骨髓增生異常綜合征合并意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥1例診治分析

栗瑞敏，許 玲，王菊美，陳 莉，牛麗輝，楊鵬程，董志玲，張 冰

(邯鄲市中心醫(yī)院a.檢驗(yàn)科； b.血液科，河北 邯鄲 056001)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病，以無效造血、病態(tài)造血和外周血一系或多系血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)可伴有原始細(xì)胞增多。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)是一種無癥狀的漿細(xì)胞疾病，可通過漿細(xì)胞克隆性增殖轉(zhuǎn)化為多發(fā)性骨髓瘤(MM)或通過單克隆蛋白導(dǎo)致器官損害從而轉(zhuǎn)化為有癥狀的疾病。目前MDS合并MGUS的報(bào)道少見，其與放、化療無顯著相關(guān)性[1-2]。邯鄲市中心醫(yī)院收治了1例MDS合并MGUS患者，現(xiàn)回顧分析其臨床表現(xiàn)、治療過程及預(yù)后，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，77歲，因活動(dòng)后心悸1個(gè)月，發(fā)熱1周來邯鄲市中心醫(yī)院就診，于2017年10月3日收入院?；颊呒韧小案哐獕骸焙汀肮谛牟　辈∈?0年余，口服降壓藥，血壓控制尚可，有“雙眼青光眼、白內(nèi)障”病史10余年。血常規(guī)：WBC 2.1×109L-1，HGB 64 g·L-1，Plt 45×109L-1，顯示全血細(xì)胞減少。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查顯示：骨髓增生明顯活躍，髓系原幼細(xì)胞占17.5%，漿細(xì)胞占10.0%，支持MDS-RAEB-Ⅱ伴漿細(xì)胞增多。免疫分型結(jié)果為：骨髓標(biāo)本中可見異常髓系原始細(xì)胞，占有核細(xì)胞35.10%，表達(dá)CD117、CD34、HLA-DR、CD38、CD33、CD123、MPO，部分表達(dá)CD56、CD15，符合急性髓系白血病(AML)表型；另見一群異常漿細(xì)胞，占有核細(xì)胞4.11%，強(qiáng)表達(dá)CD38，表達(dá)CD138、CD56，限制性表達(dá)clambda，不除外漿細(xì)胞腫瘤。骨髓病理：AML伴克隆性漿細(xì)胞增生(限制性表達(dá)clambda)，不除外AML合并漿細(xì)胞腫瘤。免疫球蛋白電泳：IgG-LAM型M蛋白血癥。染色體核型：46，XY，del(5)(ql5；q33)，add(8)(q21.2)，psu dic(10；9)(q26；q34)，-14，+mar，為復(fù)雜的異常核型，除外5q-綜合征。免疫蛋白定量：IgG 3000 mg·L-1(正常：751～1560 mg·L-1)，IgA 61 mg·dL-1(正常：82～453 mg·dL-1)，IgM 63.6 mg·dL-1(正常：46～304 mg·dL-1)，IgE和IgD陰性。本周蛋白定性試驗(yàn)為陽性。肝功能異常，β2-微球蛋白不高，無高鈣血癥，無腎損害。全身骨掃描顯示：第8胸椎輕度血運(yùn)代謝灶，考慮不存在活動(dòng)性骨髓瘤。雖然患者流式細(xì)胞儀檢測顯示髓系原始細(xì)胞>20%，但骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查原始細(xì)胞數(shù)<20%，按照細(xì)胞分類數(shù)以骨髓涂片為準(zhǔn)的原則，根據(jù)《WHO(2017)MDS修訂標(biāo)準(zhǔn)》[3]和《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》[4]，診斷為“MDS-EB-2合并MGUS”。

2 治療與預(yù)后

患者高齡，合并心肺疾病，心肺功能差，故選擇以支持治療為主，條件允許情況下前5 d每天給予地西他濱(DAC)20 mg·m-2，口服地塞米松10 mg，每日1次；口服沙利度胺100 mg，每日1次，長期服用；同時(shí)加用托烷司瓊止吐及洋托拉挫保護(hù)胃黏膜。對治療過程中出現(xiàn)的全血細(xì)胞減少加重及其他不良反應(yīng)給予升白細(xì)胞、輸血及輸血小板等對癥支持治療并預(yù)防感染。第1次治療結(jié)束后出現(xiàn)骨髓抑制，對癥治療后，骨髓抑制期結(jié)束，血象恢復(fù)正常，遂出院?；颊吖踩朐褐委?次，第7次入院復(fù)查骨髓像：原始細(xì)胞占8.0%，漿細(xì)胞占5.5%。有進(jìn)展趨勢，給予對癥治療后病情平穩(wěn)出院。半年后，患者因上消化道出血、發(fā)熱、白細(xì)胞及血小板進(jìn)行性下降再次入院，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查原幼細(xì)胞占11.0%，漿細(xì)胞占8.5%，骨髓中原始細(xì)胞和漿細(xì)胞比例較前增高，β2-微球蛋白1.9 μg·mL-1，有進(jìn)展傾向。對癥治療效果差，治療期間患者凝血功能異常，輸注紅細(xì)胞后血紅蛋白不升反降，患者出現(xiàn)腹脹加重、黑便。因患者家屬要求放棄治療而自動(dòng)出院。

3 討論

本例患者因“心悸、發(fā)熱”就診，血常規(guī)顯示全血細(xì)胞減少，結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、染色體及免疫固定電泳等檢查，綜合診斷為MDS-EB-2合并MGUS。根據(jù)這兩種病的相關(guān)診治標(biāo)準(zhǔn)[3-4]及本例患者的臨床特點(diǎn)選擇以MDS治療為主的誘導(dǎo)化療，給予地西他濱去甲基化治療，達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查髓系原幼細(xì)胞<1.5%，這與文獻(xiàn)[1]報(bào)道一致。但該患者依從性差，每次出現(xiàn)血象異常時(shí)才開始下一次誘導(dǎo)治療，導(dǎo)致誘導(dǎo)化療結(jié)束均出現(xiàn)骨髓抑制，需經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子、輸血、輸血小板或血小板生成素治療后，方可度過骨髓抑制期。由于該患者不能定期誘導(dǎo)治療，直至出現(xiàn)上消化道出血、發(fā)熱、血小板進(jìn)行性下降才入院，骨髓中原始細(xì)胞和漿細(xì)胞比例均增高，粒細(xì)胞缺乏，給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞及抗感染治療后仍發(fā)熱，輸注血小板治療效果也差，考慮與多次輸血小板后產(chǎn)生抗體有關(guān)。MDS治療效果差，容易進(jìn)展為白血病，化療是其主要的治療手段，但化療的不良反應(yīng)多，加之耐受性差，費(fèi)用昂貴等因素，導(dǎo)致患者依從性低，從而影響化療效果，甚至導(dǎo)致化療失敗。故在臨床工作中應(yīng)綜合患者的檢查結(jié)果、免疫狀態(tài)和感染指標(biāo)等情況采用聯(lián)合治療方案，尤其是老年患者應(yīng)選擇安全性高的治療方案。

高危MDS患者以及合并5號(5q-除外)及7號染色體異常的MDS患者應(yīng)用去甲基化治療(阿扎他濱/DAC)無論是反應(yīng)率和生存期均優(yōu)于傳統(tǒng)治療[5]。有學(xué)者報(bào)道：低劑量DAC聯(lián)合化療比單用低劑量DAC治療MDS-EB的總體療效更佳，緩解率高，生存時(shí)間延長，對身體狀況差且不適合行造血干細(xì)胞移植(HSCT)的MDS-EB患者更有應(yīng)用價(jià)值[6]。MDS具有轉(zhuǎn)化為AML的高風(fēng)險(xiǎn)性[7]。目前，沒有發(fā)現(xiàn)一種藥物能將其治愈，對于高危MDS，HSCT是唯一可能治愈的方法[8]。本例患者染色體核型為異常復(fù)雜核型。復(fù)雜核型是公認(rèn)的高危異常核型，并已在歐洲白血病網(wǎng)及國家綜合癌癥網(wǎng)指南中體現(xiàn)[9-10]。這也提示MDS合并MGUS預(yù)后差。本病例治療期間出現(xiàn)凝血功能異常，輸注紅細(xì)胞后血紅蛋白不升反降，并出現(xiàn)腹脹加重、黑便，最終因患者家屬要求放棄治療而自動(dòng)出院。

MDS和MGUS均屬于惡性血液系統(tǒng)疾病，在WHO分類中，MDS屬于髓系造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，MGUS屬于成熟B細(xì)胞范疇腫瘤，MDS合并MGUS為臨床少見病例。智峰等[11]曾報(bào)道1例MM合并MDS；李娜等[12]曾報(bào)道1例急性單核細(xì)胞白血病合并MM。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)這兩種疾病起源相同的證據(jù)，但有學(xué)者[13]認(rèn)為，二者同時(shí)發(fā)生提示兩種腫瘤的起源有相似的早期干細(xì)胞遺傳性缺陷。近年有關(guān)MDS及漿細(xì)胞病發(fā)病機(jī)制的研究[14]表明，二者具有相似的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變，如P53基因突變。TP53基因突變影響了其在維持基因組穩(wěn)定性中的重要作用，導(dǎo)致了各種染色體異常的發(fā)生[14]。有學(xué)者[15]報(bào)道長期慢性抗原刺激也可能使?jié){細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞發(fā)育不良。此外，單克隆漿細(xì)胞可分泌能參與髓系細(xì)胞發(fā)育的細(xì)胞因子。例如，炎性因子白介素-6(IL-6)即是促進(jìn)因素之一，IL-6高表達(dá)會(huì)拮抗藥物對骨髓瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡[16]。另一方面，IL-6可促進(jìn)單核巨核系統(tǒng)的增殖惡變，導(dǎo)致MDS的發(fā)生。同時(shí)，IL-6還會(huì)影響造血干細(xì)胞的生長發(fā)育，進(jìn)而進(jìn)展為MDS和(或)MM。

綜上，MDS和MGUS之間是否存在關(guān)聯(lián)有待進(jìn)一步求證，但兩者同時(shí)發(fā)生預(yù)后差，臨床工作中如遇到兩者同時(shí)發(fā)生的病例，應(yīng)完善相關(guān)檢查，根據(jù)個(gè)體情況選擇合適的治療方案。同時(shí)，對患者進(jìn)行必要的健康教育和心理輔導(dǎo)，提高患者的依從性、安全性，將有助于改善治療效果。