氫氣對(duì)器官的保護(hù)作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

王 怡，衛(wèi)靜文，楊玨璽，吳松睿，周 軍

（西南醫(yī)科大學(xué)：1臨床醫(yī)學(xué)院；2麻醉學(xué)系；3醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，四川瀘州 646000）

2007年，Ohsawa等[1]發(fā)現(xiàn)氫氣能選擇性中和羥自由基，具有抗氧化和抗凋亡的特性，可以改善腦缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）和腦卒中，從此引起了氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注、研究及應(yīng)用。

近年來，氫氣陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)對(duì)多種器官中具有保護(hù)作用，涉及肝、肺、腸、胃、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。由于其無毒和易擴(kuò)散的特性，在一定程度上可克服傳統(tǒng)藥物治療的局限性。本文就氫氣的器官保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制綜述如下。

1 氫氣的器官保護(hù)作用及機(jī)制

1.1 抗氧化作用

活性氧是體內(nèi)一類氧的單電子還原產(chǎn)物，包括超氧陰離子（O2·-）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（·OH）以及一氧化氮等?；钚匝踉谌梭w的正常代謝中產(chǎn)生，可廣泛殺死體內(nèi)細(xì)菌并參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫活性。當(dāng)體內(nèi)·OH 或O2·-等活性氧過多，超過機(jī)體的代謝能力時(shí)，會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起DNA破壞、細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)氧化等對(duì)機(jī)體有害的損傷。

Ohsawa等[1]的研究通過建立大鼠腦缺血再灌注模型，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷腦組織；然后在吸入2%的氫氣，發(fā)現(xiàn)大鼠腦部氧化應(yīng)激水平顯著降低。該研究證明了氫氣可選擇性清除ROS 中的·OH 和ONOO-，而對(duì)具有生理活性的O2·-和H2O2沒有影響（這與氫氣的弱還原性有關(guān)，這一特性決定了氫氣只與活性強(qiáng)的活性氧反應(yīng)）。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，氫氣抗·OH的能力較強(qiáng)而抗ONOO-的能力相對(duì)較弱，說明氫氣是一種理想的抗氧化劑。Cejka 等[2]用含氫氣的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）局部涂抹堿損傷的兔角膜，發(fā)現(xiàn)ONOO-和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表達(dá)在含氫的PBS 處理過的角膜中明顯降低，說明含氫溶液可通過抑制氧化應(yīng)激而促進(jìn)角膜堿損傷后的愈合。有研究表明[3-5]，氫氣可以通過對(duì)ROS 的選擇性清除、對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制，激活機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)，從而在膿毒癥腸道損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。

此外，氫氣可通過適當(dāng)增加內(nèi)源性抗氧化酶的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抗氧化作用。人體內(nèi)有多種抗氧化酶，包括SOD、CAT、HO-1 及谷胱甘肽過氧化物酶（gluta?thione peroxidase，GSH-Px）等，這些內(nèi)源性抗氧化酶是清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的主要酶的成員，可抑制體內(nèi)·OH產(chǎn)生，從而減少機(jī)體的氧化損傷。Yu 等[6]的研究發(fā)現(xiàn)吸入2%H2可提高野生型膿毒癥小鼠的存活率，數(shù)據(jù)分析顯示H2可降低高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平，升高HO-1 水平；研究還指出吸入2%H2治療嚴(yán)重膿毒癥引起的腸道損傷是一種有前景的治療策略。

1.2 抗凋亡作用

細(xì)胞凋亡是基因控制的自主性、程序性細(xì)胞死亡，多種疾病的病理過程都含有細(xì)胞凋亡，所以抑制細(xì)胞凋亡對(duì)疾病的預(yù)防與治療有重要的意義。Bcl-2與Bax的比值決定了凋亡是被誘導(dǎo)還是被抑制。Liu等[7]的實(shí)驗(yàn)，利用富氫生理鹽水處理缺血再灌注引起的皮瓣損傷，并檢測(cè)ASK-1/JNK和Bcl-2/Bax的比值等凋亡指標(biāo)，證實(shí)了富氫水可通過抑制凋亡因子表達(dá)，促進(jìn)抗凋亡因子表達(dá)，從而改善缺血再灌注損傷，提高皮瓣成活率。

在腎臟疾病方面，Li 等[8]的研究表明，富氫鹽水可通過上調(diào)Bcl-2/Bax比值與抑制炎癥TNF-α/IL-6通道，從而減輕腎臟I/R損傷。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)富氫鹽水可有效降低腎caspase-3、caspase-8 和cas?pase-9 的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。對(duì)于心血管疾病，李偉等[9]通過實(shí)驗(yàn)證明氫氣可通過減輕心肌I/R后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，下調(diào)CHOP 表達(dá)，降低CaMKⅡ的氧化激活，減少細(xì)胞凋亡。其機(jī)制與CaMKⅡ介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載有關(guān)。Hasegawa 等[10]發(fā)現(xiàn)，氫氣可使血漿肌酸激酶活性降低，并通過增加抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶1 的蛋白質(zhì)表達(dá)以及Bcl-2 在骨骼肌中的表達(dá)，改善DMD患者的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。

1.3 抗炎癥作用

炎癥反應(yīng)是機(jī)體常見的一個(gè)病理過程，組織發(fā)生炎癥以后會(huì)釋放各種細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等），活性氧的含量也隨之增加，而羥自由基的清除可能是氫氣抗炎作用的關(guān)鍵。Gharib 等[11]首次證明了氫氣具有抗感染作用，他們?cè)趯I(yè)深海潛水團(tuán)隊(duì)的幫助下，利用血吸蟲病相關(guān)的慢性肝臟炎癥模型，發(fā)現(xiàn)呼吸8 個(gè)大氣壓高壓氫氣可治療肝臟炎性損傷，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示氫氣能減少肝纖維化，增加NOSII 活性，降低脂質(zhì)過氧化物濃度和血漿中TNF-α水平。Zhao 等[12]發(fā)現(xiàn)富氫鹽水可抑制變應(yīng)性鼻炎豚鼠的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制是主要降低IL-4 和IL-13兩種促炎因子的表達(dá)。王贊等[13-14]用0.6 mmol/L的富氫水分別灌注缺血前期、缺血期、缺血再灌注期的大鼠心臟模型，結(jié)果顯示富氫水對(duì)離體大鼠心臟心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗炎癥等多種途徑有關(guān)。此外，富氫水還能夠減輕乙醇誘導(dǎo)的急性胃損傷，其主要作用機(jī)制為抗氧化、抗炎和抗凋亡[15]，表明氫氣的器官保護(hù)機(jī)制中，抗炎作用有重要地位。

1.4 抗腫瘤作用

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種復(fù)雜病理生理過程，許多腫瘤細(xì)胞存在氧化應(yīng)激水平高的情況下，腫瘤組織中細(xì)胞分裂、DNA復(fù)制、細(xì)胞轉(zhuǎn)移、惡變和血管增生等都有活性氧的參與。Runtuwene等[16]的研究發(fā)現(xiàn)含氫水處理結(jié)腸癌小鼠提高了其存活率，且含氫水與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用更為有效，該研究還發(fā)現(xiàn)高含量氫水比天然氫水表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗氧化和抗癌活性。

癌癥的治療離不開放射治療，但放射治療給患者帶來的的輻射損傷也很大。Zang 等[17]的實(shí)驗(yàn)證明富氫水可以改善受全身照射（total body irradiation，TBI）小鼠的造血干細(xì)胞損傷，對(duì)TBI 誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，并發(fā)現(xiàn)富氫水可降低照射小鼠c-kit細(xì)胞中·OH水平，減輕TBI誘導(dǎo)的c-kit細(xì)胞DNA損傷和氧化DNA損傷。

1.5 調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)與基因表達(dá)

氫氣作為一種小分子物質(zhì)，可以自由進(jìn)出細(xì)胞內(nèi)外或線粒體等細(xì)胞器，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)氫氣與細(xì)胞的信號(hào)通路有關(guān)。Guo等[18]建立了背部嚴(yán)重?zé)齻拇笫竽Ｐ?，分別用富氫水和生理鹽水處理，測(cè)定其腎功能和細(xì)胞凋亡指數(shù)，發(fā)現(xiàn)富氫水可改善腎功能和腎小管上皮細(xì)胞凋亡，還能降低燒傷大鼠血清和腎組織中髓過氧化物酶水平，同時(shí)參與調(diào)節(jié)MAPKs、Akt和NF-κB等信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用。