2019版中國泌尿外科前列腺癌診斷治療指南更新要點(diǎn)解讀

張 明，齊進(jìn)春

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，河北 石家莊 050000)

2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南于2020年秋更新出版，本次指南更新首次聯(lián)合了中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)(Chinese Urological Association，CUA)、中國醫(yī)師學(xué)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)(Chinese Urological Doctor Association，CUDA)、中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男性生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)(Society of Genitourinary Cancer-China Anti Cancer Association，CACA-GU)三個(gè)最權(quán)威的泌尿外科協(xié)會(huì)統(tǒng)籌協(xié)作，并搜集整理了歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU)、美國泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association，AUA)等最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在前列腺癌診斷治療指南部分，更新了最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)；提出了國際病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology,ISUP)前列腺癌分級分組系統(tǒng)，規(guī)范了病理診斷的內(nèi)容；在診斷方面，強(qiáng)調(diào)多參數(shù)磁共振成像(multi-parameter magnetic resonance imaging，mpMRI)的重要性，提出經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺入路以及靶向穿刺；在治療方面，按照疾病進(jìn)展的不同階段進(jìn)行排版，更加符合認(rèn)知，同時(shí)強(qiáng)調(diào)預(yù)期壽命、健康狀態(tài)評估、患者參與的重要性，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科診療(multi-disciplinary treatmant，MDT)。以下將分部分進(jìn)行新版指南的更新解讀。

1 流行病學(xué)和病因?qū)W

新版指南在前列腺癌的危險(xiǎn)因素中著重強(qiáng)調(diào)了雄激素及雌激素等水平紊亂與前列腺癌的發(fā)病相關(guān)性，前列腺炎與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定的關(guān)系，且肥胖等代謝因素也可能影響前列腺癌。

新版指南中提出，同源框基因HOXB13發(fā)生“G84E”胚系突變是前列腺癌易感基因，在家族性早發(fā)前列腺癌中發(fā)生率3.1%；DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因BRCA1/2、CHEK2、PALB2、BRIP1、NBS1等胚系突變也與前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對我國前列腺癌發(fā)病相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因TEX15的Q1631H突變與漢族人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。新版指南中，與前列腺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)數(shù)量較前增加近30個(gè)。針對中國人群前列腺癌患者進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，9q31.2(rs817826)和19q13.4(rs103294)兩個(gè)SNP與中國人前列腺癌患病密切相關(guān)，這與歐美人群前列腺癌遺傳易感性明顯不同，有望在未來應(yīng)用于中國人前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測[1-2]。

2 病理類型

新版指南對前列腺癌的病理類型進(jìn)行了詳盡的描述，按照2016年最新版的《WHO泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類》將前列腺原發(fā)的上皮源性惡性腫瘤分為：腺泡腺癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[3]；Gleason評分僅適用于腺泡腺癌和導(dǎo)管腺癌。并根據(jù)Gleason評分和疾病危險(xiǎn)度的不同將前列腺癌分為5個(gè)具有明顯預(yù)后區(qū)別的組別，即分級分組越高，患者的預(yù)后越差[4]。

新版指南對前列腺穿刺活組織檢查標(biāo)本、前列腺電切標(biāo)本、根治性前列腺切除標(biāo)本的規(guī)范取材、規(guī)范報(bào)告均進(jìn)行了細(xì)致描述，并明確指出，只有在大體標(biāo)本上確認(rèn)腫瘤侵犯膀胱肌層才能認(rèn)定為pT4期；存在精囊侵犯時(shí)，侵犯前列腺內(nèi)的精囊部分屬于pT3a，侵犯前列腺外的精囊部分為pT3b；手術(shù)切緣陽性是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)切緣與病理分期并不相關(guān)，且切緣陽性不是包膜外侵犯的證據(jù)。條件允許，還應(yīng)以毫米為單位報(bào)告切緣侵犯的程度：≤1 mm(局部陽性)和>1 mm(廣泛陽性)。新版指南還描述了對經(jīng)過內(nèi)分泌治療和(或)放療的前列腺癌病理診斷的影響。

3 前列腺癌的診斷

3.1前列腺腫瘤標(biāo)志物 新版指南著重提出前列腺癌篩查的目標(biāo)人群是對身體狀況良好，且預(yù)期壽命10年以上的男性，應(yīng)每2年檢測一次前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)，根據(jù)患者的年齡和身體狀況決定PSA檢測的終止時(shí)間(強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別3)。在開展PSA檢測前應(yīng)對患者闡明前列腺癌篩查的風(fēng)險(xiǎn)和獲益情況。新版指南還列舉了其他血清標(biāo)志物前列腺健康指數(shù)(prostate health index,PHI)和4種激肽釋放酶分?jǐn)?shù)檢測，并明確提出其檢測效能均優(yōu)于單用fPSA比值，能夠提高PSA在2～10 μg/L區(qū)間時(shí)有臨床意義的前列腺癌檢出率[5-6]。

3.2影像學(xué)評估 新版指南提到經(jīng)直腸超聲造影技術(shù)可較好的顯示前列腺組織中的微血管系統(tǒng)，提高前列腺診斷的敏感性及特異性。mpMRI在前列腺癌的診斷中具有更高的診斷效能。對于初次活組織檢查者，在活組織檢查穿刺前進(jìn)行mpMRI的推薦等級為可選擇(證據(jù)級別1a)；重復(fù)穿刺者，在穿刺前進(jìn)行mpMRI的推薦等級為強(qiáng)烈推薦(證據(jù)級別1a)。EAU2019及2020版指南中均提出，對于初次活組織檢查的患者，不建議將mpMRI作為初篩工具(強(qiáng)推薦，證據(jù)級別3)[7]?；?.0T mpMRI的前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)評分系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，適用于前列腺癌的定位、診斷和危險(xiǎn)分組，并依據(jù)評分的不同決定是否需進(jìn)行進(jìn)一步的處置。初次活組織檢查者PI-RADS≥3時(shí)，進(jìn)行靶向聯(lián)合系統(tǒng)穿刺活組織檢查(強(qiáng)烈推薦2a)；初次活組織檢查者PI-RADS≤2，且臨床懷疑為前列腺癌的可能性較低時(shí)，在與患者共同決策后，可不行活組織檢查(可選擇2a)；重復(fù)穿刺者PI-RADS≥3時(shí)，只進(jìn)行靶向穿刺活組織檢查(可選擇2a)；重復(fù)活組織檢查者PI-RADS≤2，且臨床懷疑為前列腺癌的可能性較高時(shí)，與患者共同決策后，進(jìn)行系統(tǒng)穿刺活組織檢查(強(qiáng)烈推薦2a)。前列腺特異膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)幾乎在所有前列腺癌類型中呈高表達(dá)，并隨著腫瘤分期和分級的升高而增加[8]。PSMA PET-CT能夠顯著提高轉(zhuǎn)移病灶的診斷準(zhǔn)確率。2020版EAU指南提出，68Ga-PSMA PET在預(yù)測中高危前列腺癌術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，較mpMRI有更高的敏感性，對于術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更加有效、合適[9]。

3.3前列腺穿刺活組織檢查 新版指南增加了經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺，并詳盡描述了經(jīng)直腸和經(jīng)會(huì)陰兩種穿刺途徑的各自優(yōu)缺點(diǎn)。同時(shí)還詳細(xì)講述了系統(tǒng)穿刺及mpMRI引導(dǎo)、mpMRI與經(jīng)直腸超聲軟件融合、認(rèn)知融合三種靶向穿刺的操作情況及各自優(yōu)勢。關(guān)于前列腺重復(fù)穿刺時(shí)機(jī)，廢棄了2014版1～3個(gè)月的說法，推薦3個(gè)月或更長時(shí)間。并且不再提重復(fù)穿刺的次數(shù)。新版指南建議在重復(fù)穿刺前行mpMRI檢查，并進(jìn)行基于mpMRI的靶向穿刺，以提高穿刺陽性率，尤其是具有臨床意義前列腺癌的檢出率。在前列腺穿刺并發(fā)癥預(yù)防及處理方面，2019版指南也進(jìn)行了詳盡敘述，并提出穿刺前后可考慮應(yīng)用α受體阻滯劑預(yù)防急性尿潴留的發(fā)生。

3.4前列腺癌的臨床分期 新版指南按照美國癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer Staging,AJCC)2017年制定的TNM分期系統(tǒng)，內(nèi)容表述更加嚴(yán)謹(jǐn)，在M分期中，進(jìn)一步明確M1c指其他臟器轉(zhuǎn)移，伴或不伴骨轉(zhuǎn)移，其余內(nèi)容大致相同；AJCC預(yù)后分期劃分上較前更加科學(xué)、細(xì)致，并且在前列腺癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分組中對中、高危的范圍進(jìn)行了重新定義。

4 前列腺癌的治療

新版指南中，按照前列腺癌疾病進(jìn)展的不同階段進(jìn)行描述，對疾病的認(rèn)知等方面更加清晰和科學(xué)，并且新增了預(yù)期壽命和健康狀態(tài)評估內(nèi)容，來強(qiáng)調(diào)其在前列腺癌治療決策中的意義。

4.1等待觀察和主動(dòng)監(jiān)測 新版指南中對等待觀察定義為預(yù)期壽命較短、不愿意或體弱無法耐受手術(shù)的前列腺癌患者，去掉了2014版指南中“臨床T1b-T2b，分化良好(Gleason 2～4)，預(yù)期壽命>10年，充分告知后仍拒絕積極治療”這一條目。主動(dòng)監(jiān)測重新定義為：已經(jīng)確診的低危及少部分中危型前列腺癌、預(yù)期壽命>10年，以規(guī)范的影像和病理診斷為基礎(chǔ)，在患者充分知情并了解相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的前提下，主動(dòng)選擇不即刻施行局部治療而進(jìn)行嚴(yán)密隨訪的治療方法。具體的監(jiān)測項(xiàng)目更新為：第一年每3個(gè)月一次PSA，此后每6個(gè)月一次；每年一次DRE；每年一次mpMRI。對于主動(dòng)監(jiān)測的患者，在重復(fù)穿刺活組織檢查時(shí)，若穿刺針數(shù)<10針或陽性位置與DRE及mpMRI不一致時(shí)，建議6個(gè)月內(nèi)再次重復(fù)穿刺活組織檢查，并且當(dāng)PSA、DRE、mpMRI提示腫瘤進(jìn)展時(shí)應(yīng)再次重復(fù)穿刺，但是由于目前沒有可靠的參數(shù)能夠明確腫瘤進(jìn)展，建議在重復(fù)穿刺時(shí)應(yīng)用靶向穿刺以提高對更高級前列腺癌(ISUP分級≥2)的檢出率[10-11]。當(dāng)施行主動(dòng)監(jiān)測的前列腺癌患者預(yù)期壽命<10年時(shí)，則不建議再進(jìn)行重復(fù)穿刺。

4.2根治性前列腺切除術(shù) 與2014版“根治性前列腺切除術(shù)是治愈局限性前列腺癌最有效的方法之一”不同，2019版指南提出“根治性前列腺切除術(shù)是治療器官局限性及局部進(jìn)展期前列腺癌的最有效方法之一”，并且新版指南中更加注重患者的參與以及患者生活質(zhì)量的影響情況，如控尿及勃起功能。

4.2.1手術(shù)的適應(yīng)證及禁忌證 按照腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分組分別進(jìn)行描述，低危及中?；颊?，推薦行根治性前列腺切除術(shù)，對包膜外侵襲概率較低的患者可考慮術(shù)中保留神經(jīng)血管束(neurovascular bundle,NVB)；腫瘤負(fù)荷相對較低的局限性高?；颊?，建議根治性前列腺切除術(shù)加擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃；局部進(jìn)展期患者，參照近年的回顧性研究提示以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療能獲得良好的生存獲益，但是與根治性放療相比，其生存獲益情況仍缺乏前瞻性對照研究。關(guān)于預(yù)期壽命，不再硬性規(guī)定年齡界限，但仍提出局限性低、中?；颊哳A(yù)期壽命>10年，局限性高危、局部進(jìn)展期患者預(yù)期壽命應(yīng)>5年。健康狀況方面著重提出應(yīng)仔細(xì)評估患者健康狀況，選擇耐受能力較好的患者。穿刺后的手術(shù)時(shí)機(jī)改為數(shù)周，去掉了6～8周的明確時(shí)間點(diǎn)。

手術(shù)禁忌證方面去掉了2014版“預(yù)期壽命不足10年”的表述。

4.2.2盆腔淋巴結(jié)清掃 與2014版類似，建議對中、高危型前列腺癌患者行盆腔淋巴結(jié)清掃，低危型患者不建議行盆腔淋巴結(jié)清掃，同時(shí)不建議行術(shù)中淋巴結(jié)快速病理檢查并在淋巴結(jié)陽性時(shí)終止手術(shù)。根治性前列腺切除術(shù)中的“擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃”與膀胱癌根治術(shù)中的“標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃”相似，包括髂外A/V、髂內(nèi)A內(nèi)側(cè)及閉孔旁淋巴結(jié)，刪掉了舊版“有人提出應(yīng)向上清掃至髂總與輸尿管交叉處以及包括骶前淋巴結(jié)”的說法[12]。

4.2.3手術(shù)入路及方式 新版指南從手術(shù)入路及方式兩方面進(jìn)行了分類介紹，在手術(shù)入路方面提出了經(jīng)會(huì)陰途徑，但由于其局限性，目前應(yīng)用不廣泛。在手術(shù)方式方面，開放根治性前列腺切除術(shù)(open radical prostatectomy,ORP)、腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy,LRP)以及機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)(robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy,RALP)在腫瘤學(xué)和功能性預(yù)后方面并無明顯差異，LRP和RALP由于學(xué)習(xí)曲線短、患者創(chuàng)傷小，為最常用的手術(shù)方式[13]。新版指南中詳細(xì)描述了保留NVB的適應(yīng)證及方法：局限性低、中危前列腺癌，盡可能保留雙側(cè)NVB。前列腺包膜外侵犯為保留NVB的相對禁忌證，術(shù)中快速病檢及術(shù)前mpMRI可協(xié)助判斷，在腫瘤控制的基礎(chǔ)上盡可能保留單側(cè)NVB[14]。如果術(shù)中不能確定或高度懷疑前列腺腫瘤殘留，應(yīng)放棄保留NVB。

4.2.4新輔助及輔助治療 新版指南中，明確提出不推薦新輔助治療作為常規(guī)的治療選項(xiàng)。輔助內(nèi)分泌治療在適應(yīng)證方面較2014版進(jìn)行了簡化，術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性者，推薦輔助內(nèi)分泌治療，能顯著提高pN1患者腫瘤特異性生存率及總生存率，且即刻輔助內(nèi)分泌治療較延遲內(nèi)分泌治療能顯著改善pN1患者總生存率[15]。輔助放療方面，推薦RP后具有pT3～4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性等病理特征者在控尿恢復(fù)后接受輔助放療，淋巴結(jié)陽性者術(shù)后同時(shí)即刻輔助內(nèi)分泌治療。

4.3根治性放射治療(radical radiotherapy，RT) 放射治療包括外放射治療和近距離放射治療。新版指南中提出，RT與根治性前列腺切除(radical prostatectomy,RP)一樣，是局限性或局部進(jìn)展性前列腺癌的治愈性治療方式。前瞻性隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者治療局限性前列腺癌患者的10年總生存率和腫瘤特異性生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-17]。局部進(jìn)展性前列腺癌，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的循證學(xué)證據(jù)級別略優(yōu)于單純手術(shù)治療，前者在局部進(jìn)展性前列腺癌患者中普遍可選，后者僅適用于部分嚴(yán)格選擇的患者。根治性放療和RP的患者生活質(zhì)量和長期并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在短期并發(fā)癥方面，RP易發(fā)生尿失禁和勃起功能障礙，根治性放療易發(fā)生膀胱激惹和腸道功能異常。

4.3.1適應(yīng)證 低危局限性前列腺癌選擇單純近距離放療-永久粒子植入治療的特殊適應(yīng)證與2014版相比，cT1b-T2a，PSA<10 μg/L較前一致，在Gleason評分方面修正為：ISUP 1級，穿刺陽性針數(shù)不超過50%或ISUP 2級，穿刺陽性針數(shù)不超過33%；增加前列腺體積<50 mL，IPSS評分<12分且Qmax>15 mL/s的描述[18]。

4.3.2禁忌證

4.3.2.1絕對禁忌證 去掉原有“預(yù)計(jì)生存期少于5年”和“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”的表述；將“TURP后缺損較大或預(yù)后不佳”改為“既往TURP史是近距離放射治療的絕對禁忌證”；增加“共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥”。

4.3.2.2相對禁忌證 將舊版指南中“中葉突出”的表述轉(zhuǎn)換為“既往有下尿路癥狀，尤其是尿路梗阻癥狀”；原“既往TURP史”調(diào)整至絕對禁忌證；去掉“嚴(yán)重糖尿病”，增加“炎癥性腸病”。

4.4其他治療 與2014版相比，在前列腺癌的冷凍消融治療、前列腺癌高能聚焦超聲和組織內(nèi)腫瘤射頻消融治療的基礎(chǔ)上增加了前列腺癌不可逆電穿孔和光動(dòng)力治療方案，但是尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需要更多的臨床研究來評估遠(yuǎn)期療效和安全性。

5 治愈性治療后前列腺癌復(fù)發(fā)的診斷與治療

前列腺癌治愈性治療(包括RP和RT)后生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)的定義與2014版一致。RP后連續(xù)兩次PSA回升至0.2 μg/L以上并有上升趨勢，定義為RP后PSA復(fù)發(fā)或BCR。RP后PSA值未下降至0.2 μg/L以下，稱為PSA持續(xù)。RT后生化復(fù)發(fā)的定義是指PSA值高于放療后最低點(diǎn)2 μg/L，無論是否同時(shí)采用其他治療手段，也無論放療后PSA最低值是多少。

5.1局部復(fù)發(fā)的定義及診斷

5.1.1RP后的局部復(fù)發(fā) RP后局部復(fù)發(fā)的診斷較2014版有較大范圍變動(dòng)。mpMRI是目前檢測評估前列腺癌局部復(fù)發(fā)的推薦方法。去掉了“直腸線圈MRI探測局部復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性在PSA>2 μg/L時(shí)達(dá)最高”的說法，新版指南中提到經(jīng)直腸線圈的mpMRI在檢查PSA>0.5 μg/L的患者時(shí)，其敏感度為94%，特異度為45%，在PSA<1 μg/L時(shí)敏感度高于11C-膽堿PET/CT[19]。PSA<0.5 μg/L的患者，PSMA PET/CT是檢測局部復(fù)發(fā)的檢出率為15%～58%。

5.1.2RT后的局部復(fù)發(fā) RT后的局部復(fù)發(fā)同樣建議首選mpMRI，并在系統(tǒng)穿刺的基礎(chǔ)上，經(jīng)mpMRI圖像引導(dǎo)行可疑復(fù)發(fā)灶的靶向穿刺。PET-CT、PET-MRI、PSMA PET/CT在局部復(fù)發(fā)的診斷方面與mpMRI的優(yōu)劣對比尚無定論。

5.2RP后復(fù)發(fā)的治療 新版指南中提出，前列腺癌治愈性治療后，生化復(fù)發(fā)進(jìn)展到局部復(fù)發(fā)沒有明確的時(shí)間界限，且盆腔的解剖和影像學(xué)改變也增加了診斷的難度，因此在制定治療方案時(shí)，無需嚴(yán)格區(qū)分生化復(fù)發(fā)與局部復(fù)發(fā)的狀態(tài)。

5.2.1挽救性放療(salvage radiotherapy，SRT) PSA<0.5 μg/L的復(fù)發(fā)患者行SRT，可使60%以上的患者PSA值降至檢測水平之下，使80%患者無生化進(jìn)展期>5年，并能降低75%患者全身進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[20]。理想狀態(tài)下，SRT應(yīng)在PSA達(dá)到0.4 μg/L前開始，無需等待影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)病灶。

5.2.2雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)治療 RP后復(fù)發(fā)患者單純ADT治療能否獲益尚無定論，不應(yīng)作為常規(guī)單獨(dú)治療方案。GETUG-AFU 16研究顯示SRT+GnRH-a 6個(gè)月與單純SRT相比，5年無進(jìn)展生存率顯著提高(80%vs.62%)[21]，SRT+ADT中ADT的最優(yōu)方案及時(shí)程尚無定論。

5.2.3挽救性淋巴結(jié)清掃術(shù) 已有報(bào)道BCR患者接受挽救性淋巴結(jié)清掃，10年腫瘤特異性生存率可達(dá)70%，但無高質(zhì)量的臨床研究支持其成為常規(guī)挽救性治療的手段[22]。由于影像學(xué)檢查通常低估淋巴結(jié)受累的范圍，因而挽救性淋巴結(jié)清掃的范圍無明確定論，但不應(yīng)僅清掃影像學(xué)陽性的區(qū)域，需按照RP的常規(guī)清掃范圍進(jìn)行清掃。

5.2.4觀察等待 觀察等待方案的指征較2014版有一定變動(dòng)，要求范圍是預(yù)期壽命較短、PSADT>12個(gè)月、根治術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間>3年、分期

5.3RT后復(fù)發(fā)的治療

5.3.1生化復(fù)發(fā)的治療 RT后生化復(fù)發(fā)患者治療前應(yīng)明確有無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，首選mpMRI評估局部復(fù)發(fā)狀況。其治療時(shí)機(jī)及治療方案尚無明確定論，部分觀點(diǎn)認(rèn)為PSADT>12個(gè)月的患者可選擇觀察等待。觀察等待或ADT的優(yōu)劣性尚無定論。

5.3.2局部復(fù)發(fā)的治療

5.3.2.1挽救性RP(salvageradical prostatectomy，SRP) SRP的適應(yīng)證部分有所調(diào)整，將“活組織檢查Gleason評分<7分、復(fù)發(fā)時(shí)臨床分期

5.3.2.2挽救性淋巴結(jié)切除術(shù)及淋巴結(jié)區(qū)域放療 挽救性淋巴結(jié)切除術(shù)一般與SRP同步進(jìn)行，淋巴結(jié)切除術(shù)后加用淋巴結(jié)區(qū)域放療可改善無生化復(fù)發(fā)率及生存率，但進(jìn)行手術(shù)或放療的時(shí)機(jī)仍無定論。

5.3.2.3挽救性近距離放療、挽救性冷凍消融治療、挽救性高能超聲聚焦治療亦為可選方案，但治療效果仍需進(jìn)一步研究確診(推薦強(qiáng)度弱，證據(jù)等級2b)。

5.3.2.4ADT RT后生化復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行ADT的推薦強(qiáng)度弱，證據(jù)等級3；局部復(fù)發(fā)的患者中ADT的作用亦尚無定論，在PSADT<6～12個(gè)月、ISUP 4～5、預(yù)期壽命較長的高?；颊咧校勺鳛橥炀刃灾委熯x擇之一(推薦強(qiáng)度弱，證據(jù)等級2b)。

5.3.2.5觀察等待 RT后局部復(fù)發(fā)的患者中，預(yù)期壽命較短或不愿接受挽救性治療的患者，可選擇觀察等待(推薦強(qiáng)度弱，證據(jù)等級3)。

6 轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療

新版指南提到幾個(gè)新的概念；高轉(zhuǎn)移負(fù)荷(high-volume disease，HVD)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或骨轉(zhuǎn)移病灶≥4處，其中至少1處在脊柱或骨盆以外。低轉(zhuǎn)移負(fù)荷(low-volume disease，LVD)為無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且骨轉(zhuǎn)移病灶≤3處。高危疾病(high risk disease，HRD)是指在Gleason評分≥8分，骨轉(zhuǎn)移病灶≥3處，存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移3個(gè)危險(xiǎn)因素中滿足2個(gè)。低危疾病(low risk disease，LRD)是指上述危險(xiǎn)因素中不超過1個(gè)。

ADT是mPCa最主要的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)。在具體選擇策略上，手術(shù)/藥物去勢+多西他賽(75 mg/m2)+潑尼松(10 mg/d)×6個(gè)周期與手術(shù)/藥物去勢+阿比特龍(1 000 mg/d)+潑尼松(5 mg/d)同為mPCa的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(證據(jù)等級1)，手術(shù)/藥物去勢聯(lián)合恩扎盧胺/阿帕他胺的臨床數(shù)據(jù)與阿比特龍相似，也成為mPCa患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一。國外的各大指南已不再推薦去勢聯(lián)合氟他胺/比卡魯胺的治療方案，但是在國內(nèi)仍有使用(證據(jù)等級2)，一些回顧性研究及薈萃分析顯示，此方案或能為部分mPCa患者帶來一定的生存獲益，但是具體獲益人群篩選以及真實(shí)獲益情況仍待進(jìn)一步證實(shí)。間歇性藥物去勢較持續(xù)性藥物去勢相比存在劣勢[23]，應(yīng)嚴(yán)格篩選適應(yīng)證，因此在無癥狀的M1患者，對治療誘導(dǎo)期PSA反應(yīng)率好，且意愿強(qiáng)烈的患者中使用(證據(jù)等級1)。

在原發(fā)灶治療方面，HORRAD和STAMPEDE兩項(xiàng)研究[24-25]均顯示單純內(nèi)分泌治療和內(nèi)分泌聯(lián)合放療在總生存期上并無差異，僅在低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組取得生存獲益。因而除非為控制局部癥狀，不推薦采用去勢聯(lián)合局部治療(放療/手術(shù))的方案來治療mPCa(證據(jù)等級1)。轉(zhuǎn)移灶治療上，對于轉(zhuǎn)移灶將導(dǎo)致脊髓壓迫和病理性骨折等并發(fā)癥的患者，建議行轉(zhuǎn)移灶部位的手術(shù)和(或)放射治療，前列腺癌根治性治療后寡轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移灶治療可延遲全身治療的時(shí)間，然而轉(zhuǎn)移灶的治療能否改善生存期尚不清楚。

7 去勢抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)的診斷和治療

7.1CRPC的定義與診斷 CRPC的定義在2014版的基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)充，對睪酮達(dá)到去勢水平之后的疾病進(jìn)展分為PSA水平持續(xù)增高(PSA進(jìn)展)或影像學(xué)可見的腫瘤進(jìn)展(影像進(jìn)展)。其中PSA進(jìn)展在原有“間隔1周，連續(xù)3次PSA持續(xù)升高，且較基礎(chǔ)值升高50%以上”的基礎(chǔ)上增加“同時(shí)，PSA絕對值達(dá)2 μg/L以上”。影像進(jìn)展是影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，包括骨掃描提示至少2處新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶，或者應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)的新發(fā)軟組織病灶。單純癥狀進(jìn)展不足以診斷CRPC。

7.2非轉(zhuǎn)移性CRPC(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，NM-CRPC)的治療 與2014版指南不同，新版指南中提出對于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高(PSADT≤10個(gè)月)的NMCRPC患者，建議在ADT的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕他胺、恩扎盧胺或Darolutamide。雖然新型PET-CT能夠發(fā)現(xiàn)一些傳統(tǒng)影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)的病灶，但是新型影像學(xué)手段對于NM-CRPC診療的臨床意義仍不明確。

7.3轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的治療 新版指南仍然推薦在mCRPC階段維持去勢治療，并且不論是否經(jīng)過化療，聯(lián)合阿比特龍或恩扎盧胺均可明顯延長患者總生存期和無進(jìn)展生存期。在采用化療前，需考慮患者的耐受性、一般身體狀況以及既往的治療因素。多西他賽為基礎(chǔ)化療是mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，卡巴他賽可作為多西他賽治療失敗后的二線化療藥物，米托蒽醌已不再作為mCRPC的常規(guī)治療選項(xiàng)。在免疫治療方面，Sipuleucel-T是第一種有效的治療CRPC的腫瘤疫苗，用于無癥狀或輕微癥狀的mCRPC的治療，中位生存時(shí)間可延長4.1個(gè)月。

7.4精準(zhǔn)治療與個(gè)體化治療 隨著NGS的快速發(fā)展，以及測序成本的降低，前列腺癌進(jìn)入精準(zhǔn)/個(gè)體化治療的新時(shí)代。建議確診的mCRPC患者，在一線治療進(jìn)展后進(jìn)行相關(guān)的基因檢查[26]。在此基礎(chǔ)上選用PARP抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他潛在信號通路的藥物。TOPARP等研究中單藥奧拉帕利用于BRCA1/2或PALB2基因突變的mCRPC治療取得良好的效果[27-28]。GALAHAD試驗(yàn)中，尼拉帕利明顯提高BRCA1/2基因突變組的完全緩解率(63%vs.17%)，中位影像學(xué)無進(jìn)展生存期8.2個(gè)月。美國食品及藥物管理局認(rèn)為尼拉帕利治療攜帶BRCA1/2基因突變的mCRPC患者屬于一種突破性療法。攜帶同源重組修復(fù)基因突變可能提示對鉑類化療及PARP抑制劑敏感。相關(guān)試驗(yàn)顯示，PD-1/PD-L1抑制劑對于存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者是潛在獲益人群。Pembrolizumab于2017年被食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于治療在MMR中具有突變和(或)在腫瘤中表現(xiàn)出MSI的前列腺癌。

7.5針對癥狀及轉(zhuǎn)移病灶的治療 ①CRPC患者出現(xiàn)的一些并發(fā)癥如下尿路梗阻、反復(fù)性肉眼血尿或伴有膀胱填塞、直腸尿道或直腸膀胱瘺、直腸梗阻等治療上應(yīng)以緩解局部癥狀為主，充分評估身體情況及手術(shù)難度，并與患者及家屬充分溝通后，可選擇姑息性手術(shù)，如姑息性經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)、姑息性前列腺切除術(shù)、姑息性前列腺膀胱切除術(shù)、姑息性全盆腔臟器切除術(shù)等；②前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶以及鎮(zhèn)痛治療上，較2014版變化不大；③推薦成立多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)為CRPC患者選擇能有效延長患者生命的治療方式進(jìn)行綜合治療。

8 前列腺癌患者的隨訪管理及評估量表

前列腺癌患者在根治性治療以及ADT治療后的隨訪項(xiàng)目與2014版指南相比無明顯變化，增加了生活質(zhì)量評分、焦慮狀態(tài)評估、體能評估等量表來綜合評估患者的狀態(tài)。CRPC患者，不建議單獨(dú)使用PSA來監(jiān)測病情變化，2015年歐洲晚期前列腺癌專家共識(shí)推薦，滿足三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩項(xiàng)(PSA進(jìn)展、放射學(xué)進(jìn)展或臨床進(jìn)展)可以考慮停止或更換治療方案[29]。針對骨掃描中可能出現(xiàn)的“閃爍”現(xiàn)象(治療開始的8～12周可能出現(xiàn))，歐洲前列腺癌臨床研究工作組建議所有第一次隨訪骨掃描中至少有兩個(gè)新病變的患者，應(yīng)在6周后進(jìn)行確認(rèn)性骨掃描，同時(shí)繼續(xù)原有方案的治療。