GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病的研究進展

趙延珍，杜婧

1西北民族大學附屬第一臨床醫(yī)學院，寧夏銀川 750002；2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，寧夏銀川 750002

糖尿病種類較多，我國以2型糖尿病（T2MD）為主。T2MD常合并一個或多個代謝綜合征臨床表現(xiàn)，增加血糖控制難度。因此，糖尿病的治療應采用個體化治療方案。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是近年來降糖藥物研發(fā)中的一個熱點。GLP-1RA是由腸道L細胞分泌的一種肽類激素。人體內(nèi)天然GLP-1的半衰期短，進入循環(huán)后極易被二肽基肽酶Ⅳ降解，使其不能充分發(fā)揮作用，基于此，GLP-1RA應運而生。目前上市的GLP-1RA可以分為短效制劑和長效制劑，它們的分子結構、藥代動力學不同，給藥頻率也不同?，F(xiàn)對GLP-1RA（艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽及司美格魯肽）的降糖機制、臨床作用及不良反應進行綜述。

1 GLP-1RA的降糖機制

1.1 刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌GLP-1RA通過與胰腺β細胞上的特異性受體結合，導致腺苷酸環(huán)化酶的激活和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生［1-3］，隨后以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素的分泌。同時，GLP-1RA還在翻譯水平增加葡萄糖誘導的胰島素原的生物合成，維持β細胞儲存和分泌胰島素的能力［4］。胰島β細胞分泌的胰島素和胰島α細胞分泌的胰高血糖素是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要激素。GLP-1RA通過刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌［5-7］，發(fā)揮降糖作用，并且與較低的低血糖風險相關。

1.2 減少內(nèi)源性葡萄糖生成 GLP-1RA減少內(nèi)源性葡萄糖生成是否依賴于胰高血糖素和胰島素水平，目前尚存在爭議。Baggio等［1］研究表明，GLP-1RA通過直接作用于胰腺α細胞，抑制胰高血糖素的釋放，從而減少肝臟葡萄糖生成。而Seghieri等［8］通過給非糖尿病患者注射GLP-1，發(fā)現(xiàn)在血漿胰高血糖素、胰島素、血糖濃度不變的情況下，GLP-1可抑制內(nèi)源性葡萄糖的生成。進一步說明，GLP-1可以獨立于胰島素和胰高血糖素的變化來抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生。上述兩種研究得出不同結論，可能是由于實驗對象及方法不同造成的。另外，Zander等［9］認為，較高的門靜脈胰島素濃度，也可能抑制肝葡萄糖的輸出。因此，關于GLP-1RA減少內(nèi)源性葡萄糖生成的機制有待更多的研究證實。

1.3 延緩胃排空 GLP-1RA可以通過延緩胃腸道營養(yǎng)物質的吸收，發(fā)揮降糖作用。在迷走神經(jīng)介導下，GLP-1RA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和（或）迷走神經(jīng)傳入纖維中的GLP-1受體結合，通過迷走神經(jīng)傳入纖維將感覺信息傳入腦干，抑制五肽胃泌素和進食刺激的胃酸分泌［1］，延緩胃排空［1，6，10］，最終降低餐后血糖。GLP-1RA可以抑制食欲，減少食物的攝入，促進減重。腦干尾側孤束核GLP-1受體的激活，參與抑制攝食行為［11］。動物研究表明，GLP-1RA可以作用于中樞GLP-1受體，通過刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱和白色脂肪組織褐變，減少食物攝入，增加能量消耗［12］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的T2DM患者使用GLP-1RA治療1年也觀察到能量消耗的增加［12］。GLP-1RA是否增加人體能量消耗尚不清楚，有待大量的臨床研究證實。

1.4 改善胰島素敏感性和胰島β細胞功能 T2DM常合并代謝綜合征的一個或多個組分，肥胖尤其是腹型肥胖，與胰島素抵抗密切相關。長期的高血糖會破壞胰腺 β細胞，引起胰島素抵抗［3，13-14］，增加血糖控制難度。而減少高糖毒性，可能是改善胰島素敏感性的重要原因［17］。另外，GLP-1RA可能通過改善患者多種代謝紊亂（如高血糖、高血脂、肥胖等），提高胰島素敏感性［9］，從而促進肌肉、脂肪等外周組織攝取、利用葡萄糖，發(fā)揮降糖作用。

GLP-1RA可以刺激胰腺β細胞的增殖、分化，抗β細胞凋亡［15］。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1還可以改善胰島素對葡萄糖的第一時相、第二時相反應，并且可維持這種效應達6周，而無耗盡β細胞的趨勢［9］。因此，GLP-1RA可以改善胰島β細胞的功能。

由此可見，GLP-1RA降糖作用機制非常復雜，需要與分布在機體內(nèi)臟（肝臟）和外周（肌肉、脂肪）組織上的GLP-1受體結合，協(xié)同發(fā)揮降糖作用。

2 GLP-1RA的臨床作用

2.1 降糖作用 GLP-1RA具有顯著的降糖作用。研究發(fā)現(xiàn)，部分GLP-1RA對患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）均有影響［16］。Odawara等［17］研究顯示，與利拉魯肽組相比，度拉糖肽組顯著降低了患者餐前和餐后血糖、7點自我監(jiān)測血糖曲線的平均值及所有餐后血糖的平均值。Morieri等［18］一項真實世界研究顯示，度拉糖肽的降糖作用優(yōu)于利拉魯肽。Wysham等［19］研究發(fā)現(xiàn)，治療52周時，度拉糖肽組HbA1c較基線的變化比艾塞那肽組更顯著，并且度拉糖肽組（1.5 mg）有57%的患者達到了HbA1c≤6.5%的目標值，血糖達標患者比例明顯高于短效艾塞那肽組（35%）。與格列美脲、西格列汀、艾塞那肽（2次/日）相比，度拉糖肽（1.5 mg）降低HbA1c的幅度更大，而與利拉魯肽（1.8 mg）降糖作用相似［19-21］。

研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可以顯著降低患者HbA1c、空腹血糖和餐后血糖自我監(jiān)測值［22］。與利拉魯肽（1.2 mg或1.8 mg）相比，司美格魯肽（1.8 mg）使HbA1c和體質量下降幅度更大［23］。

由此可見，GLP-1RA降糖作用確切。短效的GLP-1RA主要影響餐后血糖，而長效的GLP-1RA對空腹和餐后血糖均有影響。長效GLP-1RA每日、每周給藥一次，患者依存性好，有利于維持血糖穩(wěn)態(tài)，延緩糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2 減重作用 GLP-1RA減重機制可能與作用于神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道相應部位的GLP-1受體影響食欲，以及通過白色脂肪棕色化有關［24］。GLP-1類似物可使單純肥胖/超重的成年人獲得臨床上有效的減肥［25］。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA可使非糖尿病組體質量減輕約3.2 kg，糖尿病組患者體質量減輕約 2.8 kg［26］，此外，還能降低BMI和腰圍［25］。短效艾塞那肽可使T2DM患者體質量下降（1.07±0.29）kg［23］。Morieri等［18］研究中，度拉糖肽組患者體質量下降2.8 kg，而利拉魯肽組體質量下降 2.6 kg。Shi等［26］研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療相比，司美格魯肽組體質量、BMI及腰圍均顯著下降。由此可見，GLP-1RA具有顯著的減重作用。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準GLP-1RA利拉魯肽（3.0 mg）用于治療單純性肥胖。對于肥胖的T2DM患者而言，體質量下降可以減輕內(nèi)臟脂肪沉積，有利于改善胰島素抵抗，實現(xiàn)血糖控制目標。

2.3 降壓作用 GLP-1RA具有降壓作用，主要降低收縮壓。在一項真實世界研究中，度拉糖肽組收縮壓下降4.4 mmHg，利拉魯肽組收縮壓下降2.6 mmHg［18］?？梢姡壤请慕祲鹤饔脙?yōu)于利拉魯肽。Ferdinand等［27］研究進一步表明，度拉糖肽（1.5 mg）可顯著降低24 h收縮壓；組間比較晝夜收縮壓的變化顯示，與安慰劑相比，度拉糖肽（1.5 mg）顯著降低了白天和夜晚的收縮壓，兩組間白天或夜晚舒張壓的變化無顯著差異。司美格魯肽也具有降壓作用［22，28］，Marso等［28］研究顯示，司美格魯肽 0.5 mg和1.0 mg可使患者收縮壓分別降低3.4 mmHg、5.4 mmHg。而短效艾塞那肽降壓作用不明顯［19］。

目前關于GLP-1RA降壓的作用機制尚不清楚，有待進一步研究。T2DM患者常合并有高血壓，GLP-1RA降糖的同時兼有降壓作用，有助于糖尿病合并單純收縮性高血壓患者實現(xiàn)血壓控制目標。

2.4 心血管保護作用 糖尿病患者長期血糖控制不佳，易并發(fā)大血管或微血管病變，如冠心病、糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變等，降低患者預期壽命。目前T2DM的治療模式已從單純的追求血糖控制轉變?yōu)榻堤峭瑫r兼顧糖尿病相關并發(fā)癥獲益［29］，因此，糖尿病患者抗高血糖藥物的選擇應綜合考慮糖尿病相關并發(fā)癥效益，從而實現(xiàn)優(yōu)質達標。

一項心血管結局的薈萃分析顯示，GLP-1RA可使心肌梗死相對風險降低9%，卒中相對風險降低14%，心血管死亡風險降低12%［30］。但GLP-1RA不能降低患者因心力衰竭住院的風險。REWIND試驗［31］表明度拉糖肽對合并心血管事件/心血管危險因素的T2DM患者具有心血管保護作用。Marso等［32］研究顯示，利拉魯肽組主要心血管結果發(fā)生率（13.0%）、死于心血管原因的患者比例（4.7%）及全因死亡率（8.2%）均低于安慰劑組。而司美格魯肽同樣具有心血管保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽治療組主要心血管結果發(fā)生率明顯低于使用安慰劑治療的患者［28］。已證實，GLP-1RA利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽具有心血管保護作用［29］，而利司那肽、艾塞那肽周制劑呈中性，短效艾塞那肽無心血管保護作用［33］。

T2DM患者常見的伴發(fā)病（肥胖、高血壓、高血脂）也是冠心病的危險因素，且高血糖是冠心病的獨立危險因素，而心腦血管疾病是T2DM最常見的死因。研究表明，高血糖和胰島素抵抗是糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化改變及大血管并發(fā)癥的主要原因，糖尿病和糖尿病前期均可通過這一機制導致糖尿病相關大血管并發(fā)癥的發(fā)生，而通過降糖、治療糖尿病相關的心血管危險因素等措施，可以降低患者發(fā)生心血管疾病風險［34］。GLP-1RA可能通過改善T2DM患者的血糖及相關代謝紊亂，延緩心血管疾病的發(fā)生。REWIND試驗［31］證實度拉糖肽可用于控制有心血管疾病或心血管危險因素的中老年T2DM患者的血糖。2020年美國糖尿病協(xié)會關于《心血管疾病和心血管風險管理》建議［35］：對于有冠心病或冠心病多個危險因素的T2DM患者，推薦使用具有心血管益處的GLP-1RA。GLP-1RA的心血管保護作用可能是通過改善心血管危險因素實現(xiàn)的［36］。

綜上可知，部分GLP-1RA已用于T2DM患者心血管疾病的一級預防和二級預防治療。因此，對于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者，若無禁忌證，臨床上可優(yōu)先選擇具有心血管獲益的這類降糖藥。

2.5 腎臟保護作用 伴有腎功能損害的T2DM患者，可選擇的降糖藥物十分有限。研究證實部分GLP-1RA具有腎臟保護作用，為這類患者降糖方案的選擇提供了新思路。薈萃分析顯示：GLP-1RA可以通過減少大量尿蛋白使復合腎結局的風險降低18%［30］。Tuttle KR等［37］研究顯示，度拉糖肽組和甘精胰島素組均可降低估計腎小球濾過率（eGFR）。26周時，甘精胰島素組和度拉糖肽組（0.75 mg或1.5 mg）均可使尿白蛋白與肌酐比值（UACR）較基線下降；基線大量白蛋白尿的受試者中，度拉糖肽組的UACR以劑量相關的方式下降。Odawara等［17］研究也證實度拉糖肽（0.75 mg）可降低UACR。綜上可知，度拉糖肽具有輕微降低eGFR，顯著降低尿蛋白的腎保護作用。研究還發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可降低患者新發(fā)或惡化腎病的風險［28］，利拉魯肽可使復合腎臟結局減少［38］。由此可見，長效GLP-1RA利拉魯肽、度拉糖肽及司美格魯肽均有腎保護作用，可作為伴腎功能損害的T2DM患者的降糖藥物。需注意艾塞那肽禁用于肌酐清除率<30 mL/min的T2DM 患者［33］。

3 GLP-1RA的不良反應

3.1 胃腸道不良反應 GLP-1RA最常見的不良反應主要是胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等），胃腸道不良反應多為暫時的，嚴重程度為輕至中度［19，22，28］。GLP-1RA的胃腸道癥狀存在類效應。逐步滴定，小劑量起始可能改善患者的胃腸道癥狀。目前，關于GLP-1RA的臨床研究尚未涉及嚴重胃腸道疾病患者，這類患者不建議使用。

3.2 心率增加 GLP-1RA與心率的小幅度增加有關。研究發(fā)現(xiàn)，短效艾塞那肽和長效司美格魯肽均可增加心率［19，22］。Ferdinand 等［27］研究顯示，接受度拉糖肽（1.5 mg）治療的患者，平均心率增加3～4次/分；與安慰劑相比，低劑量度拉糖肽使夜間心率顯著增加，而高劑量度拉糖肽可使晝夜心率均增加。GLP-1RA引起心率增加的幅度與GLP-1RA的作用時間有關，短效的GLP-1RA引起心率短暫增加，而一些長效GLP-1RA與晝夜心率持續(xù)增加有關［39］。由此可見，GLP-1RA引起心率的小幅增加也存在類效應。心率增加可能與GLP-1RA直接作用于竇房結或交感神經(jīng)系統(tǒng)受刺激有關［39］。

3.3 急性胰腺炎 GLP-1RA可引起胰酶增高，但單純的胰酶增高并不意味著將會發(fā)生急性胰腺炎。日本一項為期52周的隨機Ⅲ期研究顯示，與度拉糖肽組相比，利拉魯肽組可使脂肪酶顯著增加，度拉糖肽組和利拉魯肽組出現(xiàn)治療后脂肪酶值高于正常值上限的患者比例分別是26.4%和36.4%，但均無確診的胰腺炎病例［17］。Wysham C等［19］研究也觀察到使用度拉糖肽和短效艾塞那肽引起胰酶升高，但未出現(xiàn)臨床相關的不良事件。Shi等［22］研究顯示，司美格魯肽組胰腺炎的發(fā)生率為0.3%，與其他治療組相比，司美格魯肽組并未增加胰腺炎風險。

綜上所述，僅有胰酶升高，而無急性胰腺炎其他癥狀，并不能預測胰腺炎的發(fā)生［40］。因此，臨床上使用GLP-1RA時，要動態(tài)監(jiān)測胰酶，關注患者的腹部癥狀和體征，當懷疑患者發(fā)生胰腺炎時，應立即停藥。

3.4 甲狀腺腫瘤性疾病 皮下注射GLP-1RA是否會引起甲狀腺腫瘤性疾病，目前尚無確切的定論。Gerstein等［31］研究顯示，安慰劑組和度拉糖肽組胰腺腫瘤或甲狀腺髓樣癌的發(fā)生率無差異。Nauck等［23］研究中，也未觀察到司美格魯肽引起的甲狀腺不良反應或與治療相關血降鈣素水平的明顯變化。關于度拉糖肽聯(lián)合吡格列酮、二甲雙胍與艾塞那肽治療T2DM的隨機對照研究中，所有治療組降鈣素值無顯著變化［19］。僅在Skrivanek等［41］研究中，發(fā)現(xiàn)一位接受2.0 mg度拉糖肽治療6個月的患者確診為甲狀腺髓樣癌，該患者基線降鈣素水平幾乎是正常上限的8倍，接受度拉糖肽治療后降鈣素水平有所下降。隨后發(fā)現(xiàn)，該患者的RET原癌基因突變呈陽性，表明在甲狀腺髓樣癌高危個體中已存在腫瘤［41］。

目前尚無大量循證醫(yī)學證據(jù)表明GLP-1RA與甲狀腺腫瘤性疾病的相關關系，因此，有甲狀腺腫瘤性疾病的高危個應體慎用GLP-1RA，使用GLP-1RA治療過程中應嚴密監(jiān)測患者血降鈣素水平及甲狀腺彩超。

3.5 注射部位反應 GLP-1RA的注射部位反應總體來說是溫和、短暫的，注射部位結節(jié)是對微球給藥技術的反應，這些結節(jié)是對聚合物的炎癥反應，通常在 4～6周內(nèi)消失，無需藥物干預［42］。Odawara等［17］研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽組和利拉魯肽組分別有4.6%和5.1%的患者發(fā)生注射部位反應。艾塞那肽和司美格魯肽也很少引起注射部位反應［19，23］。發(fā)生注射部位反應可能與患者注射技術、針頭更換頻率及粗細、注射部位的選擇等有關，鑒于此，可以通過更換注射部位、勤換針頭、指導患者使用注射裝置等措施預防此類不良反應的發(fā)生。

3.6 超敏反應 皮下注射GLP-1RA可能引起免疫應答反應，導致機體過敏和發(fā)生藥物中和反應［43］。Odawara等［17］研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽組0.4%的患者、利拉魯肽組2.2%的患者發(fā)生過敏或超敏反應。Nauck等［23］研究結果顯示，僅有1例患者產(chǎn)生低滴度的抗司美格魯肽抗體，但是未觀察到體外中和效應或與天然GLP-1的交叉反應。GLP-1RA度拉糖肽、司美格魯肽、利拉魯肽與人天然GLP-1有較高的同源性，較少發(fā)生超敏發(fā)應。總體而言，GLP-1RA相對安全。

3.7 低血糖反應 GLP-1RA是以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細胞，與其特異性受體結合發(fā)揮降糖作用。因此，GLP-1RA單藥治療很少發(fā)生低血糖，僅在與胰島素或磺酰脲類藥物合用時，發(fā)生低血糖的風險增加［22，38，44］，由于低血糖對機體造成的損害遠大于高糖毒性引起的損害，因此，這兩類藥物與GLP-1RA聯(lián)合用藥時，應酌情減少胰島素或磺酰脲類藥物的劑量，減少低血糖風險。

4 總結和展望

GLP-1RA是一種相對安全有效的新型降糖藥物。目前大量研究已證實，GLP-1RA除了具有良好的降糖作用外，還可以降低患者體質量、血壓，部分GLP-1RA 還能使患者心血管和腎臟獲益［19，26，31，45］。2020年我國發(fā)布的《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》［29］指出：對于合并冠心病/伴有冠心病高危因素的T2DM患者、慢性腎臟?。踖GFR≥15 mL/（min·1.73 m2）］合并T2DM患者以及超重/肥胖合并T2DM的患者，可以首選具有心血管、腎臟保護作用的GLP-1RA。由此可見，GLP-1RA臨床適用范圍在不斷擴大，給予T2DM患者的綜合性治療帶來了希望。

隨著認識的逐漸加深，GLP-1RA的臨床地位不斷改變，臨床應用范圍越來越廣。鑒于GLP-1RA除了降糖外的其他優(yōu)勢，未來可能用于治療糖尿病前期（空腹血糖受損或糖耐量異常）的患者，延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展?？傊?，GLP-1RA的應用前景廣闊。