加味桃核承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙的臨床研究*

申建國，陳 羽，王 健

（河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，是導致危急重癥患者死亡的重要原因，尤其是膿毒癥休克患者，病死率高達50%[1]。膿毒癥往往伴發(fā)胃腸功能障礙，表現(xiàn)為突然或逐漸出現(xiàn)嚴重腹脹、腸鳴音減弱等體征。腸道是膿毒癥影響最早且最后恢復的器官，作為機體內最大的細菌和毒素貯存庫，一旦因為任意因素導致腸黏膜完整性和屏障保護能力被打破，會導致腸內毒素或細菌向全身轉移，打破內環(huán)境的穩(wěn)定，引起全身不可控制的炎癥反應，直接導致多器官功能障礙[2]。保護胃腸道屏障，恢復胃腸道功能能夠阻止疾病向多器官功能障礙方向進展。膿毒癥最常見的治療藥物是廣譜抗菌藥物，但長期、大量使用會出現(xiàn)細菌耐藥性，導致腸道菌群紊亂和腸道屏障損傷。因此，筆者觀察加味桃核承氣湯對膿毒癥胃腸功能障礙患者外周血細胞因子、血內毒素水平及腸道機械屏障修復的影響，探討其可能的作用機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準（1）膿毒癥診斷參照《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）》[3]。①感染：患者感染或高度疑似感染，并具備以下臨床特征。a.發(fā)熱（體溫＞38.3℃或＜36℃）；b.心率＞90次/min或超過該年齡段正常心率兩個標準差；c.氣促，呼吸頻率＞25次/min。②炎癥反應：a.外周血白細胞計數(shù)（WBC）＞12×109/L或＜4×109/L；b.淋巴細胞計數(shù)減少；c.血漿C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、內毒素（ET）和血清生物嘌呤大于正常兩個標準差；d.高血糖癥（血糖超過7.7 mmol/L）且無糖尿病病史。同時滿足感染中2項和炎癥反應中1項，加上序貫器官功能衰竭評分（SOFA）≥2分，即可確診。

（2）胃腸功能障礙診斷參照歐洲重癥醫(yī)學會（ESICM）提出的急性胃腸功能損傷（AGI）分級診斷標準[4]。具備以下任一診斷依據(jù)即可確診。①食物不耐受綜合征（FI）：腸內營養(yǎng)不耐受；②腹腔內高壓：腹內壓持續(xù)增高[6 h內連續(xù)2次腹內壓≥12 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]；③腹瀉、應激性潰瘍出血、腸蠕動或腸鳴音減弱、嘔吐、胃潴留等胃腸道相關癥狀。AGI分級診斷標準[5]，Ⅰ級：胃腸道功能受損，存在衰竭危險；Ⅱ級：胃腸道已發(fā)生功能障礙，需要臨床干預；Ⅲ級：胃腸功能衰竭，臨床干預后仍無法恢復功能；Ⅳ級：胃腸功能衰竭且伴有其他臟器功能障礙或衰竭，危及生命。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中血瘀證診斷標準，以及《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫(yī)證候診斷要點及說明（草案）》[7]中腑氣不通證診斷標準，擬定血瘀腑實證診斷標準。主癥：腹脹，痞滿，刺痛拒按；次癥：神疲乏力，惡心嘔吐，大便不通或黑便；舌脈：舌質暗紅，苔黃膩，脈弦滑。具備主癥和次癥中2項，結合舌象、脈象即可診斷。

1.2 納入標準（1）年齡18～80歲，患者知情同意；（2）符合膿毒癥西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證為血瘀腑實證；（3）AGI分級Ⅱ、Ⅲ級。（4）治療配合度良好，愿意接受中醫(yī)治療。

1.3 排除標準（1）合并原發(fā)性胃腸道疾病；（2）治療48 h內死亡或出院；（3）合并惡性腫瘤、精神疾病或HIV感染；（4）合并病毒性肝炎或心肌梗死；（5）合并自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；（6）妊娠或哺乳期患者；（7）過敏體質；（8）已確診為多器官功能障礙綜合征（MODS）；（9）不具備膀胱壓測量或腸內喂養(yǎng)條件。

1.4 研究對象 本研究獲得河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會審查通過（2019074），將2017年1月至2018年12月期間在我院ICU接受治療的114例膿毒癥胃腸功能障礙患者隨機分為治療組與對照組各57例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 針對膿毒癥患者進行抗感染和臟器功能支持等治療措施，必要時呼吸機輔助通氣。給予枸櫞酸莫沙必利片（商品名：快力；魯南貝特制藥有限公司）促進胃腸動力，5 mg/次，3次/d，胃管注入。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上給予加味桃核承氣湯，方藥組成：枳實15 g，桃仁（去皮、尖）10 g，制大黃10 g，白術10 g，芒硝6 g，炙甘草6 g，桂枝6 g。隨證加減：氣虛加黨參10 g，陰虛加麥冬、石斛各10 g，陽虛加干姜、附子各6 g。湯劑由中藥房統(tǒng)一煎制（加清水1 000 mL，頭煎20 min，翻煎30 min至400 mL）和配送。1劑/d，分早晚2次胃管注入，200 mL/次。

兩組療程均為1周。

1.6 觀察指標（1）治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心分離后低溫保存待檢；采用雙抗夾心免疫化學發(fā)光法測定PCT和血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平，免疫散色比濁法測定CRP水平，酶聯(lián)免疫吸附法測定D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）和腸脂肪酸結合蛋白（I-FABP）水平，動態(tài)比濁法檢測ET水平，所有步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒由武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司提供。（2）治療前后分別采用間接膀胱壓法測定腹內壓（IAP）水平，首次測量后，2、4 h后復測，取3次測量結果平均值作為數(shù)據(jù)記錄。（3）治療前后分別采用急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評價病情嚴重程度，序貫器官衰竭評分（SOFA）評價預后情況，胃腸功能障礙評分評價胃腸功能。（4）參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]對中醫(yī)證候進行分級量化評分，證候按嚴重程度劃分為重、中、輕、無4個級別，主癥分別記6分、4分、2分和0分，次癥分別記3分、2分、1分和0分，舌脈僅作觀察，不納入計分，所得之和為中醫(yī)證候積分，計算中醫(yī)證候積分評估中醫(yī)證候改善情況。（5）記錄28 d病死率和不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效標準[6]顯效：體溫、腹內壓等指標基本恢復正常，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：體溫、腹內壓等指標明顯改善，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少≥30%，＜70%；無效：體溫、腹內壓等指標無明顯改變，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，胃腸功能障礙評分和中醫(yī)證候積分減少＜30%?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用（±s）描述，計數(shù)資料采用例和率描述。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、病程和感染原因比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療后兩組患者中醫(yī)證候積分低于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P治療組 57 15.26±2.81 7.06±1.53 19.349 0.000對照組 57 15.32±2.75 8.38±1.44 7.442 0.000 t 0.115 4.743 P 0.908 0.000

2.3 兩組患者血清PCT、SAA、CRP水平比較 治療后兩組患者血清PCT、SAA、CRP均低于治療前，且治療組患者治療后血清PCT、SAA、CRP水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者血清PCT、SAA、CRP水平比較（±s）

表3 兩組患者血清PCT、SAA、CRP水平比較（±s）

PCT（ng/mL） SAA（mg/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組57 12.81±3.56 7.23±2.21 10.054 0.000 120.34±35.81 40.34±10.26 16.214 0.000 85.81±10.26 43.38±6.81 26.013 0.000對照組57 13.05±3.41 8.82±2.53 7.521 0.000 115.98±32.81 51.37±13.85 13.697 0.000 87.83±11.51 48.68±5.95 22.812 0.000 t 0.368 3.573 0.678 4.831 0.989 4.425 P 0.714 0.000 0.499 0.000 0.325 0.000組別 例數(shù)

2.4 兩組患者IAP、APACHEⅡ評分、SOFA評分及胃腸功能障礙評分比較 治療后兩組患者IAP、APACHEⅡ評分、SOFA評分及胃腸功能障礙評分均低于治療前，且治療組患者治療后上述指標均低于對照組（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者IAP、APACHEⅡ評分、SOFA評分及胃腸功能障礙評分比較（±s）

表4 兩組患者IAP、APACHEⅡ評分、SOFA評分及胃腸功能障礙評分比較（±s）

IAP（mm Hg） APACHEⅡ評分（分） SOFA評分（分） 胃腸功能障礙評分（分）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組57 13.87±1.02 9.42±0.85 25.304 0.000 17.64±3.51 11.32±2.21 11.504 0.000 8.41±1.85 4.12±1.13 14.941 0.000 2.02±0.54 0.98±0.21 13.552 0.000對照組57 14.12±1.13 10.34±0.97 19.163 0.000 18.02±3.24 13.05±2.46 9.224 0.000 8.28±1.87 4.88±1.20 11.553 0.000 2.10±0.56 1.20±0.32 10.535 0.000 t 1.240 5.386 0.606 3.950 0.373 3.481 0.776 4.340 P 0.218 0.000 0.549 0.000 0.708 0.000 0.439 0.000組別 例數(shù)

2.5 兩組患者ET、D-乳酸、DAO、I-FABP水平比較 治療后兩組患者ET、D-乳酸、DAO、I-FABP水平均低于治療前（P＜0.05），且治療組患者治療后ET、D-乳酸、DAO、I-FABP水平均低于對照組（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者ET、D-乳酸、DAO、I-FABP水平比較（±s）

表5 兩組患者ET、D-乳酸、DAO、I-FABP水平比較（±s）

ET（pg/mL） D-乳酸（mmol/L） DAO(mIU/mL) I-FABP（mg/mL）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組57 16.75±2.41 11.84±2.20 11.360 0.000 5.83±1.05 1.98±0.35 26.954 0.000 8.12±1.35 3.85±0.73 21.005 0.000 60.34±5.82 21.67±3.83 41.904 0.000對照組57 16.34±2.52 13.16±2.35 6.968 0.000 6.02±1.12 2.17±0.42 24.300 0.000 7.86±1.40 4.23±0.76 17.204 0.000 61.22±6.35 23.75±4.01 37.668 0.000 t 0.888 3.096 0.934 2.624 1.009 2.722 0.771 2.832 P 0.377 0.001 0.352 0.005 0.315 0.004 0.442 0.003組別 例數(shù)

2.6 兩組患者臨床療效及28 d病死率比較 治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）；兩組28 d病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 兩組患者臨床療效及28 d病死率比較[例（%）]

2.7 不良反應 兩組治療過程中均未見明顯不良反應。

3 討 論

膿毒癥與胃腸道功能障礙互為因果，相互影響。膿毒癥發(fā)生時腸道最易受損，損傷表現(xiàn)為腸黏膜機械屏障損傷、腸道菌群紊亂、胃腸道再灌注損傷等[8]，導致胃腸功能障礙，免疫紊亂及炎癥因子信號的表達，進一步加重疾病嚴重程度。一旦發(fā)生胃腸功能障礙，則細菌和內毒素易位，刺激大量細胞因子、炎癥介質釋放，造成機體器官損傷，誘發(fā)多器官功能障礙綜合征[9]。因此，胃腸功能障礙防治是膿毒癥防治的重點，而腸黏膜屏障功能的保護和修復是重中之重。正常情況下，保持完整的腸黏膜屏障功能才能維持機體健康。膿毒癥發(fā)生后，不但缺氧、炎癥反應等狀態(tài)會影響腸黏膜屏障功能，而且藥物的使用也會對其造成負擔。郭久冰等[10]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥大鼠表現(xiàn)為腸黏膜及黏膜下組織壞死、崩解，上皮細胞凋亡，存在廣泛的腸黏膜屏障損傷，血清D-乳酸和DAO水平異常高表達。

近年來中醫(yī)在膿毒癥胃腸功能障礙的治療中顯露出獨特優(yōu)勢[11]。中醫(yī)理論中，膿毒癥屬于“溫病”“傷寒”等范疇，胃腸功能障礙屬于“腹脹”“痞滿”等范疇。腸道作為膿毒癥的啟動器官，受外邪侵襲后，糟粕搏結，腑氣不通，正虛毒損，瘀滯絡脈，腸道損傷之后又成為毒邪入侵之徑[12]。腸道功能障礙病因為外感六淫之邪或癘氣，加之情志內傷、久臥不動、藥食損傷加劇病情，其病位在腸，與脾、胃、肝、膽等其他臟器亦有緊密的聯(lián)系[13]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)膿毒癥胃腸功能障礙患者具有“瘀水互結胃腸”的特點，因此以“活血利水，通腑消脹”之法為原則，采用加味桃核承氣湯治療。方中桃仁活血化瘀，大黃通腑泄熱、逐瘀通經(jīng)，二者瘀熱并治為君藥；芒硝潤燥軟堅，桂枝既助桃仁活血祛瘀，又可溫經(jīng)通脈，防大黃、芒硝性寒凝血之弊，共為臣藥；桂枝與大黃、芒硝同用，相輔相成，桂枝得芒硝、大黃則溫通而不助熱，芒硝、大黃得桂枝則寒下又不涼遏；枳實破氣消積，化痰散痞，白術益氣健脾，炙甘草補脾和胃，緩諸藥之峻烈以為佐使。全方共奏化瘀通絡、消脹通腑之功?，F(xiàn)代藥理學研究證實，桃仁具有抗凝血、改善血流、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[14]。大黃能促進大腸蠕動，防止ET易位，加快毒素排出，改善微循環(huán)，有效維持腸黏膜屏障功能，保護胃腸道功能[15]。枳實對消化道功能有促進作用，可促進胃腸自潔，拮抗?jié)?，防止機械損傷[16]。多種藥物合用能改善腸道缺血再灌注損傷，降低ET水平，促進腸道蠕動，下調炎癥因子水平等，可以保護腸屏障和靶器官。

DAO廣泛存在于動物腸黏膜、肝臟等組織中，人體中的DAO主要集中在小腸黏膜上皮細胞中。一旦腸黏膜損傷后，DAO會大量進入血液系統(tǒng)，在血液中異常高表達。D-乳酸是腸道細菌的代謝產物，基本上來源于腸道，無法在其他組織中分泌或代謝，是腸黏膜通透性變化指標[17]。因此，腸黏膜損傷后血液中D-乳酸水平亦會呈現(xiàn)異常高表達。二者在血液中含量的變化可以較好地反映腸道黏膜損傷程度和通透性的變化，能夠反映腸道機械屏障損傷的程度。I-FABP是一種可溶于細胞質的小分子蛋白，在機體對脂肪酸的吸收中發(fā)揮作用，在小腸黏膜中具有特異性的表達[18]。I-FABP是腸黏膜上皮受損的標志。上述3個指標在腸黏膜屏障功能障礙預警和診斷中具有較好的敏感性和特異性。本次研究中，治療后治療組患者D-乳酸、DAO、I-FABP水平均低于對照組（P＜0.05），提示加味桃核承氣湯能夠促進腸道機械屏障修復。

PCT是一種次級炎癥因子，在膿毒癥患者血清中呈現(xiàn)高表達。雖然PCT本身不直接參與啟動膿毒癥反應，但能夠放大并加重病理過程，是膿毒癥診斷的重要參考[19]。CRP在感染時會在血液中大量表達。鄧佳等[20]研究顯示，SAA水平可能與感染的嚴重程度有關，對膿毒癥患者的診斷和預后評估有一定意義。本次研究結果表明，加味桃核承氣湯能夠抑制炎癥因子的表達，促進胃腸功能恢復。過度活化的炎癥反應會阻止Th1、Th2細胞的分泌，產生免疫抑制。本次研究中，治療后治療組患者PCT、SAA、CRP水平均低于對照組（P＜0.05），提示加味桃核承氣湯可能通過下調炎癥因子水平，抑制炎癥反應，保護腸黏膜屏障功能。

IAP是膿毒癥診斷關鍵指標；APACHEⅡ和SOFA評分被廣泛用于病情評估和預后預測，胃腸功能障礙評分是評價胃腸功能障礙改善情況的指標，中醫(yī)證候積分是評價中醫(yī)證候改善情況的指標。本研究結果顯示，治療后治療組患者IAP、APACHEⅡ評分、SOFA評分、胃腸功能障礙評分、中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05），且治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），證實加味桃核承氣湯能夠提高膿毒癥胃腸功能障礙患者整體療效。

本次研究中對所有患者進行28 d隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組患者28 d病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），并未體現(xiàn)出加味桃核承氣湯治療對患者生存和預后的有利影響。

綜上所述，加味桃核承氣湯能通過抑制外周血炎癥因子、內毒素、D-乳酸、DAO、I-FABP的表達，修復腸道機械屏障，抑制炎癥反應，提升膿毒癥胃腸功能障礙患者整體療效。但本次研究并未進行多中心大樣本的臨床研究，且隨訪時間短，無法評價遠期療效。