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    復(fù)方柴金解郁片成型工藝的優(yōu)化

    2021-11-26 01:32:00周藝林劉淑蘭夏新華
    中成藥 2021年11期
    關(guān)鍵詞:壓片黏合劑片劑

    周藝林, 劉淑蘭, 夏新華

    (湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長沙 410208)

    抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙,臨床上以顯著而持久的心境低落為主要特征,嚴(yán)重者會(huì)喪失生活工作能力,甚至出現(xiàn)自殺觀念和行為,其發(fā)病率高,病程持久,易復(fù)發(fā),是世界第四大疾病[1-3]。復(fù)方柴金解郁片是由柴胡、郁金、白芍、貫葉金絲桃等12味中藥組成的復(fù)方制劑,全方共奏疏肝理氣、健脾養(yǎng)心、安神解郁之功效,可用于治療肝郁脾虛、心神失養(yǎng)所致的輕、中度抑郁癥。

    片劑具有溶出度和生物利用度高,劑量準(zhǔn)確,質(zhì)量穩(wěn)定,便于生產(chǎn)、服用、攜帶、貯存的優(yōu)點(diǎn)[4],而成型工藝是中藥復(fù)方制劑制備過程中的重要工藝環(huán)節(jié)之一,不同藥用輔料及其用量對(duì)片劑質(zhì)量可產(chǎn)生很大影響。課題組前期已對(duì)復(fù)方柴金解郁片提取、濃縮干燥工藝進(jìn)行了考察,本實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上采用熵權(quán)法結(jié)合Box-Behnken響應(yīng)面法對(duì)該制劑成型工藝進(jìn)行優(yōu)化,并考察干膏粉、顆粒的吸濕性,以期為確定其合理的制備工藝提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料

    YP10002型電子天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司);766-5AS型遠(yuǎn)紅外輻射干燥箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司);Zo17-D型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祺制藥機(jī)械有限公司);YD-2B型智能片劑硬度儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司);ZB-2型智能崩解儀(天大天發(fā)科技有限公司);篩網(wǎng)(18、30、40、100目,浙江上虞市道墟監(jiān)湖儀器篩具廠)。柴胡、郁金、貫葉金絲桃、酸棗仁、白芍、甘草等中藥飲片均購自康美藥業(yè)股份有限公司,經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)劉塔斯教授鑒定為正品。可溶性淀粉(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);糊精、微晶纖維素、乳糖、95%乙醇(分析純)、硬脂酸鎂、醋酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP,化學(xué)純,湖南匯虹試劑有限公司);羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,青島海浪硅膠干燥劑廠);交聯(lián)聚維酮(PVPP,美國國際特品公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 干膏粉制備 按照前期確定的工藝與處方量,將貫葉金絲桃、酸棗仁(粗碎)用60%乙醇提取2次,第1次10倍量2 h,第2次8倍量1.5 h,濾過,合并濾液,備用;剩余藥材加水浸泡0.5 h后提取2次,第1次10倍量1.5 h,第2次8倍量1 h,濾過,合并濾液,將上述所有濾液再次合并后混勻,濃縮至相對(duì)密度約1.08,進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度140 ℃),即得。

    2.2 指標(biāo)測(cè)定

    2.2.1 顆粒收率 收集能通過18目篩但不能通過100目篩的顆粒,稱定質(zhì)量,測(cè)定其收率。

    2.2.2 粒度分布 收集能通過30目篩但不能通過40目篩的顆粒,稱定質(zhì)量,測(cè)得其粒度分布。

    2.2.3 休止角 采用固定漏斗法。將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm處(H),小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中,直至坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止,由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑(2R),測(cè)定休止角α(tgα=H/R)。

    2.2.4 硬度 采用片劑硬度儀測(cè)定硬度。

    2.2.5 崩解時(shí)限 按照2020年版《中國藥典》第四部通則0101片劑項(xiàng)下規(guī)定[5],測(cè)定崩解時(shí)限。

    2.2.6 熵權(quán)法 熵賦法是一種根據(jù)各指標(biāo)原始數(shù)據(jù)所提供信息量的大小來確定各指標(biāo)權(quán)重的客觀賦權(quán)法,近年來被逐步應(yīng)用于中藥制劑工藝多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)研究中,指標(biāo)數(shù)據(jù)之間差異越大,熵值越小,提供的信息量及在綜合評(píng)價(jià)中所起的作用也越大,所占權(quán)重也越大,反之就越小[6-7]。上述顆粒收率、粒度分布等5個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的信息熵Hj及基于信息熵的權(quán)重系數(shù)Wj可采用EvaGear1.1.6820軟件計(jì)算,具體步驟如下[8-9]。

    2.2.6.1 將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為0~100的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值 對(duì)于越大越優(yōu)的指標(biāo),Sij=[(Xij-Xmin)/(Xmax-Xmin)]×100;對(duì)于越小越優(yōu)的指標(biāo),Sij=[(Xmax-Xij)/(Xmax-Xmin)]×100(上述粒度分布以30%為中間值,硬度以5 kg為中間值,取實(shí)際值與中間值之差的絕對(duì)值作為X),其中Xij為第i次試驗(yàn)第j個(gè)指標(biāo)值。

    2.3 成型工藝優(yōu)化

    2.3.1 填充劑種類 取干膏粉適量,分別與可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素(用量均為20%)混合均勻,加入適量含3%PVP的95%乙醇制軟材,擠壓通過18目篩,60 ℃下干燥,整粒,測(cè)定顆粒收率、粒度分布、休止角,再加入5%CMS-Na、1%硬脂酸鎂混勻后壓片,觀察壓片情況,測(cè)定硬度與崩解時(shí)限。結(jié)果見表1。由此可知,糊精各項(xiàng)指標(biāo)較佳,綜合評(píng)分也最高,故選擇其作為填充劑。

    表1 填充劑種類篩選結(jié)果

    2.3.2 填充劑用量 按糊精用量5%、10%、20%、30%分別與干膏粉混合均勻,加入適量含3%PVP的95%乙醇制軟材,同法制粒、壓片,結(jié)果見表2。由此可知,綜合評(píng)分從5%~20%遞增,之后減小,故選擇10%~30%作為用量。

    表2 填充劑用量篩選結(jié)果

    2.3.3 黏合劑種類 取干膏粉與糊精(用量20%)混合均勻,分別用95%乙醇、含1%PVP的95%乙醇、含3%PVP的95%乙醇、含5%PVP的95%乙醇溶液制軟材,同法制粒、壓片,結(jié)果見表3。由此可知,綜合評(píng)分呈先升高后降低的趨勢(shì),在PVP體積分?jǐn)?shù)為3%為最高,故選擇其作為粘合劑,體積分?jǐn)?shù)為1%~5%。

    表3 黏合劑種類篩選結(jié)果

    2.3.4 黏合劑用量 取干膏粉與糊精(用量20%)混合均勻,分別加入20%、25%、30%、35%含3%PVP的95%乙醇制軟材,同法制粒、壓片,結(jié)果見表4。由此可知,綜合評(píng)分先遞增后遞減,在25%時(shí)最高,因此選擇20%~30%作為用量。

    表4 黏合劑用量篩選結(jié)果

    2.3.5 Box-Behnken響應(yīng)面法 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,選擇糊精作為填充劑,填充劑用量(A)、黏合劑體積分?jǐn)?shù)(B)、黏合劑用量(C)作為影響因素,綜合評(píng)分(Y)作為評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行Box-Behnken設(shè)計(jì),因素水平見表5,結(jié)果見表6。另外,顆粒收率、粒度分布、休止角、硬度、崩解時(shí)限的信息熵(Hj)分別為0.922 5、0.973 2、0.971 3、0.950 8、0.951 5,權(quán)重(Wj)分別為0.336 0、0.116 0、0.124 5、0.213 2、0.210 3。

    表5 因素水平

    表6 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

    通過Design-Expert 8.0.6軟件對(duì)表6數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸擬合,得方程為Y=-424.69+6.95A+35.58B+32.54C-0.088AB-0.015AC-0.37BC-0.15A2-4.77B2-0.65C2,方差分析見表7。由此可知,模型P<0.01,表明它具有顯著性;失擬項(xiàng)P>0.05,表明模型擬合程度較好,數(shù)據(jù)較準(zhǔn)確;因素B、C、A2、B2、C2有極顯著影響(P<0.01),A有顯著影響(P<0.05),AB、AC、BC無顯著影響(P>0.05);各因素影響程度由高到低,依次為黏合劑體積分?jǐn)?shù)(B)、粘合劑用量(C)、填充劑用量(A)。

    表7 方差分析

    響應(yīng)面分析見圖1。由此可知,AB、AC、BC響應(yīng)曲面均稍為平滑,表明其交互作用較弱;當(dāng)固定黏合劑用量為24%時(shí),綜合評(píng)分隨著黏合劑體積分?jǐn)?shù)增加而顯著升高,到達(dá)臨界值后減小,但隨著填充劑用量變化的程度不明顯,表明兩者交互作用較弱;當(dāng)固定黏合劑體積分?jǐn)?shù)為2.6%時(shí),綜合評(píng)分隨著黏合劑用量增加而升高,隨后降低,但隨著填充劑用量變化的程度不明顯,表明兩者交互作用較弱;當(dāng)固定填充劑用量為22%時(shí),綜合評(píng)分隨著黏合劑體積分?jǐn)?shù)、用量增加而稍升高,到達(dá)臨界值后稍減小,表明兩者有一定交互作用,但較弱;AB、AC、BC等高線均趨近于圓,表明3個(gè)因素之間的交互作用較弱,與方差分析一致。

    注:上面3張圖為等高線圖,下面3張圖為三維曲面圖。

    2.3.6 驗(yàn)證試驗(yàn) 通過Design-Expert 8.0.6軟件,得到最優(yōu)工藝為填充劑用量21.51%,黏合劑體積分?jǐn)?shù)2.61%,黏合劑用量24.04%,根據(jù)實(shí)際情況,將其修正為填充劑用量22%,黏合劑體積分?jǐn)?shù)2.6%,黏合劑用量24%,再進(jìn)行3批驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果見表8。由此可知,平均綜合評(píng)分為86.66,RSD為1.33%,與預(yù)測(cè)值86.39接近,表明該方法穩(wěn)定可靠,模型預(yù)測(cè)性良好。

    表8 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    2.4 崩解劑考察

    2.4.1 種類、用量 考察CMS-Na、PVPP(用量均為1%、3%、5%)對(duì)休止角、硬度、崩解時(shí)限的影響,結(jié)果見表9。由此可知,不同用量CMS-Na、PVPP對(duì)休止角、硬度均無明顯影響,但其用量越大,崩解時(shí)限越短,而且PVPP崩解時(shí)限均小于CMS-Na,故選擇5%PVPP作為崩解劑。

    表9 崩解劑種類、用量篩選結(jié)果

    2.4.2 加入方式 考察崩解劑內(nèi)加法、外加法、內(nèi)外加法(內(nèi)加3份,外加1份)對(duì)休止角、硬度、崩解時(shí)限的影響,結(jié)果見表10。由此可知,不同加入方式對(duì)休止角、硬度均無明顯影響,但PVPP崩解時(shí)限均短于CMS-Na,其中前者采用外加法時(shí)最短,同時(shí)該方法操作更方便,故選擇外加法作為加入方式。

    表10 崩解劑加入方式篩選結(jié)果

    2.5 潤滑劑用量考察 硬脂酸鎂是性能優(yōu)良、最常用的潤滑劑,用量一般為0.3%~1%之間,考察其對(duì)休止角、硬度、崩解時(shí)限的影響,結(jié)果見表11。由此可知,潤滑劑用量對(duì)休止角、硬度、崩解時(shí)限均無明顯影響,考慮到節(jié)約成本,選擇0.3%硬脂酸鎂作為潤滑劑。

    表11 潤滑劑用量篩選結(jié)果

    2.6 干膏粉、顆粒吸濕性考察 中藥片劑(尤其是浸膏片)在制備過程中極易受潮吸濕,從而造成制備過程中的黏篩、黏沖,并導(dǎo)致某些成分水解,從而影響其質(zhì)量和穩(wěn)定性。因此,本實(shí)驗(yàn)考察干膏粉、顆粒的吸濕性。

    2.6.1 吸濕率測(cè)定 在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的干膏粉或顆粒,精密稱定質(zhì)量(內(nèi)容物+稱量瓶)后置于玻璃干燥器中,于25 ℃下保存,定時(shí)稱定質(zhì)量,平行3份,計(jì)算平均吸濕率,結(jié)果見表12,再以時(shí)間為橫坐標(biāo),吸濕率為縱坐標(biāo)繪圖,結(jié)果見圖2。由此可知,顆粒吸濕速率略低于干膏粉,兩者均在108 h基本達(dá)到吸濕平衡,表明干膏粉制成顆粒后可在一定程度上降低其吸濕性,從而有利于片劑成型和穩(wěn)定。

    圖2 顆粒、干膏粉吸濕曲線

    表12 吸濕率測(cè)定結(jié)果

    2.6.2 吸濕數(shù)據(jù)擬合 通過Originpro 8.6軟件對(duì)干膏粉、顆粒的吸濕數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,選擇了4種常見模型[10-11],結(jié)果見表13。由此可知,雙指數(shù)模型擬合程度最高。

    表13 吸濕數(shù)據(jù)擬合結(jié)果

    再按雙指數(shù)模型(1/t1為物料表面吸濕速率常數(shù)k1,1/t2為擴(kuò)散速率常數(shù)k2[12])進(jìn)行擬合,得到干膏粉、顆粒吸濕方程分別為Y=24.108 66-18.040 18e-X/40.092 99-5.997 56e-X/8.415 48、Y=25.789 84-6.951 2e-X/10.709 9-19.273 35e-X/59.362 63。吸濕動(dòng)力學(xué)主要是經(jīng)過水分吸附、溶解、擴(kuò)散3個(gè)步驟,在干膏粉吸濕方程中,k1k2,表明干膏粉制成顆粒后主要是減慢了水分在其內(nèi)部的擴(kuò)散速率,從而降低了吸濕速率[13]。

    2.6.3 顆粒臨界相對(duì)濕度測(cè)定 將恒重后的顆粒置于稱量瓶中,稱定質(zhì)量后放到不同相對(duì)濕度的飽和鹽溶液干燥器中,在25 ℃下恒溫保存7 d后稱定質(zhì)量,計(jì)算吸濕率,見表14。以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)、吸濕率為縱坐標(biāo)繪圖,見圖3,并作曲線兩端的切線,兩切線交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度,結(jié)果該數(shù)值約為76%,故在制粒與壓片過程中應(yīng)控制相對(duì)濕度在76%以下,以免顆粒吸濕而影響片劑質(zhì)量。

    表14 顆粒吸濕率測(cè)定結(jié)果

    圖3 顆粒吸濕曲線

    3 討論

    復(fù)方柴金解郁片為中藥浸膏片,故采用濕法制顆粒壓片法,其噴霧干燥得率約為20%,據(jù)此考察不同填充劑及用量。考慮到該干膏粉黏性較大,故選擇95%乙醇作為PVP溶劑,再考察其質(zhì)量分?jǐn)?shù)及黏合劑用量。

    干顆粒中20~30目粉粒占比一般以20%~40%為宜[14],故本實(shí)驗(yàn)選擇30%作為中間值。片劑應(yīng)有足夠的硬度,以免在包衣等過程中破碎磨損,但硬度過大又會(huì)影響其崩解溶出,前期實(shí)驗(yàn)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)表明,片劑硬度在4~6 kg為宜,故本實(shí)驗(yàn)選擇5 kg作為中間值。

    本實(shí)驗(yàn)將片劑成型工藝研究中常用的5種評(píng)價(jià)指標(biāo)(顆粒收率、粒度分布、休止角、片劑硬度、崩解時(shí)限)經(jīng)過處理后進(jìn)行信息熵賦權(quán),再轉(zhuǎn)化為單度量指標(biāo),即為綜合評(píng)分,可避免主觀賦權(quán)法易受到個(gè)人主觀因素影響的缺點(diǎn),具有較強(qiáng)的數(shù)學(xué)理論依據(jù)[15],較為客觀和科學(xué)。再采用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化成型工藝,利用中心組合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理建立連續(xù)變量曲面模型,并通過回歸方程來擬合因素和響應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系以尋求最優(yōu)工藝參數(shù)[16-17],發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定可靠。

    羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)均為性能優(yōu)良的崩解劑,本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)后者崩解性能略優(yōu)于后者。而且崩解劑加入方法對(duì)崩解效果有一定影響,外加法崩解發(fā)生在顆粒之間,速度較快,而且可使崩解劑不受制粒過程中濕和熱的影響,適用于本實(shí)驗(yàn)顆粒壓片。

    干膏粉制成顆粒后,減慢了水分在其內(nèi)部的擴(kuò)散速率,可能是因?yàn)樗c輔料混合均勻后內(nèi)部結(jié)構(gòu)更為緊密。本實(shí)驗(yàn)測(cè)得顆粒臨界相對(duì)濕度為76%,但結(jié)合實(shí)驗(yàn)過程來看制粒、壓片過程應(yīng)保持相對(duì)濕度在65%以下,以避免制粒過程黏篩、壓片過程黏沖。

    另外,片劑溶出度、生物利用度也是重要指標(biāo),尤其是對(duì)于難溶性藥效成分。課題組今后將對(duì)復(fù)方柴金解郁片中金絲桃苷等該類成分進(jìn)行溶出度、生物利用度考察,以期進(jìn)一步評(píng)價(jià)該制劑質(zhì)量。

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