脂肪酸結(jié)合蛋白4與2型糖尿病及其并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

王 紅，王雪琴

(1 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226001；2 江蘇省南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid binding proteins,FABPs)是脂質(zhì)分子伴侶的一個(gè)家族，與代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)。脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid binding protein 4,FABP4)，也稱作脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白或脂肪細(xì)胞P2，主要在脂肪細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中表達(dá)[1]。FABP4 能夠可逆地結(jié)合疏水配體，如飽和及不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸、類花生酸和其他脂質(zhì)。FABP4 作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)伴侶，參與脂肪酸(fatty acids,FAs)的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存，在平衡糖脂代謝方面起重要作用[2]。本文就近幾年國內(nèi)外對(duì)FABP4 在2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 FABP4 的分子結(jié)構(gòu)及其分泌來源

人FABP4 由132 個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量為14.6 ku[1]，基因定位于8q21[3]。FABP4 由兩個(gè)正交的5 鏈β 折疊和一個(gè)10 鏈反平行β 桶形結(jié)構(gòu)組成[4]，包含4 個(gè)結(jié)構(gòu)域：門戶區(qū)域，用于配體的進(jìn)入和退出；電荷四元組，用于蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)間的相互作用；鹽橋，用于脂肪酸羧酸鹽與空腔中的堿性殘基形成離子對(duì)；螺旋-螺旋區(qū)域旋轉(zhuǎn)的鉸鏈，使配體能夠進(jìn)入腔體[5]。FABP4 主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)-高爾基體分泌，其次由脂肪細(xì)胞分泌，并受細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性途徑調(diào)節(jié)。同時(shí)，溶酶體、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也可分泌FABP4[4]。分泌至體循環(huán)中的FABP4 不僅能將脂肪酸細(xì)胞攜帶至器官中，同時(shí)也能在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞中充當(dāng)生物活性分子[4]。

2 FABP4 的生理功能

2.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 FABP4 最主要的生理功能為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，可促進(jìn)FAs 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞的特定細(xì)胞器中，如線粒體、過氧化物酶體、ER 和細(xì)胞核等，從而調(diào)節(jié)酶的活性，并將多余的FAs 以三酰甘油的形式儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中[2]。在脂肪細(xì)胞中，F(xiàn)ABP4 與激素敏感性脂肪酶及比較基因識(shí)別-58 發(fā)生蛋白質(zhì)間的相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的水解[4]。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是脂肪形成過程中的重要調(diào)節(jié)劑，T.GARIN-SHKOLNIK 等[6]發(fā)現(xiàn)FABP4 缺失的脂肪細(xì)胞，PPAR 的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FABP4可觸發(fā)PPAR 的泛素化及其蛋白酶體的水解，從而促進(jìn)脂肪酯解。FABP4 啟動(dòng)子包含一個(gè)肝X 受體反應(yīng)元件[7]，可增加調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和三酰甘油合成相關(guān)基因的表達(dá)，從而平衡脂質(zhì)代謝。

2.2 調(diào)節(jié)糖代謝 FABP4 可通過調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能，改變胰島素分泌來平衡糖代謝[1]。FABP4 的促胰島素潛力類似于胰高血糖素樣肽-1 的作用[6]。一方面，F(xiàn)ABP4 作為脂肪因子可直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞酯解，升高血糖，促進(jìn)胰島素分泌。另一方面，F(xiàn)ABP4 通過增強(qiáng)PPAR 活性，促進(jìn)胰島素對(duì)脂肪細(xì)胞的敏感性[6]。在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的脂肪分解過程中，F(xiàn)ABP4 缺陷型小鼠的胰島素分泌減少[7]。一些學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4 可以增強(qiáng)體內(nèi)外肝糖原的生成并增加胰腺中血管平滑肌細(xì)胞的增殖和胰島素的分泌。同時(shí)，它通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 信號(hào)途徑中相關(guān)蛋白質(zhì)的活性促進(jìn)短鏈游離脂肪酸的積累，發(fā)揮降低人體器官(如肌肉和肝臟)對(duì)葡萄糖攝取的作用。

2.3 誘導(dǎo)炎癥 在巨噬細(xì)胞中，F(xiàn)ABP4 促進(jìn)ER 應(yīng)激及促炎性細(xì)胞因子上調(diào)，發(fā)揮促炎作用[9]。FABP4缺陷型巨噬細(xì)胞中，單核細(xì)胞趨化蛋白-1 和腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)，核因子κB 活性降低，活化性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)不足，炎癥反應(yīng)減弱。此外，F(xiàn)ABP4 可以上調(diào)解耦聯(lián)蛋白2，促進(jìn)ER 應(yīng)激及氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)炎癥。FABP 還通過影響環(huán)氧合酶2 活性及白三烯A4 穩(wěn)定性來調(diào)節(jié)類花生酸平衡，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。反之，一些促炎性刺激增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞中FABP4 的表達(dá)，包括氧化的低密度脂蛋白、Toll 樣受體激動(dòng)劑、PPAR 激動(dòng)劑[9]。FABP4 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，為許多疾病提供了分子基礎(chǔ)。

3 FABP4 與T2DM 及其并發(fā)癥

3.1 FABP4 與T2DM T2DM 的發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足。血清FABP4 的濃度與T2DM 患者的胰島素抵抗和分泌有關(guān)[10]，表明FABP4可能在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。G.NIU 等[11]通過一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的T2DM 肥胖受試者的FABP4 水平比正常對(duì)照及非糖尿病肥胖患者和非肥胖糖尿病患者高。進(jìn)一步多元線性回歸逐步分析后發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評(píng)估模型是影響FABP4 水平的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除了在診斷方面的價(jià)值，F(xiàn)ABP4 在T2DM 預(yù)后方面也起著不可或缺的作用。FABP4 可以預(yù)測(cè)T2DM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。M.D.MIEDEMA 等[14]對(duì)5 305例T2DM 患者進(jìn)行5 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，基線高水平FABP4濃度與T2DM 全因死亡率及感染死亡率獨(dú)立相關(guān)。與女性的心血管病死亡率及男性的癌癥死亡率也密切相關(guān)。此外，二甲雙胍[15]及姜黃素[16]可以降低FABP4 的濃度，促進(jìn)胰島素敏感性。FABP4通過參與細(xì)胞內(nèi)外調(diào)整脂質(zhì)代謝及炎癥的信號(hào)通路參與胰島素抵抗[17]。當(dāng)使用FABP4 小分子抑制劑(BMS309403)[18]、siRNA[19]及單克隆抗體(CA33)[20]處理糖尿病小鼠后，小鼠的空腹血糖降低，胰島素抵抗明顯改善。綜上，F(xiàn)ABP4 在T2DM 的診療中具有深遠(yuǎn)影響，為T2DM 的治療提供了新的方向。

3.2 FABP4 與糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)DN 是T2DM 最常見的微血管并發(fā)癥，成為終末期腎病的第二位原因。微量白蛋白尿與DN 進(jìn)展關(guān)系密切。據(jù)報(bào)道[21]，F(xiàn)ABP4 水平與微量白蛋白尿呈正相關(guān)。D.C.YEUNG 等[22]發(fā)現(xiàn)FABP4 與DN 分期獨(dú)立相關(guān)，且與血清肌酐、平均白蛋白排泄率呈正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)呈負(fù)相關(guān)。X.NI 等[23]進(jìn)一步證實(shí)在早期DN 患者中，F(xiàn)ABP4與放射性同位素腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)。但A.CABRé 等[24]發(fā)現(xiàn)，即使微量蛋白尿水平或肌酐和GFR 值在正常范圍內(nèi)，T2DM 患者的高FABP4 血漿濃度與高血漿肌酐和低GFR 相關(guān)。在腎活檢中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4 在人腎小球系膜細(xì)胞(human mesangial cell,HMC)中表達(dá)。F.YAO 等[25]用血漿非酯化脂肪酸或高葡萄糖對(duì)HMC 處理后，F(xiàn)ABP4 表達(dá)上調(diào)，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)增加以及B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 基因的表達(dá)下調(diào)，表明在HMC 中FABP4 通過ER 應(yīng)激介導(dǎo)凋亡，從而參與DN 的發(fā)生發(fā)展。FABP4 參與DN 的發(fā)病機(jī)制需進(jìn)一步探討。

3.3 FABP4 與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR) DR 是T2DM 主要的微血管病變之一，嚴(yán)重威脅視力。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與持續(xù)低度炎癥及損傷新生血管形成等因素相關(guān)[26]。FABP4 可能在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及血管生成中起作用[27]。M.ZHANG 等[28]對(duì)738 例檢測(cè)FABP4 無DR 的糖尿病患者進(jìn)行5 年的隨訪，有152 例患者發(fā)展為DR及60 例患者發(fā)展為威脅視力的DR，提示FABP4 水平與DR 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可預(yù)測(cè)DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無FABP4 在DR 發(fā)病機(jī)制中作用的報(bào)道，需要更多臨床實(shí)驗(yàn)以及基礎(chǔ)研究加以闡明。

3.4 FABP4 與糖尿病心血管病變 動(dòng)脈粥樣硬化在T2DM 發(fā)病率及死亡率占80%，其病理基礎(chǔ)為泡沫細(xì)胞的形成，巨噬細(xì)胞積極參與動(dòng)脈粥樣硬化過程。FABP4 促進(jìn)人THP-1 巨噬細(xì)胞的形成[29]。巨噬細(xì)胞分泌FABP4，當(dāng)巨噬細(xì)胞特異性基因缺陷或體內(nèi)予FABP4 抑制劑時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展受到抑制[30]。M.DING 等[31]發(fā)現(xiàn)，T2DM 合并外周動(dòng)脈硬化的患者血清FABP4 水平顯著高于健康對(duì)照。Y.XIAO等[32]經(jīng)過8 年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)高基線FABP4 水平是T2DM 患者發(fā)生亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在T2DM 合并心血管疾病患者中，高血清FABP4水平與死亡率呈正相關(guān)[33]。在糖尿病誘導(dǎo)的小鼠心臟損傷模型中，敲除FABP4 基因，可部分通過激活一氧化氮合酶/一氧化氮及減少超氧陰離子的產(chǎn)生保護(hù)心臟[34]，進(jìn)一步佐證了FABP4 與糖尿病心臟病變密切相關(guān)。

3.5 FABP4 與其他并發(fā)癥 此外，F(xiàn)ABP4 升高與T2DM 合并急性缺血性卒中的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加及功能不良事件獨(dú)立相關(guān)[35]，具有重要的預(yù)后價(jià)值。FABP4也是反映T2DM 心肌脂質(zhì)儲(chǔ)存的指標(biāo)。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中，血清FABP4 和心肌三酰甘油含量均增加。在FABP4 刺激的HL-1 細(xì)胞中，細(xì)胞外FABP4增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積，從而導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路損害并減少胰島素刺激的葡萄糖攝取[36]。

4 總結(jié)與展望

總而言之，F(xiàn)ABP4 已被確定為與T2DM 及其并發(fā)癥密切相關(guān)的新型分子，但仍需進(jìn)一步的研究以充分了解該分子在細(xì)胞應(yīng)答中的作用。另外，F(xiàn)ABP4 抑制劑的使用尚缺乏臨床依據(jù)。相信隨著對(duì)FABP4 的深入研究，預(yù)防T2DM 并發(fā)癥的發(fā)生終將成為可能。