正交試驗法優(yōu)化參術(shù)健脾補血顆粒成型性工藝研究

黃志峰 李得堂 李冠鑫 鐘文嘉 顏開泰

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心常年生產(chǎn)的制劑品種達100多種，位于華南地區(qū)制劑中心的前列[1]。本院制劑參術(shù)健脾補血顆粒是由黃芪、陳皮、白術(shù)等八味中藥組成，具有健脾補血作用，臨床上用于治療兒童和青少年脾虛所致的厭食、體弱及貧血，臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著。該顆粒劑的傳統(tǒng)制備方法采用95%乙醇作為潤濕劑，由于浸膏黏性較低，采用濕法制粒時顆粒呈粉末狀，顆粒外觀不完整。為了提高該顆粒的成型率，在滿足質(zhì)量要求的前提下使制備工藝更為科學(xué)合理，筆者選用不同體積分數(shù)的含水乙醇作為潤濕劑，采用正交試驗法優(yōu)選參術(shù)健脾補血顆粒最佳成型工藝條件。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 TQ-3.3 m3多功能提取罐，CY-3.1 m3提取液儲罐，NS-2 m3真空減壓濃縮器，NS-0.253球形濃縮罐，均購自江蘇沙家浜化工設(shè)備有限公司；40B型萬能粉碎機，YK-160搖擺顆粒機，均購自江蘇瑰寶集團有限公司；CHJ-200C型槽型混合機(天水華圓制藥設(shè)備)；FL-120沸騰干燥機(常州一步干燥設(shè)備有限公司)。

1.2 試藥 黃芪(批號：2007001)、陳皮(批號：2009001)、白術(shù)(批號：2008001)等八味中藥飲片由廣州市嶺南中藥飲片有限公司提供，經(jīng)鑒定均符合2015版《中華人民共和國藥典》(一部)標(biāo)準(zhǔn)；蔗糖(批號：100120200802，南寧市桂之隆藥用輔料有限公司)；糊精(批號：200604，東莞市東岳葡萄糖廠有限公司)；藥用95%乙醇(批號：20200301，廣東省廣寧縣順寧葡萄糖藥業(yè)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 因素水平設(shè)計 取處方量黃芪、陳皮和白術(shù)等八味中藥飲片，加水煎煮兩次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并2次煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(60 ℃熱測)的稠膏，加入蔗糖粉、糊精，混合均勻，制成顆粒，干燥過篩，即得。該顆粒劑成型率按照2015版《中華人民共和國藥典》[2]對顆粒劑粒度要求，不能通過1號篩與能通過5號篩的總和不得超過15%。成型率=通過1號篩而不能5號篩的顆粒質(zhì)量/樣品顆粒質(zhì)量×100%[3]。以該顆粒的成型率為考察指標(biāo)[4]，通過正交試驗法對可能影響顆粒劑成型率的因素：潤濕劑乙醇體積分數(shù)(因素A)，潤濕劑用量(因素B)、烘干溫度(因素C)和烘干時間(因素D)為考察因素，按L9(34)表進行試驗，并根據(jù)實際生產(chǎn)情況，每個因素設(shè)3個水平[5]。詳見表1。

表1 正交試驗因素水平表

2.2 試驗方案與結(jié)果 以該顆粒劑的成型率為考察指標(biāo)，干燥后該顆粒劑含水量均符合現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)和院內(nèi)制劑顆粒劑內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。詳見表2。

表2 正交試驗方案與結(jié)果

以該顆粒劑的成型率為評定指標(biāo)，由表2中的R值可見，各因素對試驗結(jié)果影響為A>B>C>D。由表3可見，潤濕劑乙醇體積分數(shù)和潤濕劑乙醇用量對該顆粒劑成型率的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而烘干溫度和烘干時間對該顆粒劑成型率影響較小。從節(jié)約能源和提高生產(chǎn)效率方面考慮，該顆粒最佳成型工藝定為A2B2C3D1，即該顆粒用85%乙醇作為潤濕劑，用量為稠膏和輔料總量的10%，過搖擺篩制粒，制成的濕顆粒在80 ℃的沸騰干燥器中干燥20 min。顆粒成品如圖1所示。

圖1 顆粒成品圖

表3 方差分析表

2.3 驗證實驗 按照上述最佳工藝制備5批顆粒劑，并與傳統(tǒng)工藝比較，分別測定各批次的成型率。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)雙總體t檢驗方法處理，該顆粒劑的成型率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 參術(shù)健脾補血顆粒傳統(tǒng)、最佳工藝制備顆粒劑的成型率比較

3 討論

中藥顆粒劑是中成藥較常用的劑型，通常是將中藥材經(jīng)提取并與適宜的輔料制備而成的顆粒狀制劑[6]。它能夠保持中醫(yī)辨證論治的特色，而且中藥顆粒劑能夠更好地控制質(zhì)量，確保療效，劑量準(zhǔn)確，使得其應(yīng)用廣泛，用法多樣[7]。參術(shù)健脾補血顆粒是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑，是由該院著名兒科中西醫(yī)結(jié)合專家伍詠裳教授的經(jīng)驗方開發(fā)，距今已將近20余年歷史。該藥主要由黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、雞血藤等藥組成，具有健脾益氣、生血補血的功效。臨床上常用于治療脾虛體弱及缺鐵性貧血、再生障礙性貧血等各種貧血，其臨床療效顯著，提高該顆粒劑的成型率，有利于提高制劑生產(chǎn)效率，亦有利于節(jié)能、降耗和保護環(huán)境[8]。

參術(shù)健脾補血顆粒的成型率與制備過程中諸多因素有關(guān)，其稠膏黏性較低，加入蔗糖粉和糊精制成的顆粒存在較多細粉，導(dǎo)致該顆粒成型率較低；而加入含水乙醇作為潤濕劑，在實際生產(chǎn)中不但能使該顆粒的軟材黏性增強，利于顆粒成型率提高，也提高了物料混合效率，這可能與含水乙醇中的水分子為極性分子利于物料成分擴散有關(guān)。筆者總結(jié)生產(chǎn)經(jīng)驗認為，當(dāng)顆粒劑制備過程中出現(xiàn)細粉較多情況時，可以適當(dāng)調(diào)節(jié)乙醇體積分數(shù)，有利于軟材黏性增強和顆粒成型率提高，但混合是不宜加入過量含水乙醇，這會出現(xiàn)軟材黏連制粒效率低、濕顆粒加粗加大、顆粒干燥時間延長等情況。本實驗采用正交試驗法優(yōu)化參術(shù)健脾補血顆粒最佳成型工藝：A2B2C3D1，即該顆粒用85%乙醇作為潤濕劑，用量為稠膏和輔料總量的10%，過搖擺篩制粒，制成的濕顆粒在80 ℃的沸騰干燥器中干燥20 min。這為本院制劑參術(shù)健脾補血顆粒的工藝優(yōu)化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高提供了科學(xué)合理依據(jù)，也為中醫(yī)醫(yī)院制劑研發(fā)提供寶貴的經(jīng)驗。