體外膜氧合對危重癥患兒抗真菌藥物藥物代謝動力學(xué)的影響及藥物治療策略

樊登云，楊珍珍，李亞前，馬穎超，吳瑕，武璽坤，張志清 (河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北石家莊 050000)

作為一種可以替代肺和心臟功能的呼吸循環(huán)支持技術(shù)，體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)近年來在各種危重癥呼吸、循環(huán)衰竭中的應(yīng)用逐漸增多[1-2]。ECMO主要包括動力泵、氧合器、各種管路及監(jiān)測系統(tǒng)等，靜脈血通過體外膜肺氧合后再回輸給靜脈或動脈，實施肺保護性通氣，從而使肺臟得到休息，肺功能得以恢復(fù)[3-4]。ECMO的適應(yīng)證是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，部分新型冠狀病毒感染病例發(fā)生嚴重ARDS，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦常規(guī)治療無效的危重型患者采用ECMO作為挽救性治療[5]。在新型冠狀病毒肺炎大流行期間，ECMO在新型冠狀病毒感染危重癥患者救治中發(fā)揮了非常重要的作用。

ECMO支持的重癥患兒尤其新生兒，由于自身嚴重疾病狀態(tài)及介入性導(dǎo)管的使用，增加了真菌感染的風(fēng)險[6]。ECMO支持期間發(fā)生的血流感染15%為真菌感染[7]，接受ECMO支持期間發(fā)生真菌感染可使病死率增加[8]，如何根據(jù)ECMO支持期間藥物代謝動力學(xué)(PK)特點有效預(yù)防和控制真菌感染，是兒科醫(yī)師和臨床藥師面臨的嚴峻考驗。本文對PubMed、the Cochrane Library、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫從建庫至2021年3月有關(guān)危重癥患兒ECMO支持期間抗真菌藥物PK的研究文獻進行檢索，英文檢索策略為(“extracorporeal membrane oxygenation”or“ECMO”or“extracorporeal life support”)and(“antifungal drugs”or“antifungal agents”or“antibacterial”or“antibiotics”)and(“pharmacokinetics”or“PK”)and(“children”or“neonates”)，對接受ECMO支持期間抗真菌藥物的PK特征及治療策略進行綜述。

1 ECMO支持對藥物PK的影響

1.1 ECMO支持對藥物PK的影響

ECMO主要包括離心泵、氧合器、熱交換器、各種管路及監(jiān)測系統(tǒng)等。ECMO支持期間，靜脈血從患者體內(nèi)引流到ECMO裝置中進行體外循環(huán)，由于循環(huán)體積的增加以及設(shè)備管路、氧合膜等對藥物的截留，可能導(dǎo)致藥物PK改變，ECMO回路的類型及新舊程度也是影響藥物吸附的重要因素[9]。

1.2 藥物的理化性質(zhì)

ECMO支持期間，藥物的分子量、電離度、親脂性及蛋白結(jié)合率等理化性質(zhì)不同，PK變化情況也不相同，其中，藥物的親脂性和蛋白結(jié)合率是兩個重要的影響因素。由于循環(huán)回路中有機材料較多，親脂性強的藥物更容易被回路吸附導(dǎo)致表觀分布容積(Vd)增加[10]；藥物的親脂性相似時，蛋白結(jié)合率高的藥物更易被吸附[11]。

2 ECMO對危重患兒抗真菌藥物PK的影響

兒童和新生兒本身血容量較小，ECMO回路的啟動會產(chǎn)生血液稀釋作用，使患兒血容量的增加效應(yīng)更明顯。與健康兒童相比，危重患兒體內(nèi)的血清蛋白含量降低，可能導(dǎo)致游離藥物濃度升高，ECMO的使用有可能進一步影響患兒的PK特征。

2.1 多烯類抗真菌藥

多烯類抗菌藥物為經(jīng)典抗真菌藥物，作用機制是與真菌細胞膜中的麥角固醇結(jié)合成甾醇-多烯復(fù)合物，使細胞膜對陽離子的通透性增加，細胞內(nèi)離子外流導(dǎo)致細胞死亡。代表藥物兩性霉素B(amphotericin B)具有廣譜抗真菌活性。普通兩性霉素B注射劑含脫氧膽酸鈉、磷酸鹽，形成兩性霉素B脫膽酸鹽，腎毒性明顯[12]，為了提高藥物耐受性開發(fā)了脂質(zhì)體制劑，但脂質(zhì)體改變了原有劑型的性質(zhì)，在ECMO支持期間兩種制劑呈現(xiàn)出截然不同的PK特征。成人體內(nèi)研究[13]顯示，ECMO循環(huán)管路對兩性霉素B脂質(zhì)體的截留明顯，PK明顯改變；而兩性霉素B脫氧膽酸鹽不受ECMO影響，因此ECMO期間建議使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽并進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)。

兒童用藥研究類似，1例15歲男性患兒因ARDS繼發(fā)肺芽生菌病接受標準劑量的兩性霉素B普通制劑，1 mg/kg，q24h，Vd、血漿清除率(CL)未發(fā)生變化，藥物濃度維持在有效治療范圍內(nèi)，期間多次進行ECMO膜氧合器及循環(huán)管路更換，藥物濃度均不受影響[14]。Hanna R等[15]報道，1例出生4周的足月新生兒，心臟外科手術(shù)后因心衰采用ECMO支持，因念珠菌感染使用氟康唑治療發(fā)生耐藥后，改用兩性霉素B脂質(zhì)體4 mg/(kg·d)治療2周，病原學(xué)培養(yǎng)顯示真菌清除。由此可見，兒童患者ECMO期間兩性霉素B普通制劑可正常使用，如果需要使用脂質(zhì)體制劑應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果進行劑量調(diào)整。

2.2 三唑類抗真菌藥物

三唑類抗真菌藥物通過抑制14α-羊毛脂醇脫甲基酶，阻止真菌細胞膜主要成分麥角甾醇的合成，導(dǎo)致膜通透性增加而抑制真菌生長。用于系統(tǒng)性真菌感染的三唑類藥物主要有氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)和艾沙康唑(isavuconazole)。

2.2.1 氟康唑 侵襲性真菌感染在接受ECMO支持重癥患者尤其是新生兒中發(fā)病率高，氟康唑可降低侵襲性真菌感染發(fā)病率和病死率。氟康唑為低親脂性化合物，血漿蛋白結(jié)合率低，ECMO裝置對其PK影響較小[16-17]。

Watt K M等[18]研究了ECMO支持不同年齡段患兒氟康唑的PK特征。10例出生120 d的嬰兒在應(yīng)用ECMO期間靜脈注射氟康唑用于真菌感染的預(yù)防(25 mg/kg，qw)或治療[12 mg/(kg·d)]，與未使用ECMO嬰兒相比，使用ECMO后嬰兒Vd升高，但CL相同，每周給藥25 mg/kg可達到預(yù)防念珠菌感染的足夠暴露量，但治療劑量可能需要增加。對40例兒童的PK樣本分析發(fā)現(xiàn)，ECMO支持期間氟康唑Vd增加，為達到非ECMO兒童相同的藥物暴露量，建議將ECMO兒童預(yù)防和治療真菌感染的負荷劑量分別提高到12 mg/kg和35 mg/kg[19]。Spriet I等[20]還用生理藥代動力學(xué)模型研究了不同年齡組患者ECMO支持期間的氟康唑劑量，ECMO生命支持期間，各年齡段兒童開始用藥的24 h內(nèi)達到目標AUC0-24≥90%的負荷劑量分別為0～28 d(新生兒)30 mg/kg，29 d～<12歲35 mg/kg，≥12歲30 mg/kg。

2.2.2 伏立康唑 伏立康唑為親脂性藥物，體外實驗顯示ECMO管路對伏立康唑截留明顯，影響其有效循環(huán)量；體內(nèi)研究證實ECMO影響伏立康唑PK特征[21]。1例5歲男性患兒，因急性呼吸衰竭啟用ECMO治療后發(fā)生侵襲性肺曲霉菌病，使用伏立康唑靜脈注射(6.7 mg/kg，bid)5 d，谷濃度(Cmin)為0.7 mg/L，未達到目標治療濃度(1.5～5.5 mg/L)；增加劑量至14 mg/kg，bid，Cmin為4.22 mg/L，患兒臨床狀況繼續(xù)惡化并死于侵襲性肺曲霉菌病[22]。1例嬰兒，在ECMO支持期間發(fā)生假絲酵母菌感染，使用伏立康唑(50 mg，q12h)，Cmin為2.3 mg/L，療效不佳[23]。

作為親脂性藥物，伏立康唑在ECMO氧合膜上存在結(jié)合性吸附；隨著藥物與氧合膜接觸時間的延長，藥物在結(jié)合位點上達到飽和，血漿藥物濃度會逐漸升高并達到有效治療濃度。如果更換氧合膜，由于新膜對伏立康唑的吸附又會引起血漿藥物濃度的下降，因此需要增加劑量以達到目標濃度。應(yīng)用ECMO期間，成年患者伏立康唑的PK發(fā)生顯著改變[24]，建議進行密切的TDM；兒童患者同樣建議ECMO支持期間伏立康唑劑量≥10 mg/kg，q12h，重癥患兒應(yīng)進行TDM[25]。

2.2.3 泊沙康唑 泊沙康唑抗菌譜廣，可用于血液病高?；颊叩恼婢A(yù)防及侵襲性曲霉菌感染的二線治療[9]。泊沙康唑口服懸浮液吸收差且個體差異大，作為CYP3A4強效抑制劑可引起眾多的藥物相互作用。因此，服用泊沙康唑期間應(yīng)進行TDM，治療和預(yù)防的目標Cmin分別為≥1.0 mg/L和0.7 mg/L。

7例9～18歲的患兒因慢性肉芽腫或侵襲性霉菌感染接受標準劑量泊沙康唑治療(6例給予400 mg，bid；1例給予200 mg，tid)耐受性良好，其中6例感染完全得到控制[26]。另一份報告來自毛霉菌感染患者的開放性、非隨機、多中心對照臨床試驗[27]，研究對象包括3例兒童患者，其中2例患兒應(yīng)用泊沙康唑治療有效，另1例兒童完全康復(fù)。1例霉菌感染的早產(chǎn)兒，使用兩性霉素B和米卡芬凈治療效果不明顯，加用泊沙康唑(6 mg/kg，q8h)，Cmin為0.5 mg/L，未達到目標1.0 mg/L，增加劑量至7.0 mg/kg，q8h，Cmin為0.9 mg/L，3周后康復(fù)[28-29]。

泊沙康唑用于兒童的推薦劑量為4.5～6.0 mg/kg，q6h[30]。新生兒由于胃酸缺乏，藥物吸收減少，因而單次劑量應(yīng)增加；但新生兒血漿蛋白結(jié)合率高于兒童，因此給藥間隔時間應(yīng)延長[31]。目前尚無兒童ECMO支持期間泊沙康唑臨床研究，由于泊沙康唑在兒童體內(nèi)PK特點與成人無明顯差別[32]，結(jié)合成人危重患者ECMO研究[33-34]結(jié)果，常規(guī)給藥劑量下患者目標濃度Cmin>0.7 mg/L，建議兒童患者ECMO期間泊沙康唑的起始劑量為常規(guī)兒童劑量，之后根據(jù)TDM結(jié)果進行劑量調(diào)整。

2.2.4 艾沙康唑 艾沙康唑為第二代廣譜三唑類抗真菌藥物，CYP3A4抑制作用弱，不易發(fā)生藥物相互作用，適用于侵襲性真菌病的降階梯治療[35]。艾沙康唑親脂性和蛋白結(jié)合率高，使用ECMO期間可能會被循環(huán)管路截留和出現(xiàn)藥物丟失。

來自2個兒童中心的4例毛霉菌感染患兒，平均年齡10.5歲，給予艾沙康唑5.0(3.5～5.6)mg/kg治療2.5個月，Cmin為 0.2～0.6 mg/L，毛霉菌培養(yǎng)陰性，無不良反應(yīng)發(fā)生，24個月隨訪未發(fā)生再次感染和死亡[36]。由于艾沙康唑的適應(yīng)證為18歲以上患者的侵襲性真菌感染和毛霉菌感染，因此患兒均屬于超說明書用藥，應(yīng)履行相關(guān)倫理審批手續(xù)。1例毛霉菌感染7歲兒童，應(yīng)用艾沙康唑起始劑量200 mg，q8h，維持劑量200 mg，qd，Cmin為2.10～2.92 mg/L；增加劑量至200 mg，bid，Cmin為3.07～6.07 mg/L，共治療147 d，無不良反應(yīng)發(fā)生[37]。

Marty F M等[38]研究顯示，艾沙康唑用于侵襲性霉菌病目標Cmin為3～4 mg/L，TDM有助于達到目標濃度。艾沙康唑兒童用藥劑量尚無明確規(guī)定，文獻報道劑量范圍3.5～10.0 mg/kg。PK研究顯示，體質(zhì)量>40 kg兒童用量為10 mg/kg時與成人劑量相當[39]。目前，尚無兒童或新生兒采用ECMO支持期間應(yīng)用艾沙康唑的相關(guān)研究，鑒于成年患者ECMO支持期間艾沙康唑的循環(huán)管路截留和藥物丟失非常明顯[13]，因此暫不確定兒童ECMO支持期間應(yīng)用艾沙康唑的推薦劑量。

2.3 棘白菌素類抗真菌藥物

棘白菌素類抗真菌藥物是一類全新的抗真菌藥物，通過非競爭性抑制β-1，3-葡萄糖合成酶干擾真菌細胞壁的合成，導(dǎo)致真菌細胞壁滲透性改變，細胞溶解死亡，是目前治療重癥監(jiān)護病房(ICU)侵襲性念珠菌病的一線藥物[40]。目前上市的棘白菌素類抗真菌藥物包括卡泊芬凈(caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)和阿尼芬凈(anidulafunngin)。

2.3.1 卡泊芬凈 卡泊芬凈親脂性較低，蛋白結(jié)合率約97.0%。活體外研究及ECMO支持成人危重患者研究[41-42]顯示，卡泊芬凈在ECMO裝置中存在截留。1例11個月嬰兒，因假絲酵母菌感染在ECMO支持期間使用卡泊芬凈，與未使用ECMO嬰兒相比CL增加，盡管給藥劑量(78 mg/m2)高于標準日劑量(50～70 mg/m2)，但AUC低于有效暴露量，患兒死亡；PK分析顯示患兒Cmin為1.02～7.43 mg/L，AUC低于目標值140 (mg·h)/L，說明卡泊芬凈在嬰兒體內(nèi)的暴露受到ECMO的影響[23]。兒童推薦劑量為8 mg/kg或50～70 mg/m2，使用ECMO支持期間劑量應(yīng)增加到至少10 mg/kg，且有必要進行TDM。

2.3.2 米卡芬凈 米卡芬凈對念珠菌屬有廣泛抗菌活性，對生物膜穿透能力強，親脂性差，蛋白結(jié)合率超過99.8%?；铙w外實驗顯示，米卡芬凈可被ECMO循環(huán)吸附進而導(dǎo)致暴露降低[17]。

Autmizguine J等[43]描述了米卡芬凈在應(yīng)用ECMO嬰兒的PK和安全性。12例使用ECMO嬰兒給予米卡芬凈靜脈注射，侵襲性念珠菌感染的預(yù)防劑量和治療劑量分別為4 mg/kg和 8 mg/kg，ECMO使嬰兒米卡芬凈的Vd升高，CL在未使用ECMO嬰兒數(shù)值的上限。通過劑量暴露模擬，推薦嬰兒ECMO支持期間侵襲性念珠菌的預(yù)防和治療日劑量分別為2.5 mg/kg和5.0 mg/kg。新生兒體內(nèi)含水量高，細胞外液體積大，血漿蛋白結(jié)合率低，血腦屏障透過能力強等因素，均可影響藥物的Vd。新生兒給藥劑量高于兒童，為4～10 mg/(kg·d)，方可達到TDM目標值A(chǔ)UC0-24170 mg·h/L[44-45]。

2.3.3 阿尼芬凈 阿尼芬凈親脂性較低，血漿蛋白結(jié)合率超過99.0%。成人研究結(jié)果[40，46]顯示，ECMO支持不影響阿尼芬凈的PK和療效，因此，ECMO支持患者預(yù)防和治療真菌感染可優(yōu)先考慮阿尼芬凈，且不需調(diào)整劑量。

Roilides E等[47]一項包含49例2～18歲兒童的開放性、非對照、回顧性研究，患兒采用阿尼芬凈有效預(yù)防侵襲性念珠菌感染的負荷劑量為3.00 mg/(kg·d)，維持劑量1.50 mg/(kg·d)。24例中性粒細胞減少高危兒童參與了阿尼芬凈安全性和PK多中心臨床研究[48]，患兒分成2個劑量組，給予阿尼芬凈的負荷劑量分別為1.50 mg/(kg·d)和3.00 mg/(kg·d)，維持劑量分別為0.75 mg/(kg·d)和1.50 mg/(kg·d)，體內(nèi)阿尼芬凈濃度分別與成人50.00 mg/d和100.00 mg/d劑量下濃度相符，患者耐受良好。15例嬰兒和新生兒分別接受 1.50 mg/(kg·d)維持劑量的阿尼芬凈，藥物暴露與兒童1.5 mg/(kg·d)及成人100 mg/d相似[49]。因此，兒童和新生兒ECMO支持期間阿尼芬凈的劑量不需調(diào)整。

3 ECMO支持期間危重患兒抗真菌治療策略

作為一個特殊群體，危重患兒在應(yīng)用ECMO支持期間抗真菌藥物PK呈現(xiàn)不同的變化，應(yīng)在了解ECMO對不同抗真菌藥物PK影響的基礎(chǔ)上調(diào)整藥物治療策略，制定個體化臨床藥物治療方案，并根據(jù)TDM結(jié)果進行劑量調(diào)整。匯總各種抗真菌藥物在ECMO支持期間危重兒童和新生兒的推薦劑量，見表1。

對于危重患兒尤其是新型冠狀病毒感染兒童或新生兒，ECMO支持期間真菌感染的預(yù)防與治療是臨床面臨的嚴峻考驗。由于ECMO額外增加的體外循環(huán)體積，抗真菌藥物表現(xiàn)出復(fù)雜的PK行為，藥物與ECMO各種管路的結(jié)合均可影響藥物的有效循環(huán)量。新型冠狀病毒感染危重癥兒童使用ECMO支持期間，真菌感染的預(yù)防以及侵襲性真菌感染的有效救治，有賴于適宜的個體化抗真菌治療方案的確定。

考慮到ECMO支持期間兒童病生理情況的復(fù)雜性，以及ECMO對不同抗真菌藥物PK特征影響的不同，建議實施TDM以提高臨床救治成功率。然而，由于新型冠狀病毒病毒的感染力和傳播力，采集血樣進行TDM受到限制，因此，了解ECMO支持期間各種抗真菌藥物的PK特征及ECOM對藥物的有效循環(huán)量的影響，參照兒童和新生兒推薦劑量制定適宜的抗真菌藥物治療方案，對于新型冠狀病毒肺炎危重癥兒童救治尤為重要。ECMO支持期間藥物PK呈現(xiàn)復(fù)雜變化，應(yīng)根據(jù)PK特征確定抗真菌藥物治療方案，并推薦進行TDM。

本研究的局限性在于，由于ECMO生命支持期間抗真菌藥物的PK研究主要為臨床案例報道，尚缺少隨機、對照、多中心臨床試驗的有力支持，因此，ECMO支持兒童和新生兒抗真菌藥物劑量推薦僅作為臨床參考，最終治療方案的確定還要基于TDM結(jié)果和臨床指征。以上問題的解決有賴于更多臨床案例的積累及高質(zhì)量多中心臨床試驗的驗證。