糖尿病的藥物治療進展＊

宋宏宇 李一達 代玉嬌 齊亞娟

（1.華北理工大學藥學院，河北唐山 063000；2.華北理工大學基礎醫(yī)學院，河北唐山 063000；3.河北省慢性疾病重點實驗室，河北唐山 063000；4.唐山市新藥基礎研究重點實驗室，河北唐山 063000）

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，由于胰島素分泌不足或胰島素作用缺陷而引發(fā)高血糖及一系列代謝紊亂癥狀[1]。包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及繼發(fā)性糖尿病。當前，糖尿病是全球最大的健康威脅之一，位列非傳染性疾病前三名，占所有非傳染性疾病相關(guān)過早死亡人數(shù)的80%以上[2]。本文針對糖尿病現(xiàn)有藥物及其作用機制、以及新型降糖藥物的研究現(xiàn)狀進行梳理，以期為臨床醫(yī)生對糖尿病的治療提供幫助。

1.胰島素及其類似藥物

胰島素制劑及其類似物種類繁多，根據(jù)作用時效分為：短速效、中效、長效胰島素以及預混合胰島素。短速效胰島素10min～60min起效，隨餐服用調(diào)節(jié)因食物或其他碳水化合物攝入后的血糖水平。常見的有門冬胰島素、賴脯胰島素等；中效胰島素60min～90min起效，常見的有諾和靈胰島素、優(yōu)泌林胰島素等；長效胰島素作用時間大于16h，常用的有地特胰島素和甘精胰島素等；預混合胰島素通常是上述不同時效胰島素的組合制劑[3]，有助于全天內(nèi)血糖水平的維穩(wěn)，在使用前注意混合均勻。

2.促進胰島素合成或分泌的藥物

2.1 磺酰脲類

磺酰脲類可參與調(diào)節(jié)鉀、鈣通道，刺激胰島內(nèi)胰島素的釋放。我國臨床使用的磺酰脲類藥物有格列喹酮、格列美脲等，常見不良反應為低血糖癥[4]。

2.2 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑

DPP-4抑制劑通過防止內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）降解發(fā)揮降血糖作用[5]。代表藥物有西他列汀、沙格列汀等。這類藥無胃腸道副作用，耐受性良好，但患過或患有胰腺炎的患者慎用[6]。

2.3 胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1 RA）

GLP-1 RA可增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌、延遲胃排空和增加飽腹感發(fā)揮降糖作用[7]。常用的有艾塞那肽、利拉魯肽、杜拉魯肽、阿比魯肽和司馬魯肽等。

3.雙胍類

二甲雙胍是最常見的雙胍類降糖藥物，在2020年《中國2型糖尿病防治指南》中仍將其列為一線治療藥物。二甲雙胍可增加胰島素敏感性、肌肉和脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取和利用[8-9]。

4.鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）

SGLT-2抑制劑可降低30%～50%的葡萄糖重吸收，通過促進腎臟的葡萄糖排泄、以及減少近端小管中葡萄糖的重吸收發(fā)揮降糖作用[10]。但使用SGLT-2抑制劑時，泌尿生殖道感染的風險增加；糖尿病足綜合征、貧血的糖尿病患者需要慎用。

5.在研藥物

5.1 GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激動劑

HM15211是一種經(jīng)過修飾的胰高血糖素類似物，目前處于Ⅰ期臨床試驗階段，該化合物與利拉魯肽聯(lián)合使用優(yōu)于利拉魯肽單獨使用，可更好地改善小鼠脂代謝和減輕小鼠體質(zhì)量[11]。

5.2 新型GK激動劑

HMS5552目前處于Ⅲ期臨床研究階段，可同時激活胰腺與肝臟的葡萄糖激酶（GK），提高人體對葡萄糖的敏感性，改善胰島素分泌；提高肝糖原合成效率，增強多組織對葡萄糖的攝取及儲存能力。

綜上，治療糖尿病的種類繁多，應結(jié)合患者病情及病史等合理用藥。新型糖尿病藥物不斷涌現(xiàn)，可預見未來降糖方案會有很大變化。優(yōu)化給藥途徑、減小不良反應、以及探究靶向新型糖尿病藥物將是未來研究的重點。