MRI對(duì)肝纖維化及肝硬化定量評(píng)估的研究進(jìn)展

劉冠辰，劉鵬飛

肝纖維化是對(duì)慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度積聚，自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等多種因素可導(dǎo)致肝纖維化[1]。肝纖維化是一個(gè)具有消退潛力的動(dòng)態(tài)過(guò)程，早期肝纖維化更容易接受治療干預(yù)[2]。肝纖維化的早期發(fā)現(xiàn)和分期可以降低其危險(xiǎn)性，防止其發(fā)展成為肝硬化[3]。肝硬化作為肝纖維化的終末期，它的特點(diǎn)是肝臟彌漫纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增生[4]，若未得到及時(shí)有效地干預(yù)，肝硬化會(huì)引起一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝性腦病、肝腎綜合征，甚至有很大的概率轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟?。目前，肝活組織病理檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，由于是有創(chuàng)檢查且存在取樣誤差，限制了其普遍應(yīng)用[5]。在無(wú)創(chuàng)檢查中，血液生化指標(biāo)對(duì)于肝纖維化的診斷不具有特異性[6]，雖然其可用于評(píng)估肝硬化的嚴(yán)重程度，但常用的評(píng)價(jià)肝功能的血清學(xué)指標(biāo)，如Child-Pugh 評(píng)分、終末期肝病模型(modle for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分只能對(duì)肝臟進(jìn)行等級(jí)評(píng)估，不能得到一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)值進(jìn)行精確的肝臟損傷程度評(píng)估，此外，這兩個(gè)評(píng)分僅用于評(píng)估整個(gè)肝功能。相比于病理和實(shí)驗(yàn)室檢查，MRI 檢查能夠更直觀、全面地反映肝臟的變化，而且隨著功能成像及特異性對(duì)比劑的應(yīng)用，能夠反映更多的功能信息[7]。筆者主要對(duì)磁共振成像中的擴(kuò)散加權(quán)成像、釓塞酸二鈉增強(qiáng)成像、磁共振彈性成像的技術(shù)原理以及定量評(píng)估肝纖維化和肝硬化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI是一種特殊的功能磁共振成像技術(shù)，其原理是基于組織中小分子的布朗運(yùn)動(dòng)[8]。人體中的水分約占體重的60%～70%左右，所以通常所說(shuō)的擴(kuò)散主要指水分子或含水組織的擴(kuò)散，在MR 成像序列中加入擴(kuò)散敏感梯度時(shí)可通過(guò)ADC 來(lái)反映水分子的擴(kuò)散情況，ADC 即表觀擴(kuò)散系數(shù)，提供了水分子移動(dòng)的流量和距離的平均值，可通過(guò)單指數(shù)模型方法計(jì)算獲得[9]。ADC值的計(jì)算至少需要兩個(gè)不同的b值，b值為擴(kuò)散敏感因子，b值越高擴(kuò)散效應(yīng)越明顯[10]。在生物體組織中，水分子的擴(kuò)散不僅包括自由運(yùn)動(dòng)，還包括毛細(xì)血管血流灌注對(duì)于擴(kuò)散的影響[11]。Le Bihan 等[12]最先提出了體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像。該技術(shù)是在擴(kuò)散加權(quán)成像基礎(chǔ)上，使用多b 值雙指數(shù)模型合成，通過(guò)模型計(jì)算公式SI (b)=SI0[(1-f)·exp (-b·D)+f·exp (-b·D*)]獲得的三個(gè)參數(shù)即灌注系數(shù)(D*)、真性擴(kuò)散系數(shù)(D)、灌注相關(guān)體積分?jǐn)?shù)(f)能夠反映組織的真實(shí)擴(kuò)散率和組織微血管灌注情況，比從正常單指數(shù)模型導(dǎo)出的ADC值更能體現(xiàn)組織的特點(diǎn)[13-14]。

肝纖維化所導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度合成(尤其是膠原纖維)，使細(xì)胞外間隙減少，限制了水分子的擴(kuò)散，導(dǎo)致肝臟ADC值降低[15]。Tokg?z等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者ADC值較正常對(duì)照組降低，認(rèn)為ADC 可用于慢性肝病患者肝纖維化的診斷，但對(duì)于肝纖維化的程度區(qū)分較差。Shin 等[17]研究表明，在不同DWI采集的患者中，以脾臟為參考?xì)w一化的肝臟ADC值對(duì)肝纖維化分期的診斷性能優(yōu)于直接測(cè)量的肝臟ADC 值。Besheer 等[18]通過(guò)對(duì)慢性丙型肝炎患者DWI 圖像和肝臟內(nèi)源性微小RNA (miRNA)的研究表明，晚期肝纖維化患者(METAVIR評(píng)分系統(tǒng)，F(xiàn)3、F4)的ADC 值低于早期肝纖維化患者(F1、F2)，隨著纖維化程度的增加，miR-200 b 和miR-21 表達(dá)增加，miR-29b 表達(dá)下降，該研究還發(fā)現(xiàn)，將ADC 值和miR (200 b，21和29 b)數(shù)據(jù)相結(jié)合，提高了檢測(cè)肝纖維化以及區(qū)分早期肝纖維化和晚期肝纖維化的準(zhǔn)確性。對(duì)于肝纖維化患者ADC 值降低的原因，還有一些研究認(rèn)為主要是由于血流灌注減少引起的[19-20]。Zhang 等[21]通過(guò)薈萃分析表明，DWI 對(duì)于血流灌注無(wú)明顯變化的早期肝纖維化DWI 診斷能力較差，在晚期肝纖維化中ADC 值降低的主要原因是血流灌注的減少，而不是水分子擴(kuò)散受限，這一觀點(diǎn)也在體內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)研究中得到了進(jìn)一步的檢驗(yàn)。Gulbay 等[22]使用IVIM-DWI 掃描了37 例進(jìn)行了肝活檢的慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示，D*可以作為組織中微血管密度的放射學(xué)標(biāo)志物，是診斷慢性乙型肝炎患者早期肝纖維化的有力參數(shù)，而早期纖維化患者的ADC 值并無(wú)顯著差異。通過(guò)計(jì)算包括更多低b 值(＜200 s/mm2)獲得的D 是判斷肝纖維化嚴(yán)重程度的可靠參數(shù)。Jiang 等[23]通過(guò)薈萃分析表明，對(duì)于肝硬化患者，IVIM在評(píng)估肝硬化方面的表現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的DWI 模型。Zhang 等[24]設(shè)計(jì)10 個(gè)b 值在IVIM 擴(kuò)散加權(quán)成像中計(jì)算出了D、D*、f 以及ADC 值，發(fā)現(xiàn)肝功能不同階段的D*與f值有顯著差異，且f值與Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性強(qiáng)于D*值和ADC 值。Chen 等[25]評(píng)估了基于肝葉的IVIM 參數(shù)與慢性乙型肝炎相關(guān)性肝硬化及其嚴(yán)重程度的關(guān)系，結(jié)果表明，與健康受試者相比，肝硬化患者中每個(gè)肝葉的D、D*和f 值均顯著降低，并且與Child-Pugh 分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)，肝右葉的D診斷肝硬化的準(zhǔn)確率最高。

2 釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI

釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是用于T1 加權(quán)成像的順磁性對(duì)比劑，兼具有非特異性細(xì)胞外對(duì)比劑和肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑的特性[26]。釓塞酸二鈉的攝取是由肝細(xì)胞膜表面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽(OATP1 B1/B3)介導(dǎo)的，注射20 min后，達(dá)到攝取量的峰值，約50%被攝取到肝細(xì)胞中，然后通過(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白-2 (MRP2)排泄到膽道系統(tǒng)，在攝取和排泄的過(guò)程中并沒(méi)有發(fā)生代謝的變化[27]。肝纖維化和肝硬化會(huì)導(dǎo)致有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽和多藥耐藥相關(guān)蛋白-2表達(dá)異?；蛘８渭?xì)胞數(shù)量的減少進(jìn)而影響釓塞酸二鈉的攝取[28]。因此，通過(guò)計(jì)算增強(qiáng)前后肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度的變化以及用T1 mapping序列測(cè)量增強(qiáng)前后肝實(shí)質(zhì)T1弛豫時(shí)間的變化能夠反映肝纖維化和肝硬化程度。

直接測(cè)量肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度是Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 中評(píng)估肝功能最簡(jiǎn)單、最方便的方法[29]。Verloh 等[30]研究表明，注射對(duì)比劑前后測(cè)得的肝實(shí)質(zhì)相對(duì)強(qiáng)化程度(liver relative enhancement，LRE)與肝纖維化程度密切相關(guān)，并且對(duì)于肝纖維化各個(gè)階段均具有高敏感性和高陽(yáng)性預(yù)測(cè)率。Harada等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)肝膽期圖像測(cè)得的肝實(shí)質(zhì)對(duì)比增強(qiáng)指數(shù)(contrast enhancement index，CEI)、肝-肌肉信號(hào)強(qiáng)度比(liver-to-muscle-ratio，LMR)可用于區(qū)分輕度肝纖維與重度肝纖維化。該研究還與DWI 進(jìn)行了對(duì)比，認(rèn)為CEI 和LMR 較ADC 值更能鑒別輕度肝纖維化與重度肝纖維化。Zhang 等[32]研究表明，隨著慢性乙型肝炎患者肝硬化嚴(yán)重程度增加，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI肝膽像中肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度逐漸降低，同時(shí)在肝膽像中測(cè)得的肝-門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度比(liver-to-portal vein contrast ratio，LPC)與Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，可以成為評(píng)估肝硬化程度的潛在影像學(xué)標(biāo)志物。

雖然直接測(cè)量肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度的方法簡(jiǎn)單，但MRI 信號(hào)強(qiáng)度與CT 值不同，它受到多種技術(shù)參數(shù)的影響，例如射頻放大器的功率以及所使用的脈沖序列和接收線圈等，因此它并不是一個(gè)絕對(duì)值[33]，另一方面，增強(qiáng)MRI 的信號(hào)強(qiáng)度與對(duì)比劑的濃度呈非線性關(guān)系，因此信號(hào)強(qiáng)度的測(cè)量與對(duì)比劑濃度可能不是直接相關(guān)的[34]。相反，T1 弛豫時(shí)間的測(cè)量不受這些技術(shù)因素的影響，而且T1 弛豫時(shí)間測(cè)量值與釓塞酸二鈉濃度直接相關(guān)[33]。Haimerl等[35]研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)前后通過(guò)T1 mapping序列測(cè)量的T1弛豫時(shí)間減少率△T1%是診斷早期肝纖維化及鑒別肝纖維化分期的有效工具，并且表明△T1%隨著肝纖維化程度的增加而降低。Yang 等[36]研究表明，注射Gd-EOB-DTPA前后測(cè)得的T1 弛豫時(shí)間減少率△T1%、T1 弛豫時(shí)間增加率△R1%以及對(duì)比劑攝取率KHEP與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，其中△R1%相關(guān)性最強(qiáng)。該研究還認(rèn)為將△R1%、△T1%、KHEP三個(gè)參數(shù)結(jié)合起來(lái)會(huì)提高評(píng)估肝纖維化程度的準(zhǔn)確性。Pan 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)前后基于T1 mapping 序列計(jì)算獲得的肝細(xì)胞增強(qiáng)分?jǐn)?shù)(hepatocyte fractions，HEF)及△T1%可用于評(píng)估慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者肝纖維化程度，對(duì)于晚期肝纖維化HEF 和△T1%的診斷效果都很好，但對(duì)于早期肝纖維化的診斷，HEF 優(yōu)于△T1%。Besa 等[38]研究表明，肝膽期T1 弛豫時(shí)間、△T1%可用于評(píng)估肝硬化患者肝功能，而且隨著肝硬化程度的加重，T1 弛豫時(shí)間逐漸增高，△T1%逐漸下降。Zhou 等[39]在GD-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI成像中，用T1弛豫時(shí)間評(píng)估了各個(gè)肝段的功能，結(jié)果表明，S5、S6、S7 段的肝膽期T1 弛豫時(shí)間診斷Child-Pugh B 級(jí)的準(zhǔn)確率最高，而對(duì)于Child-Pugh C 級(jí)的診斷，各個(gè)肝段的肝膽期T1弛豫時(shí)間均具有較高的診斷價(jià)值。

3 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是在MRI 技術(shù)基礎(chǔ)上再加入應(yīng)變聲波(波長(zhǎng))檢測(cè)系統(tǒng)，從而將組織彈性程度和MR 圖像相結(jié)合的一門(mén)新的成像技術(shù)[40]。MRE成像技術(shù)需要三個(gè)步驟：第一步是由驅(qū)動(dòng)器給腹部施加周期性的剪切波，引起微米量級(jí)的組織位移，第二步使用運(yùn)動(dòng)編碼梯度的相位對(duì)比脈沖序列編碼組織位移，第三步進(jìn)行圖像處理，以生成組織硬度的量化圖，又稱(chēng)為硬度圖或彈性圖[41]。正常肝組織的硬度取決于肝組織的組成成分、肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及血管成分[9]。慢性肝病是引起肝纖維化和肝硬化的主要原因，在這一過(guò)程中，肝細(xì)胞壞死、細(xì)胞外膠原纖維含量的增加、肝小葉結(jié)構(gòu)的破壞等病理過(guò)程會(huì)顯著增加肝臟硬度[42]。目前，MRE 對(duì)于肝纖維化的診斷和分期受到了越來(lái)越多的關(guān)注和認(rèn)可。Wu等[43]研究表明：MRE測(cè)量的肝硬度不僅與肝纖維化分級(jí)密切相關(guān)，而且還可以有效預(yù)測(cè)肝纖維化各個(gè)階段，該研究還與注射Gd-EOB-DTPA 前后測(cè)得的LRE 和CEI 進(jìn)行了比較，認(rèn)為MRE 在肝纖維化分期的診斷中要優(yōu)于LRE 和CEI。Cheng 等[44]研究結(jié)果與Wu等[43]一致，認(rèn)為MRE可用于肝纖維化的評(píng)估，對(duì)于晚期肝纖維化的的診斷，該研究認(rèn)為，聯(lián)合檢測(cè)脾硬度和肝硬度比單獨(dú)檢測(cè)肝硬度具有更高的準(zhǔn)確性。慢性肝病的肝實(shí)質(zhì)膠原蛋白沉積不均一，導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)硬度不均勻，采樣較少的檢查可能無(wú)法準(zhǔn)確地反映纖維化的總體水平，這也是肝活檢和基于超聲的彈性成像技術(shù)的主要局限之一[9]。不同于超聲的彈性成像技術(shù)，MRE 可以評(píng)估更大比例的肝臟硬度，減少采樣的變異性，對(duì)于肝纖維化的評(píng)估有更好的診斷性能[45]。Lefebvre等[46]將瞬態(tài)彈性成像(transient elastography，TE)、點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear-wave elastography，pSWE)以及MRE 對(duì)肝纖維化的評(píng)估進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，所有彈性成像技術(shù)測(cè)得的肝硬度值都隨著纖維化程度和炎癥的增加而增加，但對(duì)于肝纖維化的分期，MRE 診斷的準(zhǔn)確性要高于TE 和pSWE，該研究還發(fā)現(xiàn)，MRE 對(duì)于早期纖維化的診斷要明顯好于TE 和pSWE。MRE 除了可以用于肝纖維化的診斷和分期，還可以用于評(píng)估肝硬化的進(jìn)展。Takamura等[47]研究發(fā)現(xiàn)，MRE測(cè)得的肝硬度有助于對(duì)慢性丙型肝炎患者肝硬化程度進(jìn)行分級(jí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，肝硬度的增加是Child-Pugh A 級(jí)進(jìn)展到B 級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，以上幾種磁共振成像技術(shù)對(duì)于肝纖維化及肝硬化的定量評(píng)估均有一定的價(jià)值，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。與其他成像方法相比，DWI 采集速度相對(duì)較快，不需要專(zhuān)門(mén)的硬件或?qū)Ρ葎?，這解釋了其在肝臟成像中的廣泛應(yīng)用[48]。DWI的局限性在于ADC 值計(jì)算的過(guò)程中，只考慮了水分子擴(kuò)散的情況，而忽略了毛細(xì)血管血流灌注對(duì)ADC值的影響，這使得解釋ADC值改變?cè)蜃兊美щy[24]。IVIM成像能夠分離水分子的真實(shí)擴(kuò)散與毛細(xì)血管血流灌注，可以計(jì)算出分別反映組織擴(kuò)散和微血管灌注的參數(shù)，相比于DWI，能更準(zhǔn)確地反映組織的生理和病理變化[49]。IVIM 成像同樣存在一些不足，首先，序列的EPI 讀出方式容易受到磁敏感偽影的影響，還會(huì)受到呼吸和其他運(yùn)動(dòng)偽影的影響，導(dǎo)致圖像的信噪比[11]，其次，IVIM 成像圖像采集時(shí)間較長(zhǎng)，b值數(shù)量的設(shè)置以及在雙指數(shù)模型中區(qū)分低b值和高b 值轉(zhuǎn)折點(diǎn)的選取目前尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論[50]。釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 成像通過(guò)注射前和注射后肝膽期的圖像可以計(jì)算出多種參數(shù)，許多研究也證明了這些參數(shù)與肝纖維化分級(jí)及肝功能具有一定的相關(guān)性，但肝膽期的圖像需要在注射對(duì)比劑20 min后才能獲得，這會(huì)使檢查時(shí)間有所延長(zhǎng)[48]。MRE已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，而且其診斷準(zhǔn)確性要高于基于超聲的彈性成像技術(shù)，但是，MRE 會(huì)受到多種生物混雜因素的影響，MRE 還會(huì)受到肝臟中度至重度鐵沉積的影響，從而使信噪比減低，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確[51]。目前關(guān)于MRI 對(duì)肝纖維化及肝硬化定量評(píng)估的研究取得了一些具有積極意義的成果，但仍然存在一定的局限性與不足，未來(lái)還需要進(jìn)行更多的探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。