多囊卵巢綜合征及中藥治療的臨床研究進(jìn)展

于雙雙，趙 銳，李 芳，王秋艷

（1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，海南?？?71100；2.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科；3.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心口腔顎面外科；4.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科）

1 多囊卵巢綜合征臨床研究進(jìn)展

1.1 多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)

多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的婦科疾病之一，影響新陳代謝和生殖系統(tǒng)，在育齡女性中的發(fā)病率為5%到10%左右，嚴(yán)重影響患者的健康，多囊卵巢綜合征的病因尚不清楚[1]。

鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)仍是目前PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為超聲顯示多囊卵巢、排卵少、不排卵以及有雄激素過多癥的臨床表現(xiàn)，滿足其中兩項(xiàng)即可診斷為PCOS。在我國，月經(jīng)少、閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷PCOS的必需條件，同時(shí)伴有超聲下卵巢呈多囊改變、高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥，并且排除引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的其他可能疾病才能確診[2，3]，因此，PCOS是一個(gè)排除性診斷。

多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn)主要包括：月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛、痤瘡、黑棘皮征和肥胖，其中月經(jīng)不規(guī)律、月經(jīng)推遲是PCOS最常見的癥狀，有些患者月經(jīng)不規(guī)律，有的會(huì)發(fā)生閉經(jīng)，導(dǎo)致排卵異常不孕。另外高雄激素導(dǎo)致有些患者身體中毛粗大過多，有男性化表現(xiàn)，這是PCOS最獨(dú)特的臨床表現(xiàn)。除此之外，肥胖、高胰島素血癥和胰島素抵抗也是大多數(shù)PCOS患者的臨床表現(xiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)至少一半的PCOS患者存在肥胖，大多數(shù)患者表現(xiàn)為頸背部、腹股溝等皮膚皺褶處色素沉著?？傊?，多囊卵巢綜合征的臨床癥狀各有不同，不同年齡的患者需要解決的問題也不同[4～6]。

1.2 多囊卵巢綜合征的病因

卵巢多囊綜合征的病因尚不清楚，近年來中西醫(yī)在多囊綜合征的治療方面取得了巨大的進(jìn)展，西醫(yī)研究顯示多囊綜合征主要包含遺傳因素、高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性炎癥、腸道菌群、內(nèi)分泌異常、代謝異常七個(gè)方面。其中遺傳因素在PCOS發(fā)病的過程中占主導(dǎo)地位，并且PCOS伴有家族聚集性與常染色體有關(guān)。到目前為止已有70多個(gè)基因報(bào)道與PCOS有關(guān)，這些基因主要通過調(diào)節(jié)甾體激素的合成、胰島素分泌、代謝平衡以及慢性炎癥參與卵巢多囊綜合征的發(fā)展，但仍然存在不確定性，有待進(jìn)一步研究[7]。另外研究顯示[4]高雄激素血癥是PCOS的重要特征、發(fā)病的重要原因以及導(dǎo)致PCOS患者黃體生成素分泌增加原因。越來越多的研究顯示[8]，胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，尤其是肥胖患者，95%的肥胖PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗。同時(shí)，近年來的研究顯示，慢性低度炎癥導(dǎo)致卵巢功能紊亂，促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展，影響PCOS患者的代謝異常，已經(jīng)成為PCOS患者的普遍狀態(tài)。近年來的研究顯示[9]，慢性低度炎癥是PCOS患者的普遍狀態(tài)，導(dǎo)致卵巢功能紊亂，促進(jìn)PCOS的發(fā)生發(fā)展，且與PCOS患者的代謝異常有關(guān)。慢性炎癥反應(yīng)在卵泡發(fā)育障礙的過程中有著重要的作用，多種炎癥因子及免疫調(diào)節(jié)因子如：如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-13、IL-18等在PCOS患者的卵泡形成、排卵、黃體形成和撤退及引發(fā)卵泡閉鎖等過程中起著關(guān)鍵的作用。最近的研究顯示[10]肥胖和胰島素抵抗與腸道細(xì)菌的改變緊密關(guān)聯(lián)，腸道菌群紊亂損傷腸道黏膜的完整性，引發(fā)慢性低度炎癥，促使代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。高熱量食是腸道菌群失衡的重要原因之一，PCOS患者進(jìn)行高熱量飲食后，通過破壞腸道上皮細(xì)胞間的連接，使得腸壁黏膜的通透性增加，腸道細(xì)菌胞壁上的脂多糖進(jìn)入血液循環(huán)，激活先天免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)“代謝性內(nèi)毒素血癥”[11]。內(nèi)分泌異常可導(dǎo)致卵巢多囊綜合征的發(fā)生，甲狀腺是機(jī)體重要的代謝調(diào)節(jié)器官，在育齡女性中，常出現(xiàn)甲狀腺功能異常，引發(fā)月經(jīng)紊亂、不孕、流產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥等。與正常女性相比，甲狀腺功能亢進(jìn)患者的性激素結(jié)合球蛋白、雌二醇、睪酮、雄烯二酮、促黃體生成激素和促卵泡激素明顯升高[12]。

根據(jù)多囊綜合征的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)研究認(rèn)為多囊綜合征主要與腎-天葵-沖任-胞宮軸的功能失調(diào)，以及腎、肝、脾密切相關(guān)，屬于本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。其中腎虛是多囊綜合征的根本病機(jī)，肝郁脾虛是多囊綜合征的重要病機(jī)，目前主要包含肝腎陰虛、腎虛肝郁、脾腎陽虛、腎虛血瘀、腎虛痰實(shí)以及脾腎陽虛五大證候類型。隨著中西藥研究的深入，多囊綜合征的治療也更加多樣化。

2 多囊卵巢綜合征中藥治療的臨床研究進(jìn)展

目前仍缺少治療多囊卵巢綜合征的藥物，通過改變飲食和生活方式可能很難改善。對于多囊卵巢綜合征，研究者給出了不同的藥物治療方法，但也存在很多弊端，比如藥物副作用、患者長期藥物治療依從性低、療效低、病例存在禁忌癥。目前，多囊卵巢綜合征的主要治療方案包括，口服避孕藥，通過減少血液中的游離雄激素和抑制促性腺激素的分泌；應(yīng)用非甾體選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑克羅米芬和芳香化酶抑制劑來曲唑產(chǎn)生促排卵作用；給予二甲雙胍用于對胰島素抵抗的治療?？偟膩碚f，治療方案主要是通過胰島素抵抗、雄激素亢進(jìn)來改善激素、代謝和生殖功能。但是，化學(xué)藥物治療多囊卵巢綜合征和相關(guān)不孕癥的療效有限并且存在副作用[13]。

中藥是中華民族的瑰寶，中藥在治療多囊卵巢綜合征患者的婦科問題和不孕癥方面有著悠久的歷史。越來越多的研究表明，中藥對多囊卵巢綜合征有治療或輔助治療作用。這些中藥影響月經(jīng)、排卵功能障礙、肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝障礙、多毛以及其他雄激素過量相關(guān)的疾病。在本文中，我們綜述了臨床試驗(yàn)的中藥在月經(jīng)不調(diào)、高雄激素血癥和代謝紊亂方面的治療作用。

2.1 治療不孕/排卵功能障礙的中藥

卵巢功能受損導(dǎo)致不孕癥，是多囊卵巢綜合征常見癥狀之一，近年來，研究顯示多種中藥，例如：葫蘆巴提取物、丹梔逍遙丸、亞麻提取物、灰樹花多糖等，都具有改善卵巢功能和治療不孕癥的作用。為確定葫蘆巴提取物對卵巢的影響，Swaroop A等對50名診斷為PCOS的絕經(jīng)前婦女，應(yīng)用葫蘆巴提取物進(jìn)行試驗(yàn)，治療6個(gè)月后，結(jié)果顯示約46%的患者顯示卵巢腫大減小，而36%的患者顯示卵巢腫大完全溶解。值得一提的是，有71%的患者在治療完成后恢復(fù)了正常的月經(jīng)周期，而12%的患者隨后懷孕。總體而言，有94%的患者受益于該方案，結(jié)果表明胡蘆巴能明顯減少卵巢體積，具有改善卵巢功能和月經(jīng)周期規(guī)律的作用，可提高生育率[14]。米尼亞大學(xué)醫(yī)院的Kamel HH等[15]，應(yīng)用亞麻提取物和克羅米芬進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。他們將100名PCOS患者分為兩組：一組（n=50）每天接受100mg克羅米酚治療，另一組（n=50）每天接受亞麻提取物20mg治療。各組在年齡，臨床表現(xiàn)和治療前激素水平方面相似，兩組均從月經(jīng)周期的第二天開始連續(xù)治療三個(gè)月經(jīng)周期，在此期間測量促卵泡激素（FSH），促黃體生成激素（LH），F(xiàn)SH/LH比，孕酮，子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率的變化。結(jié)果顯示在應(yīng)用亞麻提取物組中，LH水平和FSH/LH的比出現(xiàn)有利變化。在該組中，從第一個(gè)治療周期開始，孕酮水平較高，表明排卵較好，子宮內(nèi)膜厚度較大，亞麻提取物組的妊娠率較高，但兩組之間的差異并不顯著。研究表明亞麻提取物可替代克羅米芬誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征的女性排卵。劉云等[16]研究了輔助丹脂逍遙丸（DXP）對PCOS患者的無排卵不育癥的療效。將60例PCOS患者隨機(jī)分為兩組，即綜合治療組（A組）和西醫(yī)治療組（B組），每組30例。所有患者均服用二甲雙胍和英達(dá)-35。A組患者額外使用DXP。通過口服給予來曲唑或注射促生長素（HMG）誘導(dǎo)排卵，經(jīng)過三個(gè)月經(jīng)周期的治療后，比較兩組治療效果。結(jié)果顯示兩組治療后胰島素，黃體生成素和睪丸激素水平明顯低于治療前。治療后兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組治療前后的體重指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組在改善癥狀如躁動(dòng)和煩躁不安，胸部和軟骨不足，月經(jīng)前乳房脹痛，口苦口干，月經(jīng)少，月經(jīng)顏色和量異常以及脈搏均起作用。A組排卵率為86.1%，明顯高于B組。A組的臨床妊娠率為60%，試驗(yàn)結(jié)果表明DXP可以改善PCOS并發(fā)胰島素抵抗的無排卵性不孕患者的排卵率和妊娠率。輔助丹脂逍遙丸可以顯著改善中醫(yī)癥狀，與單獨(dú)使用西藥相比優(yōu)勢明顯。此外，Chen J-T等[17]研究發(fā)現(xiàn)灰樹花多糖還能改善排卵，提高生育能力。他們對80名PCOS患者進(jìn)行了試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)對于應(yīng)用克羅米芬治療無效的患者，給予灰樹花多糖治療后，明顯改善患者排卵情況。

2.2 治療激素狀態(tài)/月經(jīng)周期的中藥

雄激素水平過高和月經(jīng)紊亂是多囊卵巢綜合征最常見的癥狀，約47%的患者存在月經(jīng)過少，19.2%患者出現(xiàn)閉經(jīng)。雖然多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常與高雄激素血癥、高胰島素血癥和促性腺激素、促黃體激素和促卵泡激素比值升高有關(guān)[18]，臨床研究顯示，中藥不僅可以改善生殖障礙，而且在平衡荷爾蒙的狀況和月經(jīng)周期方面也有顯著作用，日本研究者[19]通過雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，將45例PCOS患者隨機(jī)（1：1）接受肉桂補(bǔ)充劑（1.5g/天）或安慰劑治療6個(gè)月，比較兩個(gè)組在6個(gè)月研究期內(nèi)的月經(jīng)周期。45名患者被隨機(jī)分配，26名患者完成了3個(gè)月研究，17名患者完成了整個(gè)研究。在6個(gè)月的干預(yù)期間，與服用安慰劑組相比，服用肉桂組月經(jīng)周期更為頻繁。在服用肉桂組中，月經(jīng)周期較基線水平有所改善，但服用安慰劑組并未改善。將肉桂組內(nèi)不同患者的黃體期血清樣品融化，確認(rèn)排卵黃體酮水平并證實(shí)了排卵性月經(jīng)。結(jié)果表明肉桂可能是一種有效的治療選擇。Budi Wiweko等[20]比較了肉桂和二甲雙胍在治療多囊卵巢綜合征患者月經(jīng)不調(diào)中的作用，研究給予20個(gè)患者二甲雙胍治療和18個(gè)患者肉桂治療，6個(gè)月后，結(jié)果顯示，二者均可以改善患者月經(jīng)不調(diào)癥狀，但是，與二甲雙胍相比服用肉桂可以明顯降低副作用的發(fā)生。Kuek S等[21]評價(jià)中成藥天癸對多囊卵巢綜合征女性的療效，將復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院47名PCOS門診患者隨機(jī)分為3組，A組（n=19）患者服用天癸，B組（n=17）患者服用二甲雙胍，C組（n=11）患者服用英達(dá)-35。3組患者均接受了3個(gè)月的治療，結(jié)果顯示，A組患者的血清睪丸激素和性激素結(jié)合球蛋白水平，游離雄激素指數(shù)，空腹胰島素，左右卵巢體積均降低，血清脫氫表雄酮硫酸鹽升高，而空腹血糖水平未明顯變化。盡管治療后3組之間的血清睪丸激素和空腹胰島素水平相似，但A組在降低游離雄激素指數(shù)和增加血清性激素結(jié)合球蛋白方面高于B組，但不如C組顯著。盡管治療后3組的空腹血糖水平相似，但C組的空腹血糖增加最多。天癸膠囊對高雄激素血癥的作用不如英達(dá)-35顯著，但比二甲雙胍更有效。天癸膠囊對高胰島素血癥的作用不如二甲雙胍顯著，但優(yōu)于英達(dá)-35。天癸膠囊通過調(diào)節(jié)卵巢功能和降低血液胰島素水平來治療PCOS，而不會(huì)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能因?yàn)檫@需要更大的樣本量來進(jìn)一步研究證實(shí)上述結(jié)果。Tehrani HG等[8]研究綠茶對PCOS患者的體重和荷爾蒙變化進(jìn)行雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，超重患者（n=60）被隨機(jī)分為兩組。實(shí)驗(yàn)組服用綠茶，對照組服用安慰劑。在研究開始時(shí)和研究開始后12周，比較兩組的游離睪丸激素和空腹胰島素。在研究前后，檢測兩組體重，結(jié)果顯示，干預(yù)后兩組的平均體重、平均游離睪丸激素以及平均空腹胰島素差異顯著。結(jié)果表明食用綠茶可導(dǎo)致患者體重減輕，空腹胰島素減少以及游離睪丸激素水平降低。

2.3 治療代謝功能障礙的中藥

多囊卵巢綜合征屬于內(nèi)分泌代謝性疾病，常見于肥胖女性，同時(shí)伴有胰島素抵抗和血脂代謝異常[22]。Borzoei A等[23]采用雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究了肉桂對84名超重或肥胖患者的作用。受試者分為兩組，分別給予肉桂或安慰劑，持續(xù)8周。在研究開始和結(jié)束時(shí)收集空腹血樣，人體測量數(shù)據(jù)和飲食攝入數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示肉桂顯著提高血清總抗氧化能力，與安慰劑相比丙二醛明顯降低，肉桂補(bǔ)充顯著改進(jìn)了血清水平的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇，并未影響血清甘油三酸酯。結(jié)果表明肉桂提高抗氧化狀態(tài)和血清血脂在婦女與PCOS并且可以適用于減少PCOS的危險(xiǎn)因素[23]，同時(shí)Jahromi BN的研究也證實(shí)了肉桂的作用。Jamilian M等[24]評估了大豆異黃酮對PCOS患者代謝狀態(tài)的影響。對70名18～40歲的患者進(jìn)行雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)。將患者隨機(jī)分為用藥組和對照組，每組35人，用藥組給予大豆異黃酮50mg/天，對照組給予安慰劑。在試驗(yàn)開始時(shí)和干預(yù)12周后，檢測每個(gè)患者的代謝、內(nèi)分泌、炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物。與安慰劑組相比，給予大豆異黃酮可顯著降低患者循環(huán)血胰島素水平，并增加了定量胰島素敏感性檢查指數(shù)。同時(shí)給予大豆異黃酮可顯著降低游離雄激素指數(shù)和血清甘油三酸酯。結(jié)果表明服用大豆異黃酮12周可以顯著改善胰島素抵抗，激素狀態(tài)，甘油三酸酯和氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物。Kalgaonkar S等[25]比較了核桃和杏仁對PCOS患者的代謝和內(nèi)分泌的影響，31名PCOS患者隨機(jī)分為兩組，分別給予杏仁、核桃，在研究開始前后，收集人體測量參數(shù)、空腹血脂、磷脂-脂肪酸、炎癥標(biāo)志物、雄激素等數(shù)據(jù)。6周后，所有患者體重保持穩(wěn)定，給予核桃明顯降低低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B的水平。在糖耐量期間，核桃增加了26%的胰島素反應(yīng)。核桃和杏仁都增加了脂聯(lián)素水平，與杏仁相比核桃顯著降低HgBA1，核桃提高性激素結(jié)合球蛋白水平，杏仁降低游離雄激素指數(shù)。此外研究發(fā)現(xiàn)牡荊、小檗堿與二甲雙胍對多囊卵巢綜合征的代謝功能障礙有相似的治療效果，食用藥草、及像紫皮洋蔥，亞麻籽油，都能改善PCOS患者的脂質(zhì)水平和代謝功能障礙。

3 討論與展望

多囊卵巢綜合征是一種多器官疾病，病理生理原因尚不清楚，臨床表現(xiàn)多樣，并發(fā)癥嚴(yán)重，由于多囊卵巢綜合征的常見治療方法并不是完全有效的，并且伴隨副作用，急需尋找更有利的治療方法，因此，中藥在治療多囊綜合征方面越來越受到人們的青睞。

本文對黃芪、肉桂等一系列中藥進(jìn)行了研究，整合了目前中藥治療多囊綜合征的現(xiàn)狀，根據(jù)目前的臨床證據(jù)顯示，中藥有助于PCOS的治療，中藥在多囊卵巢綜合征中發(fā)揮作用的主要機(jī)制尚不完全清楚。然而，這些機(jī)制似乎改善了LH、FSH和睪酮的激素平衡，并增強(qiáng)氧化應(yīng)激和代謝紊亂。此外，在常規(guī)治療（如枸櫞酸克羅米芬、來曲唑、二甲雙胍等）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用一些中藥有改善排卵、提高妊娠率、提高活產(chǎn)率、改善子宮壁厚度、改善月經(jīng)周期等優(yōu)點(diǎn)，還有一些臨床證據(jù)顯示中西藥聯(lián)合應(yīng)用減輕了單獨(dú)應(yīng)用西藥多產(chǎn)生的副作用，這些證據(jù)也開拓了中藥在治療治療多囊綜合征的應(yīng)用前景。

然而目前的研究也存在一定的局限性，如樣本量小、研究時(shí)間短，導(dǎo)致其有效性需要進(jìn)一步確定。因此，為了評估多囊卵巢綜合征中藥的安全性和藥理機(jī)制，需要更大的樣本量和更有效的方法進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前和臨床研究。中藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢在多囊綜合征的治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，相信在不久的將來，中藥將在復(fù)雜疾病的治療中綻放光彩。