調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的療效分析

田希鳳

河南省鄭州人民醫(yī)院，河南鄭州 450000

食管癌是消化系統(tǒng)的一種多發(fā)性惡性腫瘤，具有致死率高、侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)[1]。食管癌的主要治療方式為手術(shù)，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)率在食管腺癌中達(dá)50%，在鱗癌中為34%～79%[2]。食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者治療以放療為主，常見的放療方式為三維適形調(diào)強(qiáng)放療，該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)劑量分布適形，減輕對(duì)正常組織的傷害，但有研究顯示，食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者僅采用放療方案，5年生存率低于20%[3]。同步放化療逐漸在食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療中得到廣泛應(yīng)用，氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是既往應(yīng)用較多的化療方案，但整體療效欠佳[4]。多西他賽為半合成紫杉醇類藥物，可有效阻滯腫瘤細(xì)胞分裂，為新型高效化療藥。本研究選取本院收治的食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者92例進(jìn)行分析，旨在探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽、順鉑(DP化療方案)的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018年7月至2020年10月收治的食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者92例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組46例。兩組患者性別、年齡等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者及家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合病史、穿刺活檢結(jié)果等確診為食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)者；(2)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)無法耐受放化療者；(3)合并嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或精神障礙而無法配合者；(4)合并腎、肝等重要臟器衰竭者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組接受調(diào)強(qiáng)放療，即患者取仰臥位，螺旋CT持續(xù)掃描后再注射造影劑行動(dòng)態(tài)掃描，通過三維技術(shù)確定靶區(qū)位置與大小，后制訂治療計(jì)劃。靶區(qū)范圍：以腫瘤體積作為基礎(chǔ)點(diǎn)，后放0.5 cm左右，前、左、右各外放1.0 cm左右，上、下各外放3.0 cm左右，視野內(nèi)均包括陽性淋巴結(jié)；照射劑量為每次1.8～2.0 Gy，共面照射野為5～7個(gè)，每周5次，照射總劑量56～60 Gy，總療程42～48 d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)之上加用DP化療方案，即第1～3天靜脈滴注25 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743)；第1～3天靜脈滴注20 mg/m2多西他賽(Aventis Pharma S.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140039)，21 d為1個(gè)治療周期，至少治療2個(gè)周期。治療期間，兩組患者均需每周檢測(cè)≥1次血常規(guī)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果予以對(duì)癥支持治療。

1.2.2血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)方法 取患者晨起空腹靜脈血5 mL，于4 ℃下低速離心取血清，-70 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、細(xì)胞角蛋白21-1片段(CYFRA21-1)水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供；采用放射免疫法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供；采用酶聯(lián)免疫夾心法檢測(cè)重組人S100鈣結(jié)合蛋A4(S100A4)、乙酰肝素酶-1(HPA-1)水平，酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法檢測(cè)腺苷酸活化蛋白激酶5(ARK5)水平，試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供。

1.3觀察指標(biāo) (1)臨床療效：依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)所制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：原發(fā)病灶已基本消失，未見新病灶，并維持超過1個(gè)月為完全緩解；原發(fā)病灶比治療前減小不低于30%，未見新病灶，并維持超過1個(gè)月為部分緩解；原發(fā)病灶比治療前減小少于30%，未見新病灶為病情穩(wěn)定；原發(fā)病灶擴(kuò)增或發(fā)現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展。總有效率為部分緩解率與完全緩解率之和。(2)腫瘤標(biāo)志物：血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平。(3)血管新生指標(biāo)：血清HIF-1α、MMP-9、VEGF水平。(4)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲指標(biāo)：血清S100A4、ARK5、HPA-1水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率為69.57%，高于對(duì)照組的47.83%(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前兩組血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

2.3兩組治療前后血管新生指標(biāo)水平對(duì)比 治療前兩組血清HIF-1α、MMP-9、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組血清HIF-1α、MMP-9、VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血管新生指標(biāo)水平對(duì)比

2.4兩組治療前后腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲指標(biāo)水平對(duì)比 兩組治療前血清HPA-1、ARK5、S100A4水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組血清HPA-1、ARK5、S100A4水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲指標(biāo)水平對(duì)比

3 討 論

既往研究指出，全球范圍內(nèi)因食管癌死亡的人數(shù)每年可達(dá)30萬，我國(guó)食管癌的發(fā)病率位居全球第一[5]。食管癌的首選治療方式是食管癌根治術(shù)，因淋巴結(jié)清除受限與隱匿的微小轉(zhuǎn)移等原因，仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致手術(shù)失敗。食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)者中多數(shù)人已不具備再次實(shí)施手術(shù)治療的條件或不愿再進(jìn)行第2次手術(shù)治療，針對(duì)此類患者的主要治療措施為放療。常用的放療方式為調(diào)強(qiáng)放療，通過CT技術(shù)模擬定位，三維重建病灶，經(jīng)三維圖像來調(diào)整入射角度、增減射野數(shù)與改變射野權(quán)重等，優(yōu)化治療方案，提高腫瘤局部控制率[6]。但放療僅為一種局部治療方案，無法有效控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致臨床整體療效無法達(dá)到理想效果，仍需優(yōu)化治療方案以提升治療效果。

多西他賽是一種新型高效化療藥，具有較高的抗腫瘤活性，對(duì)多種實(shí)體瘤均有廣譜細(xì)胞毒性[7]。順鉑能和DNA結(jié)合，破壞DNA功能，減緩細(xì)胞有絲分裂速度，在多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮良好作用[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率為69.57%，高于對(duì)照組的47.83%(P<0.05)。多西他賽具有良好的細(xì)胞內(nèi)溶解性，能在結(jié)合游離微管蛋白后，提高微管穩(wěn)定性，減少細(xì)胞內(nèi)微管蛋白量，阻滯腫瘤細(xì)胞分裂，維持細(xì)胞處于對(duì)放射線較為敏感的G2/M期，提升放療殺傷腫瘤細(xì)胞的效果[9]。故調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療的效果顯著。腫瘤標(biāo)志物水平是判斷腫瘤惡性病變程度與評(píng)估療效的常用指標(biāo)[10]。食管癌的病理類型多為鱗癌，故患者體內(nèi)多存在鱗癌相關(guān)因子，如SCC、CYFRA21-1等，可在腫瘤早期出現(xiàn)異常表達(dá)；CEA屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)，對(duì)腫瘤的診斷特異度低，可作為判斷腫瘤惡性程度的輔助指標(biāo)。本研究結(jié)果指出，經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療后，研究組患者血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平顯著下降，再一次說明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療可有效抑制病情進(jìn)展，并體現(xiàn)此治療方案的高效性與可行性。

腫瘤內(nèi)新生血管為腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移與增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，故在血清中多種促血管新生因子變化可直觀反映腫瘤細(xì)胞的侵襲性。VEGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移與增殖，MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)，并能促進(jìn)腫瘤血管生成；HIF-1α能提高腫瘤細(xì)胞缺氧耐受性，結(jié)合VEGF后能促進(jìn)血管生成[11]。本研究中，研究組經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療后，血清HIF-1α、MMP-9、VEGF水平下降，反映調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療時(shí)可阻滯血管新生，降低腫瘤惡性程度，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。

本研究創(chuàng)新之處在于從細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移方面分析調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案的治療效果，結(jié)果顯示，治療后研究組血清HPA-1、ARK5、S100A4水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療，可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移，減緩病情進(jìn)展。S100A4在細(xì)胞質(zhì)骨架力學(xué)與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中起到了重要作用，其在惡性腫瘤患者中呈高表達(dá)時(shí)預(yù)示腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高；HPA-1的編碼蛋白能降解細(xì)胞表面的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，多存于惡性組織中；ARK5在腫瘤發(fā)生、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡中具有重要作用[12]。本研究并未對(duì)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制進(jìn)一步說明，且未分析每個(gè)血清因子之間是否存在關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP化療方案治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者效果顯著，可下調(diào)腫瘤標(biāo)志物、腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲指標(biāo)水平，抑制血管新生。