1例阿片耐受患者的癌痛用藥分析

李靜，謝春紅，杜莉莉，曹忠書

(1.棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院，山東 棗莊 277800；2.青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島 266500；3.濟(jì)南醫(yī)院， 山東 濟(jì)南 250014；4.平度市人民醫(yī)院，山東 平度 266700)

癌痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量。晚期癌癥患者疼痛的發(fā)生率為60%～80%，癌痛得不到緩解，患者將感到極度不適，可能會(huì)引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者日?；顒?dòng)、自理能力、交往能力及整體生活質(zhì)量。本文旨在對1例阿片類藥物耐受患者止痛治療的病例介紹與分析，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對疼痛治療的認(rèn)識(shí)，為癌痛的規(guī)范化治療提供參考[1-5]。

1 病例概述

患者，男，57歲，因“壺腹癌術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移放化療后”入院?；颊呒韧腋尾∈?0余年。2011年發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，目前口服左甲狀腺素片治療。入院診斷：壺腹癌術(shù)后放化療后(肝、肺、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移)?；颊咦?019年6月3日出現(xiàn)右胸、肩背部疼痛，NRS評分4～5分，院外自服布洛芬止痛效果可。于6月16日給予鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治療，效果可。7月7日患者右側(cè)肩背部疼痛NRS評分為4～5分，于7月8日更換為羥考酮緩釋片(奧施康定)10 mg，q12 h控制疼痛，效果可，NRS評分2分。于8月23日述疼痛明顯加重，持續(xù)疼痛在較高水平，NRS6～7分，給予羥考酮緩釋片(奧施康定)加量為20 mg，q12 h。8月18日—9月4日門診行13次放療。9月8日患者仍感疼痛控制不佳，羥考酮緩釋片(奧施康定)加量為30 mg，q12 h，右胸背疼痛NRS評分3分，并加用普瑞巴林75 mg，q12 h緩解神經(jīng)疼痛。9月15日患者仍述右肩胛區(qū)疼痛，NRS3～4分。調(diào)整羥考酮緩釋片(奧施康定)40 mg，q12 h聯(lián)合普瑞巴林75 mg，q12 h。后患者因雙肩胛區(qū)疼痛，放射至頭部，疼痛控制時(shí)間不足，院外于9月20日自行羥考酮緩釋片(奧施康定)劑量自行調(diào)整為50 mg，q12 h,9月21日調(diào)整為60 mg，q12 h，9月29日再次入院時(shí)患者疼痛仍控制不佳，并出現(xiàn)小便困難，尿量減少，給予羥考酮緩釋片(奧施康定)60 mg，q12 h。于9月30日奧施康定80 mg，q12 h，于10月7日羥考酮緩釋片(奧施康定)劑量調(diào)整為90 mg，q12 h，仍有控制疼痛時(shí)間不足的情況,加用氨酚雙氫可待因片(路蓋克)1片，tid。10月10日全身骨掃描示：左側(cè)肩關(guān)節(jié)異常放射性濃聚?？紤]為骨轉(zhuǎn)移，給予唑來膦酸注射液4 mg，氨酚雙氫可待因片(路蓋克)更換為雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林)75 mg用于控制疼痛。

本次入院(11月6日)夜晚NRS評分8分，且疼痛持續(xù)在高水平，應(yīng)用嗎啡10 mg，ih，處理爆發(fā)痛效果仍不滿意，6 h后再次給予嗎啡10 mg，ih，11月7日開始給予其增量為120 mg，po，q12 h，并考慮患者骨轉(zhuǎn)移疼痛給予聯(lián)用雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林)75 mg，q12 h(11月7日—11月19日)止痛。11月7日疼痛略有加重，給予普瑞巴林加量150 mg，bid輔助神經(jīng)病理性疼痛治療。11月26日出院時(shí)患者未再訴全身疼痛不適。

2 病例分析

癌性疼痛的控制流程：根據(jù)癌癥患者主訴疼痛，評估與病因診斷以明確疼痛的病因，與癌癥急癥相關(guān)的疼痛采用鎮(zhèn)痛藥物治療和病因特異性治療；與癌癥急癥無關(guān)的疼痛，進(jìn)一步評估，診斷輕度、中度、重度分別采取三級(jí)鎮(zhèn)痛治療。

2.1 疼痛性質(zhì)的評估 癌痛的原因多樣，主要有癌癥直接浸潤引起的疼痛、腫瘤相關(guān)性疼痛、抗腫瘤治療相關(guān)性疼痛、非腫瘤因素性疼痛。在鎮(zhèn)痛治療之前首先需要明確癌痛的原因：①該患者為壺腹癌術(shù)后放化療后(肝、肺內(nèi)、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移)，壺腹癌在臨床上可以表現(xiàn)為中上腹痛，早期部分病人可發(fā)生劍突下鈍痛，腹痛可放射至背部，常與進(jìn)食后、傍晚、夜間或脂餐后加重，考慮該患者為腫瘤相關(guān)性疼痛；②患者自6月3日開始止痛治療，述雙肩胛區(qū)疼痛，放射至頭部，表現(xiàn)為刺痛、麻痛。本次入院時(shí)，已行5個(gè)月的止痛治療?；颊邔儆陂L期慢性疼痛，可以考慮神經(jīng)病理性疼痛；③該患者11月6日NRS評分為8分，屬于重度疼痛患者。從9月應(yīng)用羥考酮30 mg，q12 h止痛治療，屬于阿片類藥物耐受的患者(阿片耐受指長時(shí)間、每日使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，羥考酮≥30 mg，持續(xù)用藥>1周)。

2.2 阿片耐受患者的止痛治療

2.2.1 阿片類藥物治療 該患者自6月服用鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁)100 mg，q12 h止痛治療，曲馬多是一種具有阿片類和非阿片類雙重作用機(jī)制的強(qiáng)效中樞鎮(zhèn)痛藥，用于治療各種原因引起的輕度、中度和重度急慢性疼痛，為癌癥三階梯止痛第二階段用藥。患者服用1月左右，疼痛控制不佳，NRS評分4～5分，自7月更換為羥考酮緩釋片(奧施康定)10 mg,q12 h止痛治療。羥考酮是純阿片受體激動(dòng)劑，其藥理作用與嗎啡類似，口服生物利用度高，為嗎啡的2～3倍。羥考酮緩釋片(奧施康定)采用了新一代控釋技術(shù)-AcroContin控釋技術(shù)，所用的片劑基質(zhì)具有雙相釋放的特性，即早期的快速釋放和隨后的持續(xù)釋放兩個(gè)釋放時(shí)相，從而使奧施康定具有一種較獨(dú)特的雙相吸收模式[1]。現(xiàn)在研究奧施康定可以作為滴定背景用藥，奧施康定約38%的藥物快速釋放，吸收半衰期為37 min，1 h快速起效；約62%的藥物緩慢釋放，吸收半衰期為6.2 h、12 h持久鎮(zhèn)痛。奧施康定兼有速釋和緩釋特點(diǎn)，起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間與速釋嗎啡相似，首次使用奧施康定10 mg，其中即釋部分劑量相當(dāng)于即釋嗎啡5.7～7.6 mg，符合國際指南規(guī)定的即釋嗎啡5～15 mg起始劑量要求。該患者最初選用奧施康定滴定，維持治療，符合治療方案[6]。該患者自2019年9月至11月起，服用羥考酮?jiǎng)┝俊?0 mg，屬于阿片類耐受。阿片類耐受的患者重度疼痛時(shí)首選半衰期短的強(qiáng)效、純阿片受體激動(dòng)劑。

2.2.2 阿片類藥物劑量的確定 患者自2019年6月—11月，止痛藥物從10 mg，q12 h增加至120 mg,q12 h，跟著《癌痛診療規(guī)范》止痛藥物劑量調(diào)整原則：用藥后12～24 h再評估，重度疼痛(評分7～10分)，劑量增加50%～100%，中度疼痛(評分4～6分)，劑量增加25%～50%，中度疼痛(評分1～3分)，劑量增加25%?；颊咧雇此幬飫┝空{(diào)整合理。

2.2.3 阿片類藥物的不良反應(yīng) 便秘是最常見且長期存在、不耐受的不良反應(yīng)。該患者住院期間，臨床藥師提醒醫(yī)師同時(shí)使用緩瀉劑，如麻仁軟膠囊、番瀉葉、乳果糖、聚乙二醇電解質(zhì)散劑等，也可配合胃腸動(dòng)力藥如多潘立酮、莫沙必利等。患者院外繼續(xù)服用止痛藥，臨床藥師告知患者增加膳食纖維含量，增加飲水量以加強(qiáng)對結(jié)腸的刺激，并養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣，避免用力排便，同時(shí)應(yīng)增加活動(dòng)。可同時(shí)使用緩瀉劑麻仁軟膠囊。

該患者出現(xiàn)小便困難，尿量減少。阿片類藥物引起尿潴留的發(fā)生率為5%，可能是因?yàn)樵擃愃幬镆鸢螂桌s肌痙攣和促使抗利尿激素的釋放所致。

2.3 雙膦酸鹽的抗骨轉(zhuǎn)移治療 該患者全身骨掃描示：左側(cè)肩關(guān)節(jié)異常放射性濃聚，考慮為骨轉(zhuǎn)移。晚期腫瘤患者在生存獲益的同時(shí)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件(skeletal related events,SRE)的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高。骨轉(zhuǎn)移常預(yù)示患者生活質(zhì)量的下降和生存期的縮短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及相關(guān)治療帶來的痛苦等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件尤為重要。可以采用化療及分子靶向治療、放療、手術(shù)、鎮(zhèn)痛藥、雙膦酸鹽等。

該患者已行放療治療骨轉(zhuǎn)移，同時(shí)給予非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉75 mg，q12 h和唑來膦酸4 mg，qd止痛治療。雙氯芬酸屬于非選擇性COX酶抑制劑，適用于與炎癥相關(guān)的疼痛，但損傷胃腸道，服用期間要注意胃腸道反應(yīng)。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者常用的二膦酸鹽藥物有帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉，可有效緩解惡性腫瘤及骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥及骨質(zhì)破壞，對消除疼痛、改善運(yùn)動(dòng)能力、緩解骨溶解性病變的發(fā)展等有明顯療效[7]。

另外，羥考酮聯(lián)合非甾體抗炎藥有協(xié)同治療作用，稱之為阿片閃爍效應(yīng)，可以減輕不良反應(yīng)且安全性好。

2.4 神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NPP)的藥物治療 神經(jīng)病理性疼痛分為周圍性和中樞性兩種類型。手術(shù)后慢性疼痛、化療后神經(jīng)病變、放療后神經(jīng)病變、腫瘤壓迫或浸潤引起的神經(jīng)病變均屬于周圍神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛屬于一種慢性疼痛，表現(xiàn)為痛覺過敏、異常疼痛、自發(fā)性疼痛和感覺異常等臨床特征。針對神經(jīng)病理性疼痛治療藥物包括鈣通道阻滯劑(如普瑞巴林)、三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺再攝取抑制劑、局部用利多卡因[5]。

該患者壺腹癌術(shù)后放化療后，存在肝、肺內(nèi)、淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮以上原因，屬于周圍性神經(jīng)病理性疼痛。且該患者從2019年6月—11月一直疼痛，病程超

過3個(gè)月，可以充分考慮合并神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛單用阿片類止痛藥效果不佳，該患者聯(lián)合選用治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林。普瑞巴林是在加巴噴丁基礎(chǔ)上研制出的新一代藥物。普瑞巴林通過調(diào)節(jié)電壓門控鈣通道α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放，起效快，除可能減輕疼痛外也可改善患者睡眠和情緒。

羥考酮治療神經(jīng)病理性疼痛中顯示的優(yōu)勢引起學(xué)者們重視澳大利研究者開展的有關(guān)羥考酮阿片受體親和力的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：與嗎啡不同羥考酮主要通過κ受體激動(dòng)作用實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果；該研究小組后續(xù)的研究進(jìn)一步闡明，κ-2b阿片受體亞型是羥考酮的主要激動(dòng)受體[8]。

2.5 抗腫瘤治療 針對癌痛的治療，阿片類止痛藥只能暫時(shí)緩解疼痛，需要控制腫瘤的進(jìn)展。該患者為晚期壺腹癌治療后多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，既往接受過5周期化療，13次放療。本周期給予化療治療。

3 小結(jié)

該患者屬于阿片耐受患者，應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物羥考酮+非甾體類抗炎藥物雙氯芬酸鈉+鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林+雙膦酸鹽聯(lián)合止痛。分析該患者病情，需要從以下幾個(gè)方面開展疼痛的治療：(1)基本用藥指導(dǎo)：①對患者做好用藥指導(dǎo)，消除患者對使用阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致成癮的顧慮，告知患者定時(shí)定量服藥的重要性，不宜自行調(diào)整止痛藥劑量和止痛方案；②注意普瑞巴林應(yīng)晚上服用，從小劑量開始逐漸加量，療效穩(wěn)定后再逐漸減量，如需停用，建議至少用1周時(shí)間逐漸減停；③羥考酮緩釋制劑應(yīng)整片吞服，不得咀嚼、溶解或掰開服用。不能自行增加或減少用藥次數(shù)和劑量，也不能自行延長或縮短用藥的時(shí)間和改變用法；④雙氯芬酸口服首劑50 mg，其后2 h，4～6 h分別給予50 mg，最大劑量每天200 mg。24 h后最大劑量為每天175 mg。宜在用餐時(shí)或餐后服用。(2)不良反應(yīng)監(jiān)測：在用藥期間密切觀察用藥后的疼痛緩解程度和患者反應(yīng)情況。注意阿片類藥物引起的便秘、頭痛等不良反應(yīng)。已給予麻仁軟膠囊預(yù)防便秘。①注意雙氯芬酸鈉導(dǎo)致的胃腸道不適。應(yīng)用泮托拉唑、甲氧氯普胺、氯丙嗪止吐治療；②呼吸抑制是羥考酮嚴(yán)重副反應(yīng),故使用中應(yīng)密切監(jiān)測如出現(xiàn)心動(dòng)過緩、皮膚濕冷、呼吸抑制、瞳孔縮小(針尖樣)、低血壓、嗜睡等癥狀，及時(shí)告知醫(yī)生。出現(xiàn)過量，給予特異阿片受體拮抗劑納洛酮；③便秘是阿片類不可耐受但很常見的副作用，可予緩瀉藥預(yù)防便秘。對患者進(jìn)行用藥宣教，囑患者多飲水，進(jìn)食膳食纖維，多吃香蕉可預(yù)防便秘。(3)患者的個(gè)體化用藥：該患者長期應(yīng)用阿片類藥物，屬于阿片耐受的患者，需要關(guān)注患者的痛覺超敏。且該患者為甲狀腺功能低下的患者，2011年發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退，目前口服優(yōu)甲樂治療。對于甲狀腺功能低下的患者應(yīng)用強(qiáng)阿片類藥物應(yīng)適當(dāng)減量。