熱非地方性流行國家，但登革熱輸入的風險在日益增加，登革熱疾病負擔不斷上升，需要加強對登革熱的防控。

2 全球登革熱預防控制策略

登革熱防控需要依賴于綜合性防控措施，遏制登革熱疫情上升趨勢需要各國、國際組織和機構協(xié)調應對，并增加對科學研究的資金投入。

2.1 加強病例診斷和管理

登革熱臨床癥狀與瘧疾、基孔肯雅熱和寨卡病毒病等蚊媒傳染病相似，癥狀復雜多樣，在缺乏檢測試劑和對登革熱缺乏足夠認知的地區(qū)容易出現(xiàn)誤診的情況，而無癥狀感染者則可能出現(xiàn)漏診。感染登革病毒后多數(shù)患者表現(xiàn)為普通登革熱，少數(shù)患者發(fā)展為重癥登革熱，重癥登革熱的病死率較高，并且目前尚無特異性治療藥物，因此成功的臨床轉歸需要對病例及早做出高效診斷，早期識別重癥登革熱病例的預警指征，并盡早處置重癥病例。通過實施及時、適當?shù)呐R床管理，包括進行早期臨床和實驗室診斷、支持性護理（如對癥支持治療、一般性處理和預防性治療等措施）；對醫(yī)護工作者進行登革熱臨床管理培訓，提高對登革熱的診療水平和防控能力；初級和二級醫(yī)療機構能夠做出良好的分診和管理決定，并且在不同級別醫(yī)療機構間建立良好的轉診制度，登革熱的死亡率可以降至幾乎為零。良好的病例診斷和管理不僅可以減少患者住院次數(shù)，也可以降低疾病負擔。及早高效診斷病例要求高靈敏性和特異性、低成本的快速診斷工具，以改進醫(yī)療機構的診斷能力。在初級和二級醫(yī)療機構中對發(fā)現(xiàn)的登革熱病例進行早期通報對于確定疫情暴發(fā)和啟動早期應對至關重要。

2.2 綜合監(jiān)測和應急準備

監(jiān)測是登革熱預防和控制策略的關鍵措施，監(jiān)測結果為風險評估和防控方案的制定和調整提供了必要的信息。在登革熱流行期間，應開展流行病學、媒介和環(huán)境綜合監(jiān)測。監(jiān)測的目的在于：迅速發(fā)現(xiàn)病例，以便進行早期干預；掌握登革熱在時間和地理上的分布和流行趨勢；通過媒介和環(huán)境監(jiān)測，采取措施降低登革熱傳播風險；衡量疾病負擔，評估疫情造成的社會和經濟影響；根據(jù)發(fā)病率、死亡率和疾病負擔等指標評價登革熱防控措施的效果，促進資源合理分配和防控方案的修訂。雖然各個國家通常會收集流行病學和媒介監(jiān)測數(shù)據(jù)，但只有少數(shù)國家的衛(wèi)生部門能夠充分利用監(jiān)測信息，因此需進一步加強綜合監(jiān)測數(shù)據(jù)的應用。應急準備是登革熱預防和控制策略中重要的環(huán)節(jié)，有效的應對措施應基于在傳染病流行前制定、并反復模擬演練的應急計劃。制定登革熱應急計劃需明確目標、目的和范圍，要求多部門參與。對于登革熱地方性流行國家，應急計劃的總體目標是降低登革熱傳播風險，加強控制措施，降低疫情的社會、經濟影響。而存在傳播媒介但無病毒傳播的國家應側重于迅速發(fā)現(xiàn)病例并快速處置，阻止進一步本地傳播，定期監(jiān)測媒介種類及數(shù)量?？赡芤氲歉餆醾鞑ッ浇榈膰覒诔鋈刖晨诎堕_展媒介監(jiān)測，加強病例診斷和報告，開展健康宣教。

2.3 持續(xù)媒介控制

持續(xù)有效的媒介控制措施對于降低登革熱發(fā)病率至關重要。在登革熱流行國家和地區(qū)，通常是在疫情暴發(fā)后才開始采取蚊媒控制措施和其他短期干預措施，這些措施不具備可持續(xù)性，存在多次暴發(fā)疫情的風險。化學殺蟲劑的應用是迅速控制蚊媒的有效手段，也是最主要的手段，在登革熱流行地區(qū)噴灑高效、環(huán)境危害小的殺蟲劑能迅速降低成蚊密度。在采取措施控制成蚊密度后，若未能及時清除和消滅孳生地幼蟲，成蚊的密度將迅速恢復，因此，蚊媒的持續(xù)控制有賴于孳生地幼蟲的控制，需定期在人類居住地及附近調查蚊媒孳生地并進行清除，定期監(jiān)測蚊媒種類及密度。在蚊媒控制過程中，由于長期使用化學殺蟲劑，蚊媒可能產生抗藥性，已有研究表明，埃及伊蚊和白紋伊蚊對有機磷、擬除蟲菊酯等殺蟲劑產生了不同程度的抗藥性［8］，這可能導致以殺蟲劑為主的媒介控制措施失效。開展蚊媒化學殺蟲劑抗藥性監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調整殺蟲劑使用量、使用時間和種類以保證殺蟲效果也是登革熱媒介監(jiān)測的重要工作環(huán)節(jié)。此外，一些新的控制方法和工具也在研發(fā)中，包括：殺滅成蚊的滅卵器，當雌蚊在誘卵器產卵時被困其中或被粘捕而致死；將建立的抑制疾病傳播的蚊蟲實驗種群（如感染Wolbachia細菌的蚊蟲和轉基因蚊蟲）釋放至野外代替自然種群，達到抑制蚊媒繁殖的作用［9］。

2.4 疫苗接種

研發(fā)和使用安全、有效的疫苗是防控登革熱最經濟的手段。隨著全球登革熱的持續(xù)蔓延，疫苗的開發(fā)越來越受到研究人員、疫苗制造商、決策人員的關注和支持。目前已有多種疫苗處于臨床試驗階段，包括美國TV003/TV005疫苗、日本DENVax疫苗、中國乙腦/登革四價（JEV/DENV1-4）嵌合活疫苗，前期臨床試驗已經表現(xiàn)出較好的安全性和免疫原性。由賽諾菲巴斯德公司研制的CYD-TDV四價嵌合疫苗是全球首個上市疫苗，已經在巴西、墨西哥、泰國和哥斯達黎加等國家獲批用于9-45歲人群［10］。然而CYD-TDV疫苗在使用過程中存在明顯缺陷，該疫苗對既往感染過登革病毒的人是有效和安全的，但可能導致既往未感染者重癥登革熱發(fā)病風險增加。對于考慮將CYD-TDV疫苗接種納入其登革熱控制計劃的國家，建議采用疫苗接種前篩查策略，既往感染過登革病毒的人可接種疫苗。因此，需要進一步研發(fā)免疫效果好、安全性高的疫苗。面臨登革熱風險人群龐大，在資源有限的情況下，各國在制定疫苗接種策略時需考慮：接種的目標人群（包括職業(yè)、年齡、地點等）、接種覆蓋率、接種時間表和免疫方式等因素，同時對疫苗的長期安全性和有效性進行評估。疫苗接種無法完全有效控制登革熱的暴發(fā)和流行，如何將疫苗接種策略與其他防控干預措施相結合發(fā)揮最大效果需要進一步的研究。

2.5 開展基礎和應用研究

作為一種容易被忽視的熱帶病，登革熱研究得到的支持相對較少，增加對登革熱的科學研究將在任何遏制全球登革熱疫情上升趨勢和降低登革熱發(fā)病率及死亡率的策略中發(fā)揮重要作用?？茖W研究應關注加強現(xiàn)有控制方法的效果和開發(fā)潛在的新方法，并確保其有效性、成本效益、可持續(xù)性和推廣應用。重點研究領域應包括：（1）開發(fā)用于定點醫(yī)療機構的特異性和敏感性檢測試劑和方法，早期診斷病例并提高診斷的準確性，通過早期的識別降低登革熱病死率；（2）開展登革熱感染科學的基礎研究，評估城市化、人類行為以及氣候變化等對登革熱傳播的潛在影響，無癥狀感染者對傳播的貢獻，預測疾病嚴重程度的生物標志物；（3）研究殺蟲劑抗藥性現(xiàn)狀及其應對措施，研發(fā)除殺蟲劑以外的其他控制方法，包括改善城市排水系統(tǒng)、發(fā)明誘捕裝置、研發(fā)疫苗和特異性抗病毒藥物等；（4）更有效的促進社區(qū)持續(xù)參與，為公眾營造有利于改變高危行為的環(huán)境和條件，提高公眾防病意識和就醫(yī)意識；（5）開展登革熱疫情防控措施成本效益評價研究，評估結果將有助于提高資源使用效率，促進未來疫情防控政策的精準制定。

3 口岸登革熱防控工作思考

現(xiàn)階段，我國登革熱疫情仍以輸入性病例引發(fā)本地傳播為主，登革熱疫情防控形勢十分嚴峻。為減少登革熱輸入造成的社會經濟影響，口岸登革熱防控應在多方面予以加強：

（1）加強監(jiān)測是口岸登革熱輸入防控工作的重點，也是基礎性工作，開展全球登革熱疫情監(jiān)測，及時通報疫情流行態(tài)勢并開展風險評估。同時在我國東南沿海邊境地區(qū)與緬甸、老撾和越南等國開展登革熱聯(lián)防聯(lián)控合作，建立雙邊登革熱疫情信息交流機制。（2）口岸應加強對輸入性病例的發(fā)現(xiàn)能力，做好病例追蹤管理。在我國北方省份該病少見，存在臨床醫(yī)生對本病的認識不足。因此需通過加強對登革熱診療知識的培訓，提高臨床醫(yī)生對有疫區(qū)旅行史的不明原因發(fā)熱者的警惕，以及對該病的診斷能力，及時發(fā)現(xiàn)輸入性登革熱病例。由于非洲區(qū)域國家大多監(jiān)測體系不完善，口岸應根據(jù)檢疫發(fā)現(xiàn)地區(qū)的輸入性登革熱病例情況動態(tài)調整檢疫措施。（3）在疫情早期階段及時采取媒介控制和消除措施對我國登革熱防控工作具有重要意義。我國登革熱傳播媒介地理分布范圍廣泛，各口岸需加強蚊蟲種類、密度的監(jiān)測，一旦有病例輸入，應提早開展滅蚊行動，清除蚊蟲孳生地，將蚊媒密度控制在安全范圍內，以降低輸入性病例引起本地疫情暴發(fā)的風險。加強對來自疫情流行國家和地區(qū)交通工具和集裝箱進行有效的滅蚊處理。（4）加強前往登革熱高流行區(qū)域旅游、留學、務工和商務等重點人群的健康宣教，提高其主動防病和就醫(yī)意識，指導做好防蚊措施。（5）加強對登革熱防控體系和能力建設的投入，強化隊伍建設和實驗室檢測能力，開展多學科防控研究和應用。