晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療研究進(jìn)展

周健坤

作者單位：244000 安徽 銅陵，銅陵職業(yè)技術(shù)學(xué)院護(hù)理系

非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其死亡率在各類惡性腫瘤中居首。既往針對(duì)肺癌的治療多以化療和放射治療為主，但以鉑類為主的傳統(tǒng)化療方案毒副作用較多，整體療效有限。因此，全面提高肺癌患者的治療水平和術(shù)后生存期，寄希望于高效、特異的新型抗癌藥物的應(yīng)用上。隨著對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的激酶域內(nèi)相關(guān)基因突變的發(fā)現(xiàn)和驅(qū)動(dòng)基因研究的不斷深入，肺癌進(jìn)入了靶向治療的時(shí)代。EGFR-TKI和ALK抑制劑等藥物在臨床上使用后與傳統(tǒng)的化學(xué)治療相比，分子靶向治療藥物可以針對(duì)性的殺死腫瘤細(xì)胞，副作用輕微，安全性高。臨床上，晚期NSCLC患者通過(guò)組織學(xué)或血液樣本基因檢測(cè)，明確突變基因，個(gè)體化指導(dǎo)靶向藥物治療方案，使患者明顯收益，生存周期和生活質(zhì)量得到顯著改善。本文主要對(duì)晚期NSCLC治療靶點(diǎn)、靶向治療藥物、常見耐藥機(jī)制及耐藥后的治療策略進(jìn)行綜述。

主要治療靶點(diǎn)和藥物

一、EGFR突變

EGFR基因突變主要集中在人體7號(hào)染色體短臂12-14區(qū)的18-21外顯子。其中19號(hào)外顯子的缺失(19Del)和21號(hào)外顯子的點(diǎn)突變(L858R)最常見，它們可引起酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化，屬于EGFR-TKI的敏感性突變。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的活檢中發(fā)現(xiàn)，48.6%的患者存在EGFR突變，其中不吸煙的女性患者突變率高于吸煙的男性患者。而針對(duì)青年肺腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，90.5%存在19和21外顯子的突變。針對(duì)EGFR靶點(diǎn)研發(fā)的EGFR-TKIs是研究最深入、使用最廣泛的靶向藥物，已成為存在EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療藥物。第一代可逆EGFR-TKIs的代表藥物吉非替尼，在存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，PFS為7.3個(gè)月、DCR為94.1%、ORR為64.7%。第二代不可逆EGFR-TKIs藥物如：阿法替尼、達(dá)克替尼、來(lái)那替尼等可有效解決第一代可逆性EGFR-TKIs的耐藥問(wèn)題；尤其對(duì)19外顯子突變和L858R/T790M雙突變的患者有顯著療效，但由于其對(duì)EGFR的選擇缺乏針對(duì)性，因此在臨床應(yīng)用后，有多器官不良反應(yīng)出現(xiàn)。目前奧希替尼作為第三代不可逆EGFR-TKIs藥物出現(xiàn)，展示了極好的抑癌作用，不僅逆轉(zhuǎn)了1、2代TKI藥物因T790M突變而產(chǎn)生的耐藥性問(wèn)題，并且對(duì)人體的副作用小。在2017年ESMO公布的研究數(shù)據(jù)中顯示，一線使用奧希替尼治療的NSCLC患者相較于一線使用吉非替尼的患者，PFS由10.2個(gè)月延長(zhǎng)至18.9個(gè)月。對(duì)于出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼治療組的PFS為15.2個(gè)月，而一代EGFR-TKIs藥物治療組的PFS僅為9.6個(gè)月，證實(shí)對(duì)于存在CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，奧希替尼比一代EGFR-TKIs可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。已在臨床應(yīng)用的西妥昔單抗屬于EGFR單克隆抗體，它與EGFR結(jié)合后，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制了原有的配體活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)NSCLC患者使用西妥昔單抗的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用化療手段，在提高西妥昔單抗的療效同時(shí)，可降低藥物不良事件發(fā)生的概率。

二、EML4-ALK融合基因

位于2號(hào)染色體的短臂上(2p23)的ALK基因是胰島素受體超家族的重要一員，其存在超過(guò)10種的融合方式，目前通過(guò)對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌中，ALK基因主要以EML4-ALK融合為主要形式，占整體的4%～7%，是非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的獨(dú)立性因素。當(dāng)伴侶基因EML4的N端與ALK基因的激酶域發(fā)生融合后，可以提升融合蛋白的表達(dá)，反向刺激ALK基因的強(qiáng)表達(dá)，使下游PI3K/AKT及MAPK 等信號(hào)通路開放，引起機(jī)體的正常細(xì)胞逐漸惡化并過(guò)度繁殖[1]。針對(duì)EML4-ALK臨床研究顯示，這種陽(yáng)性突變更多見于EGFR突變檢測(cè)陰性的不吸煙女性肺腺癌患者。雖然ALK突變的整體發(fā)生率明顯低于EGFR基因突變，但通過(guò)對(duì)ALK突變患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，使用針對(duì)ALK突變的靶向治療藥物，進(jìn)展期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)8～11個(gè)月，因此國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)在ATLAS指南中已明確提出如果患者EGFR基因突變檢測(cè)為陰性，均推薦進(jìn)行ALK融合基因檢測(cè)。第一代ALK抑制劑、克唑替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)ALK、ROS-1和MET突變均有療效。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，一線治療選用克唑替尼組將一線治療選用標(biāo)準(zhǔn)含鉑類化療組的PFS由7.0個(gè)月提升至10.9個(gè)月，ORR由45%提升至74%[2]。色瑞替尼是目前被允許用于臨床一線治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的第二代ALK抑制劑。在一項(xiàng)納入了376例ALK陽(yáng)性NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示，色瑞替尼治療組的PFS為16.6個(gè)月，DOR為23.9個(gè)月，而傳統(tǒng)化療組PFS僅為8.1個(gè)月，DOR僅為11.1個(gè)月。試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，由于色瑞替尼可以通過(guò)血腦屏障，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，可以從色瑞替尼的治療中獲得更佳的臨床收益，顱內(nèi)病灶在經(jīng)色瑞替尼和傳統(tǒng)化療治療后PFS分別為10.7個(gè)月和6.6個(gè)月，ORR分別為72.7%和27.3%[3]。目前尚在研究中的勞拉替尼作為第三代ALK抑制劑，具有ALK和ROS突變的雙重抑制作用，作為解決第一代ALK抑制劑耐藥問(wèn)題的新藥，其在臨床試驗(yàn)中已展示出強(qiáng)大的功效，對(duì)使用克唑替尼耐藥的患者，經(jīng)勞拉替尼治療后，患者的ORR為70%，對(duì)存在腦轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的ORR為87%，而對(duì)于曾連續(xù)性使用過(guò)克唑替尼和色瑞替尼的患者，勞拉替尼的ORR為39%，對(duì)顱內(nèi)病灶的ORR為53%[4]。

三、KRAS基因突變

KRAS在多種實(shí)體腫瘤中均會(huì)發(fā)生基因突變，其中發(fā)生突變率最高的腫瘤類別為胰腺導(dǎo)管腺癌，突變形式包括KRAS-G12D、KRAS-G12C和KRAS-G12V等，而在非小細(xì)胞肺癌中，KRAS基因主要以KRAS-G12C點(diǎn)突變?yōu)橹鱗5]。當(dāng)KRAS基因出現(xiàn)G12C點(diǎn)突變后，其本身具備的GTP水解酶活性就會(huì)丟失，進(jìn)而激活RAF-MEK-ERK，PI3K-AKT-mTOR 和Ral-GDS等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，使細(xì)胞具有惡性潛能并逐漸癌變，最終引起肺癌的發(fā)生。KRAS基因突變好發(fā)于吸煙者，在肺腺癌患者中的突變率為4%～24%，在肺鱗癌患者中的突變率為5%左右。時(shí)至今日，由于KRAS基因特殊的結(jié)構(gòu)特征，尚無(wú)針對(duì)KRAS突變的有效靶向治療藥物。

四、ROS1融合基因

ROS1基因作為一種跨膜酪氨酸激酶位于人類6q22染色體上，是胰島素受體家族中的一種，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。當(dāng)SLC34A2和CD74等基因與ROS1基因發(fā)生融合改變后，會(huì)激活ROS1調(diào)控的PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK/ERK、JAK/ STAT等下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。目前，在肺癌患者中，出現(xiàn)ROS1融合突變的概率為2%，且ROS1融合基因突變陽(yáng)性的患者大部分不并存其他靶基因突變。在對(duì)ROS1和ALK的基因結(jié)構(gòu)分析中發(fā)現(xiàn)，兩者存在49%的同源性，因此如克唑替尼、勞拉替尼等適用于ALK基因突變的藥物，也被推薦為發(fā)生ROS1融合基因突變的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)藥物[6]。

五、MET基因擴(kuò)增

MET基因是一種負(fù)責(zé)編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)特異性受體的酪氨酸激酶型受體，位于人類7號(hào)染色體7q31區(qū)。當(dāng)c-MET與配體HGF發(fā)生結(jié)合后，前者會(huì)出現(xiàn)磷酸化，通過(guò)開放包括Ras-MAPK、PI3K-Akt在內(nèi)的多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的形式調(diào)控細(xì)胞和血管的生成和增殖。正常表達(dá)的c-MET基因以誘導(dǎo)正常組織和細(xì)胞的分化和增殖為主要功能，但當(dāng)MET基因發(fā)生異常突變時(shí)，如基因的擴(kuò)增和14外顯子的跳躍突變時(shí)，其作用則變?yōu)檎{(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移[7]。有研究表明，存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者使用TKI藥物耐藥后，約15%～20%的患者存在MET基因擴(kuò)增[8]，因此考慮MET擴(kuò)增是EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要原因之一。當(dāng)前針對(duì)MET基因突變的MET抑制劑主要作用機(jī)制是阻斷c-MET與HGF的結(jié)合，阻止信號(hào)的向下傳導(dǎo)?？诉蛱婺岷臀掷婺嵋言谂R床上表現(xiàn)出對(duì)存在MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌強(qiáng)大的抗腫瘤活性。而卡博替尼進(jìn)入臨床研究階段后，對(duì)發(fā)生Y1230二次突變的MET仍顯示出有效的抑制作用，有望成為發(fā)生一代MET-TKIs耐藥后的二代治療藥物[9]。

六、BRAF突變

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)多與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常激活有關(guān)，其中較為明確的一條信號(hào)傳導(dǎo)通路就是RAS/RAF/MEK通路，而BRAF就是隸屬于RAF家族的一員，它接受上游RAS的調(diào)控，但當(dāng)BRAF第15外顯子發(fā)生BRAF V600E突變(纈氨酸取代15外顯子第600位上的谷氨酸)后，BRAF通過(guò)磷酸化放大自身活性，且對(duì)下游MEK/ERK的調(diào)節(jié)不再受限于RAS，促使腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[10]。2015年Gautschi教授通過(guò)回顧性研究[11]發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑維羅非尼對(duì)存在BRAF突變的肺腺癌患者的疾病控制率為96%，無(wú)進(jìn)展中位生存期和總生存期分別達(dá)到了5個(gè)月和11個(gè)月，表明存在BRAF突變的肺腺癌患者可以從維羅非尼中獲益。

七、HER2

表皮生長(zhǎng)因子(HER2)是erbB受體酪氨酸激酶家族的一員，通過(guò)對(duì)PI3K-AKT和MEK-ERK通路的調(diào)節(jié)，控制其支配細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝。HER2主要通過(guò)基因突變、基因擴(kuò)增和HER2蛋白過(guò)表達(dá)的三種機(jī)制對(duì)人體產(chǎn)生致癌性，在非小細(xì)胞肺癌患者中的突變率在2%左右，更傾向發(fā)生于不吸煙的女性患者中。HER2的過(guò)表達(dá)，也被認(rèn)為是EGFR-TKIs藥品發(fā)生耐藥性的機(jī)制之一。但相關(guān)以HER2為靶點(diǎn)的藥物試驗(yàn)在出現(xiàn)HER2擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌患者的身上多未出現(xiàn)明顯的臨床獲益，僅有一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)曲妥珠單抗對(duì)于HER2 3+非小細(xì)胞肺癌有效。這可能與HER2在部分NSCLC患者體內(nèi)表達(dá)或擴(kuò)增的幅度過(guò)大有關(guān)，這也提示我們?cè)诜伟﹤€(gè)體化治療的過(guò)程中，我們需要根據(jù)不同的腫瘤分型來(lái)明確HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的閾值范圍。但一項(xiàng)針對(duì)HER2突變的大樣本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，存在HER2突變的非小細(xì)胞肺癌患者在服用抗HER2藥物后，總體的疾病控制率達(dá)到了82%，無(wú)進(jìn)展生存期為5.1個(gè)月，與化療藥物聯(lián)合使用后，疾病控制率更是升至96%[12]。

八、FGFR1基因擴(kuò)增

FGFR是一種跨膜酪氨酸激酶，當(dāng)FGFR與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)結(jié)合后激活下游Ras/Raf/MEK/ERK、JAK/STAT等信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移、血管的生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[13]。Miao[14]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有發(fā)生FGFR1擴(kuò)增的患者相較于出現(xiàn)FGFR1擴(kuò)增的患者，總生存期(OS)明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明FGFR1的擴(kuò)增是肺癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立影響因子。另外一項(xiàng)針對(duì)262例已行手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)[15]，F(xiàn)GFR的擴(kuò)增與患者的性別、肺癌的分期及是否出現(xiàn)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移征象無(wú)相關(guān)性，但與肺癌的類型及吸煙量有關(guān)聯(lián)，更易發(fā)生于吸煙的肺鱗癌患者，考慮可能與煙草破壞FGFR編碼基因有關(guān)。AZD4547作為選擇性FGFR抑制劑通過(guò)抑制FGFR和MAPK磷酸化和中斷下游信號(hào)通路傳導(dǎo)的作用，起到了抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。同為選擇性FGFR抑制劑的LY2874455在I期臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)了良好的治療效果，通過(guò)對(duì)12例可評(píng)價(jià)患者的隨訪，共有11名患者病情處于穩(wěn)定[16]。

常見耐藥機(jī)制

一、EGFR-TKIs的獲得性耐藥機(jī)制

當(dāng)EGFR基因發(fā)生T790M點(diǎn)突變時(shí)，該位點(diǎn)原先的蘇氨酸被空間位置更大的蛋氨酸取代，在空間上抵制EGFR-TKIs的芳香結(jié)構(gòu)進(jìn)入ATP位點(diǎn)，使得第一代和第二代靶向治療藥物無(wú)效的競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸腺苷[17]。并且該突變?cè)谑笶GFR-TKIs與激酶區(qū)ATP結(jié)合力明顯下降的同時(shí)，卻又增加了致癌性突變體與ATP的親和力，引起EGFR信號(hào)向下游發(fā)生再次傳導(dǎo),故而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象及腫瘤的再次進(jìn)展。目前已批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用的奧希替尼可解決第一、二代EGFR-TKIs耐藥的問(wèn)題，但其在治療7～10個(gè)月后依然會(huì)出現(xiàn)機(jī)體耐藥現(xiàn)象，主要原因即EGFR的第20號(hào)外顯子的第797位點(diǎn)可以發(fā)生絲氨酸取代了半胱氨酸的突變，即C797S突變。但研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)奧希替尼耐藥的患者，往往C797S突變與T790M突變出現(xiàn)在同一染色體[18]。若C797S突變和T790M突變發(fā)生在不同的染色體上，患者可以繼續(xù)使用第三代EGFR-TKIs藥物[19]。

受體酪氨酸激酶EGFR/ErbB家族依賴Ras/Raf/mek/erk和pi3k/Akt/mtor信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)影響細(xì)胞的增殖和存活。而旁路信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活后可通過(guò)EGFR-TKIs的補(bǔ)償性利用、EGFR受體規(guī)避或以上兩種機(jī)制的同時(shí)作用來(lái)恢復(fù)對(duì)原信號(hào)傳導(dǎo)的抑制。當(dāng)MET發(fā)生擴(kuò)增后，由于EGFR和MET受體介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路存在重合的部分，因此擴(kuò)增的MET可以繞過(guò)EGFR這一位點(diǎn)，直接增強(qiáng)與her3(ErbB3)的異源二聚化，活化下游pi3k-Akt通路的信號(hào)傳導(dǎo)，使腫瘤細(xì)胞重新開始生長(zhǎng)。

位于EGFR下游Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路且具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性的RAF基因，則是由位于人類染色體7q34的BRAF基因編碼，其突變激活了下游信號(hào)的傳導(dǎo)，減低了生物學(xué)事件的發(fā)生與EGFR的關(guān)聯(lián)性，也可引起機(jī)體對(duì)TKI產(chǎn)生耐藥性[20]。其他MAPK1擴(kuò)增(<1%)和PIK3CA突變(5%)也是分別通過(guò)對(duì)mek/erk和pi3k/Akt/mtor通路下游信號(hào)的持續(xù)激活引起對(duì)TKIs的抵抗作用。

二、ALK-TKIs耐藥

克唑替尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑在臨床上取得了顯著的治療成果，但它依然逃脫不了由于發(fā)生基因突變而產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)實(shí)。通過(guò)對(duì)使用第一代ALK抑制劑克唑替尼發(fā)生耐藥的NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，ALK激酶區(qū)發(fā)生G1269A、1151Tins、L1196M、L1152R、G1202R、V1180L、S1206Y等二次基因突變的概率為28%，其中以G1269A和L1196M突變最常見，發(fā)生ALK基因擴(kuò)增的概率為9%，這些基因的突變使ALK被磷酸化，空間位阻增大，降低了藥物與ALK激酶區(qū)的結(jié)合能力，導(dǎo)致耐藥的出現(xiàn)。第二代ALK抑制劑色瑞替尼雖可逆轉(zhuǎn)第一代ALK抑制劑的耐藥現(xiàn)象，但與EGFR-TKIs相似的是，色瑞替尼在使用后也會(huì)因激酶域基因發(fā)生G1202R突變而產(chǎn)生耐藥性[21]。第三代ALK-TKIs勞拉替尼的研發(fā)，成為解決第二代ALK抑制劑耐藥的方法。但對(duì)ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者使用勞拉替尼的跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，患者服用勞拉替尼出現(xiàn)耐藥常表現(xiàn)為ALK激酶域的多位點(diǎn)突變，如I1171N+L1198F、G1202R+L1204V+G1269A等[22]。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)L1198F突變后，雖然會(huì)表現(xiàn)出對(duì)第三代ALK-TKIs勞拉替尼的耐藥，但L1198F突變也能重新使患者對(duì)克唑替尼恢復(fù)敏感性。

耐藥后的策略

一、EGFR-TKIs耐藥后策略

在對(duì)使用EGFR-TKIs發(fā)生耐藥的患者制定后續(xù)治療方案前，需對(duì)患者此前靶向治療效果進(jìn)行一個(gè)整體的評(píng)估，我們通常將其分為快速進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和局部進(jìn)展三種情況。(1)快速進(jìn)展指患者疾病控制達(dá)到3個(gè)月或以上，腫瘤負(fù)荷快速增加，患者的癥狀評(píng)分≥2分：此類患者建議停用原TKI藥物，選擇標(biāo)準(zhǔn)的含鉑類化療方案。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EGFR-TKIs耐藥的患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療治療后，重新使用原TKI藥物，機(jī)體重新顯示出敏感性，患者的總生存時(shí)間得到延長(zhǎng)。(2)緩慢進(jìn)展指患者疾病控制達(dá)6個(gè)月或以上，腫瘤負(fù)荷輕度增加，患者癥狀評(píng)分≤1分：此類患者可繼續(xù)服用原TKI藥物，并定期復(fù)查，觀察病灶進(jìn)展情況，當(dāng)出現(xiàn)明顯病情進(jìn)展時(shí)，可進(jìn)行二次基因檢測(cè)，包括組織活檢或血液樣本檢測(cè)，明確耐藥原因，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。如出現(xiàn)T790M突變，可建議更換第三代不可逆EGFR-TKIs奧希替尼繼續(xù)治療；當(dāng)出現(xiàn)MET擴(kuò)增引起耐藥時(shí)，可選用ARQ197降低患者的耐藥性；當(dāng)患者體內(nèi)腫瘤組織明確存在野生型EGFR突變，第二代EGFR-TKIs阿法替尼則更有治療優(yōu)勢(shì)；如果患者發(fā)生了EMT，腫瘤由非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，則通過(guò)放化療對(duì)患者更有臨床療效；如患者出現(xiàn)其他不典型突變，可使用抗血管生成藥物，通過(guò)抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成、使原有腫瘤血管發(fā)生退化、拮抗腫瘤血管的通透性，誘導(dǎo)腫瘤組織凋亡。貝伐單抗通過(guò)抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路阻斷腫瘤血管的生成，但貝伐單抗單藥用于NSCLC的患者后并未顯示出理想的臨床療效。通過(guò)對(duì)中國(guó)的NSCLC患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，將貝伐單抗與卡鉑及紫杉醇聯(lián)用后，患者PFS和OS明顯延長(zhǎng)[23]。(3)局部進(jìn)展指患者疾病控制達(dá)3個(gè)月及以上，孤立性病灶進(jìn)展癥狀評(píng)分達(dá)到≤1分：此類患者建議繼續(xù)原TKI藥物治療的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)局部病灶的對(duì)癥治療。

二、ALK-TKIs耐藥后的策略

對(duì)出現(xiàn)ALK抑制劑耐藥的患者，往往分為ALK通路占優(yōu)勢(shì)和ALK通路不占優(yōu)勢(shì)的耐藥。ALK通路占優(yōu)勢(shì)的耐藥表現(xiàn)為ALK激酶區(qū)的多種二次突變，以L1196M和G1269A突變多見。當(dāng)發(fā)生ALK通路不占優(yōu)勢(shì)的耐藥情況發(fā)生后，提示肺癌的生長(zhǎng)和遷移開始接受KRAS、HER2或MET擴(kuò)增等介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，從而發(fā)生ALK抑制劑耐藥表現(xiàn)。色瑞替尼對(duì)發(fā)生ALK突變的肺癌細(xì)胞的抑制能力是一代ALK抑制劑克唑替尼的約20倍，能有效的解決包括L1196M和G1269A突變?cè)趦?nèi)的一代ALK抑制劑耐藥問(wèn)題。這些對(duì)第一代ALK抑制劑耐藥的患者，常會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的表現(xiàn)，主要與第一代ALK抑制劑難以通過(guò)血腦屏障有關(guān)。同為第二代ALK-TKIs的阿來(lái)替尼，憑借其對(duì)血腦屏障的高通透性，對(duì)出現(xiàn)ALK基因突變且存在腦轉(zhuǎn)移的患者，展現(xiàn)了良好的療效。阿來(lái)替尼不僅可以用作對(duì)克唑替尼耐藥的二線治療方案，目前多項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將阿來(lái)替尼作為一線治療藥物，用于存在ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者后，患者的ORR達(dá)到了92%，PFS為34.8個(gè)月[24]。同時(shí)，阿來(lái)替尼相較于克唑替尼，患者服用后的不良事件發(fā)生率明顯下降，阿來(lái)替尼具有更好的安全性。布格替尼作為ALK和EGFR的雙重抑制劑，用于發(fā)生一代ALK抑制劑耐藥的患者后，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。在FDA的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，將存在ALK基因突變的患者分為口服90mg布格替尼組和口服180mg布格替尼組，結(jié)果顯示，前者PFS為9.2個(gè)月，而后者PFS升至13.8個(gè)月。提示布格替尼口服劑量達(dá)到180mg，患者受益更多[25]。2015年FDA已批準(zhǔn)艾樂(lè)替尼用于出現(xiàn)克唑替尼耐藥的存在ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。而艾樂(lè)替尼在早期的多次臨床試驗(yàn)中已展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)日本進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將207名患者隨機(jī)分為艾樂(lè)替尼組(300mg bid)和克唑替尼組(250mg bid)，最后的試驗(yàn)結(jié)論發(fā)現(xiàn)，艾樂(lè)替尼組將克唑替尼組的mPFS由10.2個(gè)月提升至20.3個(gè)月，ORR由79%提升至91%，并且在3、4級(jí)的不良事件發(fā)生率上，艾樂(lè)替尼組(26%)也是明顯低于克唑替尼組(52%)[24]，提示艾樂(lè)替尼在臨床療效和安全性上，都優(yōu)于克唑替尼。對(duì)于發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化改變(EMT)的NSCLC患者，可發(fā)現(xiàn)伴隨上皮標(biāo)志物(E-鈣粘蛋白)的缺失和間充質(zhì)標(biāo)志物(波形蛋白)增加的分子學(xué)轉(zhuǎn)化，這種現(xiàn)象是引起NSCLC患者對(duì)第二代ALK抑制劑耐藥的原因之一。通過(guò)對(duì)發(fā)生二代ALK抑制劑耐藥患者的二次基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，一半以上的病人會(huì)發(fā)生ALK激酶區(qū)的二次突變。因此，對(duì)于第二代ALK抑制劑耐藥的患者，進(jìn)行二次基因檢測(cè)顯得更有必要。通過(guò)二次基因檢測(cè)，可針對(duì)二次基因突變選擇相應(yīng)靶點(diǎn)的藥物；如患者未見明顯敏感性突變的靶點(diǎn)，則建議傳統(tǒng)化療、放療或嘗試性使用第三代ALK-TKIs。勞拉替尼作為第三代ALK-TKIs，具有高選擇性和血腦屏障高滲透性，對(duì)第一、二代ALK-TKIs發(fā)生的G1202R耐藥性突變，勞拉替尼依然表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。由于勞拉替尼的高血腦屏障通透性，它對(duì)存在腦轉(zhuǎn)移的ALK突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的顱內(nèi)病灶展現(xiàn)了較好的治療作用[26]。尚在研發(fā)中的恩沙替尼對(duì)G1202R、V1194M、T1151M 和L1196M等ALK耐藥性突變均有療效。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)一代ALK抑制劑耐藥后，使用恩沙替尼，PFS可達(dá)到9個(gè)月，ORR為69%；而連續(xù)使用一代和二代ALK-TKIs均耐藥后，使用恩沙替尼的PFS和ORR則分別僅為1.9個(gè)月和25%[27]，但恩沙替尼對(duì)顱內(nèi)病灶的控制率為64%。另外兩種研發(fā)中的ALK-TKIs藥物恩曲替尼和洛普替尼均為ALK、ROS-1和TRK三重抑制劑，其中恩曲替尼對(duì)L1196M突變敏感性最強(qiáng)，目前在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中對(duì)ALK陽(yáng)性患者的ORR為57%。洛普替尼能有效抑制L1196M和G1202R耐藥性突變，但出現(xiàn)ALK突變的非小細(xì)胞肺癌患者使用洛普替尼后的具體臨床療效尚待研究證實(shí)。

總結(jié)與展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，越來(lái)越多的分子靶向治療藥物應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌晚期患者的治療后，明顯延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，提高了患者的生活質(zhì)量。但不可避免的是每種藥物在使用一段時(shí)間后均會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，通過(guò)分子醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)展，人們已經(jīng)明確部分靶點(diǎn)出現(xiàn)耐藥的原因，并通過(guò)已掌握的研究結(jié)果，針對(duì)不同耐藥機(jī)制而研發(fā)出新型藥物。相信通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，根據(jù)患者個(gè)體化的基因突變分型為指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療方案的制訂，可以使越來(lái)越多的非小細(xì)胞肺癌晚期患者獲益。