腎缺血再灌注損傷的功能MRI研究進(jìn)展

周長寧，陳昆濤

腎缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)是指腎臟缺血組織重新獲得血供，組織損傷加重的一種病理生理現(xiàn)象[1]。腎IRI是腎移植、腎部分切除術(shù)、復(fù)雜心血管手術(shù)中常見的病理生理基礎(chǔ)，是造成急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)和移植腎功能延遲(delayed graft function，DGF)的重要原因[2-3]。腎IRI大多情況是可逆的，因此，盡早發(fā)現(xiàn)潛在的損傷原因并早期動態(tài)監(jiān)測腎功能，有利于及時干預(yù)治療，從而最大限度地降低腎損害，保留或改善腎功能。目前，臨床監(jiān)測腎功能的方法存在一定缺陷，不能反映單側(cè)腎功能的變化[4]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)可獲得多個成像參數(shù)，可以從水分子擴(kuò)散、血流灌注到血氧代謝等方面對腎功能進(jìn)行無創(chuàng)評估[5]，在替代侵入性技術(shù)方面有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。筆者就近年來fMRI在腎IRI的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腎IRI水分子擴(kuò)散的fMRI研究

1.1 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI主要反映生物組織中水分子擴(kuò)散的程度，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)為其定量指標(biāo)。但ADC值易受腎臟擴(kuò)散敏感因子(b值)影響，b值越高ADC值受血液微灌注的影響越小，ADC值越接近組織的真實擴(kuò)散，但b值增大的同時也會降低圖像信噪比，使圖像質(zhì)量下降[6]。劉曉鴿等[7]應(yīng)用DWI來評價線粒體靶向抗氧化劑Mito Q對大鼠左側(cè)腎IRI的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)Mito Q組各時間點左腎外髓外帶的ADC值均高于對照組，腎臟組織病理學(xué)證實腎臟損傷最嚴(yán)重的區(qū)域發(fā)生在左腎外髓外帶，且Mito Q組組織病理學(xué)損傷評分低于對照組，說明DWI可用于評估Mito Q減輕大鼠腎IRI的作用。Ko等[8]夾閉大鼠雙側(cè)腎蒂建立雙側(cè)腎IRI模型，消除了對側(cè)腎代償作用的影響，發(fā)現(xiàn)再灌注6 h后血清肌酐的變化不明顯，而腎臟外髓內(nèi)帶和外髓外帶的ADC值均明顯下降，在隨后的24 h內(nèi)血清肌酐迅速上升到峰值水平，說明血清肌酐的升高不能及時反映腎功能的快速變化，該研究表明DWI可作為腎IRI后超急性期的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。Ko等[9]采用DWI來評估脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose-derived mesenchymal stem cell，ADMSC)在治療大鼠腎IRI中的價值，發(fā)現(xiàn)ADMSC組大鼠的ADC值升高率明顯高于未治療組大鼠，表明ADC可檢測ADMSC在腎IRI的抗炎和抗纖維化作用，DWI能敏感地監(jiān)測ADMSC對腎IRI的治療作用。DWI成像速度快且測量計算方便，目前臨床應(yīng)用較廣泛，但DWI同時包含了微血管灌注及水在細(xì)胞外血管外空間中的流動等除單純水分子擴(kuò)散以外的成分，不能區(qū)分真實的水分子擴(kuò)散。

1.2 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)

IVIM是用于描述體素微觀運(yùn)動的一種成像方法，采用多b值成像，能將組織內(nèi)真實的水分子擴(kuò)散與微循環(huán)灌注形成的假性擴(kuò)散分離開來[10]。相比傳統(tǒng)單指數(shù)模型DWI，IVIM采用雙指數(shù)模型，能夠更加精準(zhǔn)地描述水分子的擴(kuò)散及組織微循環(huán)方面的信息。IVIM的定量參數(shù)除ADC值外，還可獲得真實擴(kuò)散系數(shù)(true diffusion coefficient，D值)、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(pseudo-diffusion coefficient，D*)及灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)三個評價指標(biāo)。研究表明，嚴(yán)重的腎IRI是腎移植中DGF的主要原因，目前還沒有有效的治療方法來預(yù)防IRI[11]。Hashim等[12]以50例接受腎移植的患者為研究對象，腎臟移植后腎功能正常者作為對照，探究水分子擴(kuò)散和灌注相關(guān)參數(shù)能否鑒別DGF，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腎功能延遲的腎臟皮質(zhì)、髓質(zhì)及全腎實質(zhì)的f值較明顯降低。說明IVIM可間接反映腎IRI的嚴(yán)重程度，同時可評估DGF的程度及恢復(fù)情況。Schneider等[13]對15例腎臟腫瘤患者在腎部分切除術(shù)前和術(shù)后1周行IVIM及DWI檢查，研究結(jié)果顯示，部分腎切除腎皮質(zhì)的ADC值、D值、f值等參數(shù)值較術(shù)前減低，且明顯低于對側(cè)腎臟，而對側(cè)腎皮質(zhì)ADC值較術(shù)前增高，說明對側(cè)腎臟出現(xiàn)了代償作用。研究表明DWI的定量參數(shù)ADC值能較好地分析腎臟的功能改變，而IVIM能對腎臟的病理生理學(xué)做進(jìn)一步分析。因此，IVIM及DWI定量參數(shù)能體現(xiàn)單側(cè)腎臟的功能信息。Chen等[14]對46例移植腎功能良好者和32例移植腎功能受損者進(jìn)行多b值IVIM掃描，并將IVIM參數(shù)與腎小球濾過率進(jìn)行相關(guān)性分析，研究發(fā)現(xiàn)移植腎功能良好者腎皮質(zhì)ADC值、D值、D*值、f值及腎髓質(zhì)ADC值、D值明顯高于腎功能受損者，并且ADC值隨著移植腎功能的降低而降低，與腎小球濾過率密切相關(guān)。不同研究結(jié)果證實腎IRI后IVIM參數(shù)變化與腎功能改變有較好的相關(guān)性，能進(jìn)一步分析腎臟組織微觀結(jié)構(gòu)的特征，提示其可為腎IRI的研究奠定基礎(chǔ)。但是，IVIM對運(yùn)動及腸道氣體敏感，易產(chǎn)生磁敏感偽影及圖像形變，導(dǎo)致IVIM測量結(jié)果存在偏差。因此，進(jìn)一步優(yōu)化IVIM成像技術(shù)、做好腸道準(zhǔn)備，將會使其更具臨床應(yīng)用價值。

2 腎IRI血流灌注的動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)研究

腎臟是一富血供器官，腎臟的血流量對腎功能的評估具有重要意義。ASL技術(shù)借助動脈血中氫質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑來評價組織血流灌注情況的磁共振新技術(shù)[15-16]。評價指標(biāo)為腎血流量(renal blood flow，RBF)。Zimmer等[17]認(rèn)為對于腎功能受損患者，ASL可成為DCE-MRI的有效替代方法，因為注射含釓對比劑可能會面臨腎功能損害加重并導(dǎo)致腎源性纖維化的風(fēng)險。Tewes等[18]分別對C57BL-6和129-Sv兩種雄性大鼠缺血35 min或45 min處理，誘導(dǎo)不同程度腎臟損傷模型，于術(shù)后第1天、第7天和第28天行7.0 T MRI的ASL序列掃描，發(fā)現(xiàn)不同品系的大鼠研究結(jié)果存在差異，缺血35 min時129-Sv大鼠的RBF值恢復(fù)較好，這與129-Sv大鼠有著較高的基線灌注水平和2套腎素基因有關(guān)，缺血45 min再灌注28 d兩種大鼠的RBF值均沒有恢復(fù)到基線水平，提示大鼠腎臟缺血45 min可能出現(xiàn)了不可逆的損傷。Hueper等[19]采用7.0 T MRI的ASL序列評估C57BL-6大鼠右腎缺血35 min、45 min不同再灌注時間腎臟RBF值的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第7天35 min組、45 min組的RBF值均減低，且45 min組術(shù)后28 d仍不能恢復(fù)至術(shù)前水平，提示腎臟出現(xiàn)了無法修復(fù)的損傷，術(shù)后第28天，兩組在腎臟體積、腎臟組織病理學(xué)的改變等有顯著差異，ASL測得的灌注減低與急性腎損傷的程度具有相關(guān)性。Baligand等[20]建立大鼠左側(cè)腎臟缺血40 min再灌注7 d模型，對側(cè)腎臟做相同處理，但不夾閉血管進(jìn)行對照，用14.0 T MRI的ASL序列測量雙側(cè)腎臟的RBF值，發(fā)現(xiàn)左側(cè)腎臟的RBF值明顯降低，對側(cè)腎臟的RBF值變化不明顯，表明術(shù)后7 d左側(cè)腎臟的血流灌注仍沒恢復(fù)至術(shù)前水平。ASL可為腎IRI提供血流灌注方面的信息，但其應(yīng)用于腹部成像時，易產(chǎn)生呼吸運(yùn)動偽影，且ASL影像與解剖影像匹配不準(zhǔn)，需要配合屏氣、呼吸觸發(fā)等方式以及高場強(qiáng)MRI來提高成像質(zhì)量，提供更為精準(zhǔn)的結(jié)果分析。

3 腎IRI血氧代謝的fMRI研究

3.1 血氧水平依賴性磁共振成像(blood oxygen level dependent magnetic resonance imaging，BOLD MRI)

氧合水平在腎臟的生理和病理過程中起著重要的作用，BOLD MRI能無創(chuàng)評價活體組織的氧合水平。BOLD MRI采用脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑來評估組織中氧利用率[21]。定量參數(shù)為表觀自旋-自旋去弛豫率即R2*(R2*=1/T2*，單位Hz)。R2*越高提示組織脫氧血紅蛋白含量越高，而組織含氧量越低，組織的氧分壓下降[22]。Bauer等[23]以因腎臟實性腫瘤暫時阻斷腎動脈行腎部分切除術(shù)而引起腎短暫性缺血患者為研究對象，以對側(cè)健康腎作為自身對照，給予呋塞米作為能量依賴性電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制劑，該研究發(fā)現(xiàn)BOLD MRI結(jié)合形態(tài)學(xué)和局部去氧血紅蛋白濃度的信息，能敏感地發(fā)現(xiàn)輕微的腎小管損傷。Lal等[24]用BOLD MRI鑒別腎移植后早期急性排異反應(yīng)(acute rejection，AR)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)，研究發(fā)現(xiàn)ATN組的髓質(zhì)和皮質(zhì)R2*平均值明顯高于AR組和正常組，而AR組的髓質(zhì)和皮質(zhì)R2*平均值明顯低于正常組，AR組的R2*早期明顯降低，而ATN組的R2*早期明顯升高，提示BOLD MRI可作為鑒別AR和ATN的有效方法。Zhang等[25]經(jīng)右側(cè)股動脈栓塞兔腎動脈建立輕、重度AKI模型，在腎動脈栓塞后2 h內(nèi)行腎臟BOLD MRI及DWI掃描，用組織病理學(xué)來證實腎臟損傷程度，結(jié)果顯示R2*值在輕度AKI組和重度AKI組均明顯升高，而ADC值在重度AKI組顯著降低在輕度AKI組降低不明顯，該研究表明BOLD MRI和DWI序列均能無創(chuàng)檢測AKI，且BOLD MRI對輕度AKI的早期診斷較DWI敏感。但是，BOLD MRI測得的脫氧血紅蛋白濃度改變是血流灌注和組織代謝共同作用的結(jié)果，因此可聯(lián)合ASL序列共同評估腎IRI[26-27]。BOLD MRI成像易受到呼吸運(yùn)動偽影、磁場強(qiáng)度及均勻性的影響，提高場強(qiáng)可以在一定程度上改善BOLD MRI成像質(zhì)量。

3.2 磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)

SWI是利用血液中的脫氧血紅蛋白等磁敏感性物質(zhì)成像，且能較BOLD MRI更敏感地探測到局部磁場的差異。腎臟皮髓質(zhì)交界處氧分壓梯度較大，腎IRI使腎臟皮髓質(zhì)血管中順磁性物質(zhì)脫氧血紅蛋白與反磁性物質(zhì)氧合血紅蛋白比率發(fā)生改變，導(dǎo)致局部磁場不均，產(chǎn)生的局部相位和磁化率的差異很容易被SWI檢測出來[28]。由于腎髓質(zhì)血供相對腎皮質(zhì)明顯減少、含氧量較低，腎小管重吸收耗氧量大，因此對缺氧缺血耐受性較差。Pan等[4]阻斷兔左腎動脈60 min制作IRI模型，于再灌注不同時間點行SWI掃描，計算左腎外髓質(zhì)的信噪比，研究發(fā)現(xiàn)SWI能敏感地監(jiān)測腎外髓質(zhì)信號的變化，隨著再灌注時間的延長，丟失的外髓質(zhì)低信號帶逐漸出現(xiàn)，左腎外髓質(zhì)的信噪比及SWI評分逐漸升高，較常規(guī)MRI評價腎IRI更具優(yōu)勢，說明SWI在評價腎IRI的可行性。Pan等[29]通過分析兔左腎IRI不同再灌注時間點SWI與組織病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SWI與微血管密度有較強(qiáng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)SWI可為腎IRI的存在及嚴(yán)重程度提供有價值的信息。Sun等[30]對腎移植患者術(shù)后第8天至第14天進(jìn)行常規(guī)MRI和SWI檢查，排除移植腎良性病變后，觀察移植腎內(nèi)是否存在明顯異常損傷信號(abnormal signal intensity lesions，ASILs)，研究發(fā)現(xiàn)DGF患者的ASILs主要位于腎皮髓質(zhì)交界處，SWI對ASILs的檢出率明顯高于常規(guī)MRI，表明SWI可用于腎移植術(shù)后早期DGF的評價，且較常規(guī)MRI更敏感。相比于BOLD MRI，SWI可為腎IRI提供更多血氧代謝方面的信息，但是，SWI易受磁化率差異影響，存在運(yùn)動偽影、對鈣化性病變鑒別困難等不足，阻礙了SWI在腎臟的應(yīng)用[31-32]。

4 腎IRI組織含水量的fMRI研究

腎臟因其結(jié)構(gòu)的特殊性，皮髓質(zhì)含水量不同，且不同病理生理狀態(tài)亦可導(dǎo)致含水量的不同，導(dǎo)致縱向弛豫時間T1值及橫向弛豫時間T2值發(fā)生改變。任濤等[33]利用T1 mapping技術(shù)定量分析腎移植術(shù)后的早期腎功能，發(fā)現(xiàn)不同程度腎功能受損組腎皮質(zhì)的T1值均小于腎髓質(zhì)，說明T1 mapping能檢測到腎臟皮髓質(zhì)解剖結(jié)構(gòu)上的差異，對檢測腎功能的改變有一定價值。Chen等[34]阻斷兔左腎動脈60 min后于不同時間點行T2WI和T2 mapping序列檢查，發(fā)現(xiàn)腎外髓質(zhì)T2值在IRI后1 h升高，1～12 h下降，腎外髓質(zhì)T2值與腎小管上皮水腫呈正相關(guān)，提示T2 mapping能反映腎IRI后組織含水量的動態(tài)變化，可用于早期腎IRI的評估。Ko等[8]應(yīng)用T1 mapping、T2 mapping聯(lián)合病理及免疫組化因素研究發(fā)現(xiàn)，兔腎IRI后第1天至第7天，ISOM的ADC、T1和T2值逐漸下降，并與MCP-1蛋白、單核巨噬細(xì)胞、CD68細(xì)胞含量有一定相關(guān)性，從免疫病理學(xué)角度證明了T1 mapping及T2 mapping評價腎IRI的可行性。T1 mapping及T2 mapping序列利用縱向弛豫時間及橫向弛豫時間來評估腎臟皮髓質(zhì)含水量，能夠?qū)δIIRI組織水腫情況進(jìn)行動態(tài)觀察，但由于受炎癥因子、細(xì)胞水腫等因素的影響，使得研究結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

綜上所述，近年來腎IRI的fMRI取得了較大進(jìn)展，這些無創(chuàng)性影像診斷技術(shù)為臨床診療提供了更多有價值的信息。然而，腎IRI的fMRI也面臨著一些新的挑戰(zhàn)，目前采集和處理數(shù)據(jù)方案尚不統(tǒng)一、后處理程序比較復(fù)雜且費(fèi)時，限制了這些MRI新技術(shù)在臨床工作中的普及與應(yīng)用，但隨著軟硬件的不斷更新發(fā)展以及對腎IRI認(rèn)識的深入，fMRI將會有更廣闊的應(yīng)用前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。