胰島素自身免疫綜合征的超高齡患者發(fā)生高滲糖尿病昏迷1例診治體會(huì)

劉倩倩 谷昭艷 馬麗超 盧艷慧 劉敏燕 李春霖 龔燕平

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

高血糖高滲狀態(tài)（hyperglycemic hyperosmolar status，HHS）[1]是糖尿病嚴(yán)重急性并發(fā)癥之一，常見(jiàn)于2型糖尿病老年患者，其臨床以嚴(yán)重的高血糖、高血鈉、脫水及有效血漿滲透壓顯著升高為特征，而無(wú)明顯的酮癥酸中毒表現(xiàn)，伴有不同程度意識(shí)障礙或昏迷，即非酮癥高滲糖尿病昏迷（nonketotic Hyperosmotic diabetic coma，NHDC）。HHS較 糖 尿病酮癥酸中毒起病隱匿，從開(kāi)始發(fā)病到意識(shí)障礙需1～2周，其死亡率高于糖尿病酮癥酸中毒[2]。糖尿病高滲昏迷需要立即開(kāi)始胰島素治療。外源性胰島素自身免疫綜合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）近年來(lái)報(bào)道增加[3-5]，主要是指糖尿病患者長(zhǎng)期使用胰島素導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）的一組臨床綜合征，包括血糖波動(dòng)大、嚴(yán)重胰島素抵抗及無(wú)規(guī)律低血糖等。胰島素自身免疫綜合征可參考以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病患者使用外源性胰島素一段時(shí)間后出現(xiàn)反復(fù)夜間及餐后晚期低血糖；②血中免疫活性胰島素濃度顯著升高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)C肽升高的倍數(shù)，呈胰島素、C肽分離現(xiàn)象；③ IAA陽(yáng)性；④排除其他原因的低血糖。此類(lèi)患者不能再繼續(xù)使用胰島素，通常需要更換為口服藥物治療。兩者在治療上相互矛盾，目前未見(jiàn)EIAS、HHS同時(shí)發(fā)病的診治報(bào)道。本文報(bào)道1例罕見(jiàn)超高齡外源性胰島素自身免疫綜合征患者，發(fā)生高滲糖尿病昏迷的過(guò)程及診治經(jīng)過(guò)，旨在為此類(lèi)治療矛盾的患者提供診療思路。

1 臨床資料

患者男，105歲，因“血糖升高47年余，進(jìn)食水少1周，精神差2 天”于2021年2月21日入院?；颊?971年10月診斷為2型糖尿病，開(kāi)始生活方式干預(yù)。1990年因血糖控制欠佳，開(kāi)始加用口服降糖藥物，先后服用多種降糖藥物。2006年6月因血糖控制不佳，先后應(yīng)用門(mén)冬胰島素、門(mén)冬胰島素30治療。2016年5月住院期間查胰島素水平升高明顯，反復(fù)出現(xiàn)無(wú)明顯誘因低血糖，查胰島素自身抗體陽(yáng)性（IAA+），胰島細(xì)胞抗體（insulin cell antibody，ICA）及抗谷氨酸脫羧酶抗體（antibody against glutamate decarboxylase，GAD）陰性，考慮存在EIAS，停門(mén)冬胰島素制劑，改用口服制劑但血糖控制欠佳。2018年因類(lèi)天皰瘡開(kāi)始激素治療，血糖升高明顯，復(fù)查胰島素相關(guān)抗體均為陰性，開(kāi)始嘗試多種胰島素制劑的治療。目前降糖方案為賴(lài)脯胰島素8iU/早餐前、8iU/午餐前、賴(lài)脯胰島素50 8iU/晚餐前,皮下注射，監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)在10～15 mmol/L。患者近1周進(jìn)食、水較差，2021年2月19日起逐步出現(xiàn)精神萎靡、神情淡漠，不伴有發(fā)熱、頭暈、胸悶、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急、尿痛等不適。2月21日出現(xiàn)嗜睡就診于我院急診，生化提示血鈉162 mmol/L、葡萄糖17.80 mmol/L、鉀 4.17 mmol/L、尿素氮32.1 mmol/L，提示高滲狀態(tài)（滲透壓382.24 mOsm/L，有效滲透壓 350.1 mOsm/L），尿酮體陰性。為改善高滲昏迷及調(diào)整血糖，急診以“高滲糖尿病昏迷”收入院。病程中無(wú)“三多一少”癥狀，無(wú)酮癥酸中毒。近年來(lái)出現(xiàn)視力下降及視物模糊，無(wú)視野缺損，因白內(nèi)障嚴(yán)重不能行眼底檢查，未診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變。無(wú)體位性暈厥，無(wú)腹瀉便秘交替，無(wú)夜尿增多，無(wú)肢體發(fā)涼、麻木及疼痛，無(wú)走路踩棉花感。

既往史：高血壓病病史50余年，曾口服苯磺酸氨氯地平治療，現(xiàn)已停藥，血壓控制在110～130/50～70 mmHg。冠心病史40年，曾服用阿司匹林，目前口服單硝酸異山梨酯緩釋片，病情穩(wěn)定，無(wú)心絞痛發(fā)作。慢性腎功能不全病史15年，曾服用開(kāi)同、金水寶等藥物治療，入院前已停用。血脂紊亂病史13年余，目前依折麥布片10 mg/d、阿托伐他汀鈣10 mg/晚治療。2018年診斷類(lèi)天皰瘡，使用激素沖擊治療，之后維持甲潑尼龍2 mg/d。甲狀腺功能減退病史6年，目前服用優(yōu)甲樂(lè)25 μg/早。2018年3月左下肢深靜脈血栓形成，部分不除外亞急性血栓，口服利伐沙班5 mg/d、舒洛地特250 μ，1天2次治療，出院后因大便帶血停用利伐沙班。另有高尿酸血癥、甲狀腺結(jié)節(jié)、骨質(zhì)疏松、脂肪肝等病史多年，目前均穩(wěn)定。

入院檢查：體溫：36.3℃，脈搏：79次/min，呼吸：18次/min，血壓：91/58 mmHg，脈氧100%。嗜睡狀態(tài)，查體欠合作。全身皮膚干燥，彈性差，四肢皮膚可見(jiàn)散在色素沉著。雙肺未聞及明顯干濕性啰音。心音遙遠(yuǎn)，心臟聽(tīng)診各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。左側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)未觸及，右側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)尚可。血常規(guī)：血紅蛋白：99 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：9.26×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.812，淋巴細(xì)胞比例0.127，C反應(yīng)蛋白：4.48 mg/dl。尿液常規(guī)：尿比重1.013，尿糖300 mg/dl，尿蛋白30 mg/dl，尿酮體試驗(yàn)陰性，尿白細(xì)胞8～15/HPF，尿紅細(xì)胞檢查1～5/HPF。血?dú)夥治觯簆H 7.393，乳酸1.7 mmol/L，PaO275.6 mmHg，PaCO230 mmHg，實(shí)際碳酸氫根測(cè)定17.9 mmol/L，剩余堿測(cè)定-6.1 mmol/L。急診生化：葡萄糖17.8 mmol/L，鉀4.17 mmol/L，鈉 162 mmol/L，肌紅蛋白定量3834 ng/mL，肌酸激酶241 U/L，肌酸激酶同工酶25.5 U/L，肌鈣蛋白Ⅰ 0.115 μg/L，乳酸脫氫酶313 U/L，尿素氮32.1 mmol/L，肌酐286 μmol/L，血清尿酸724 μmol/L，腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1804 pg/ml，eGFR 18.65 ml/min。凝血功能：血漿D-二聚體 15.51 μg/ml；余指標(biāo)均在正常范圍。心電圖：竇性心律；完全性右束支傳導(dǎo)阻滯；心電軸左偏；異常q波（V1）；房性早搏。超聲心動(dòng)圖：未見(jiàn)明顯節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)障礙；左室收縮功能正常；LVEF 65 %。雙下肢靜脈超聲：雙下肢大隱靜脈近心段、股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈部分及左側(cè)股深靜脈管壁增厚，最厚處約2.1 mm，管腔內(nèi)可見(jiàn)偏強(qiáng)回聲充填，僅部分節(jié)段可見(jiàn)纖細(xì)血流信號(hào)通過(guò)。肺CT考慮存在雙肺慢性炎癥。

診斷：1.高滲糖尿病昏迷；2.2型糖尿病；3.急性腎損傷；4.雙下肢深靜脈血栓；5.外源性自身免疫性胰島素綜合征；6.雙肺慢性炎癥；7.高血壓病2級(jí) 極高危；8.冠心病 穩(wěn)定型心絞痛；9.慢性腎功能不全 CKD4期；10.血脂紊亂等。

診療經(jīng)過(guò)：①胃管+靜脈雙通路補(bǔ)液，第一個(gè)12 h補(bǔ)液2000 ml（胃管500 ml），之后36 h補(bǔ)液4000 ml（胃管1500 ml，靜脈2500 ml），之后維持在每日入量2500 ml左右；第一日尿量在800 ml，第二日尿量在1380 ml，之后尿量維持在2000 ml/d左右；第3日血滲透壓降至321.28 mOsm/L，3月2日后維持在300 mOsm/L左右(見(jiàn)圖1B）。②在使用小量激素甲潑尼龍片（法瑪普強(qiáng)BE 進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)：H20150245，規(guī)格：4 mg×30）（2 mg/d）的情況下進(jìn)行了胰島素治療，普通胰島素（蘇萬(wàn)邦生化，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10890001，規(guī)格：1 iU×400）以4 μ/h泵入，血糖下降至13 mmol/L后開(kāi)始使用5%葡萄糖持續(xù)輸注。3月2日開(kāi)始皮下注射賴(lài)脯胰島素（禮來(lái)蘇州，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100005，規(guī)格：1 iU×300）降糖治療，并根據(jù)血糖調(diào)整，目前使用賴(lài)脯胰島素4 iU～6 iU～6 iU/三餐前，血糖維持在8～12 mmol/L。見(jiàn)圖1A。監(jiān)測(cè)患者血胰島素水平，未見(jiàn)明顯異常增高。見(jiàn)圖2。③治療的同時(shí)經(jīng)過(guò)口服和靜脈積極補(bǔ)鉀，使血鉀水平維持在4 mmol/L左右。④對(duì)于高齡患者的各項(xiàng)合并疾病進(jìn)行積極治療：入院查D-二聚體升高，血管超聲提示下肢深靜脈血栓，給予達(dá)肝素鈉（法瑪西亞SE 進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)：H20170037 ，規(guī)格： 5000 iU）2500 iU，1天2次，出現(xiàn)結(jié)膜出血、便潛血弱陽(yáng)性，減量為1250 iU，1天2次，維持D-二聚體在較低水平（見(jiàn)圖1D）；急診血常規(guī)、肺CT考慮存在雙肺慢性炎癥，給予美羅培南（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140170；規(guī)格：0.5 g）0.5 g/12 h抗感染治療2周；在補(bǔ)液擴(kuò)容基礎(chǔ)上，給予改善微循環(huán)、腎臟保護(hù)的中藥等對(duì)癥治療后，肌酐水平迅速恢復(fù)至以往平均水平（見(jiàn)圖1C）；給予營(yíng)養(yǎng)支持，提高白蛋白水平。

圖1 患者診治過(guò)程中各項(xiàng)重要指標(biāo)的變化曲線(xiàn)

圖2 患者診斷胰島素自身免疫綜合征后的胰島素波動(dòng)曲線(xiàn)

患者2015年發(fā)現(xiàn)血胰島素＞800 μU/ml，IAA陽(yáng)性，ICA和GAD陰性，停用胰島素治療，嘗試使用格列喹酮、瑞格列奈、利格列汀和糖苷酶抑制劑等藥物，血糖控制效果均欠佳，胰島素維持在400 μU/ml左右。2018年患者因類(lèi)天胞瘡使用激素治療期間，使用激素治療，胰島素水平明顯下降，維持在30 μU/ml左右，復(fù)查IAA轉(zhuǎn)為陰性，因此在使用激素治療的同時(shí)開(kāi)始使用胰島素治療。此次患者在使用小劑量激素（2 mg/d）的情況下進(jìn)行了胰島素治療，血胰島素水平在40 μU/ml左右。

2 討論

高血糖高滲狀態(tài)是老年糖尿病患者嚴(yán)重急性并發(fā)癥之一，死亡率高，需要立即開(kāi)始胰島素治療，而外源性胰島素自身免疫綜合征患者使用胰島素受限。遇到同時(shí)有兩種疾病的患者該如何處理是一個(gè)臨床難題。本例患者不僅同時(shí)有兩種疾病，并且超高齡，合并多種基礎(chǔ)疾病，治療中還存在補(bǔ)液與心衰、抗凝與出血等多種治療矛盾，是一個(gè)罕見(jiàn)的臨床病例。

2.1 高滲糖尿病昏迷的死亡率高、誤診率高

患者超高齡、以“精神差”為主要臨床表現(xiàn)就診；糖尿病史47年，曾依靠胰島素治療15年，說(shuō)明胰島功能較差；此次入院前有感染和水?dāng)z入過(guò)少，急診測(cè)靜脈血糖高、高滲狀態(tài)明確、血壓低、尿量減少，無(wú)酸中毒；因此雖然血糖未達(dá)到高滲昏迷診斷標(biāo)準(zhǔn)33.3 mmol/L，NHDC仍是可以診斷的。NHDC好發(fā)于2型糖尿病老年患者，國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南都制定了標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范[1]。該病患者通常本身基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，且該病前驅(qū)癥狀到典型癥狀時(shí)間多需要1～2周時(shí)間，易被其他疾病及癥狀掩蓋，導(dǎo)致誤診率高，診治不及時(shí)，病死率高。一項(xiàng)臨床研究顯示[7]，高滲性非酮癥糖尿病昏迷的病死率為25%，誤診率高達(dá)75%。誤診時(shí)間越長(zhǎng)，患者機(jī)體臟器受?chē)?yán)重高血糖、脫水、低血容量、電解質(zhì)紊亂、高滲狀態(tài)等損傷越嚴(yán)重，這也是臨床上導(dǎo)致高滲性昏迷死亡率高的主要原因。所以早期診斷是提高本病搶救成功率的關(guān)鍵，對(duì)于臨床上原因不明的嚴(yán)重脫水和進(jìn)行性意識(shí)障礙、休克及昏迷均應(yīng)考慮到本病[8]。

2.2 有胰島素自身免疫綜合征患者的急診胰島素使用

胰島素自身免疫綜合征患者胰島素與IAA可逆性結(jié)合[9]，在空腹?fàn)顟B(tài)下，胰島素濃度低，IAA未飽和。在攝入食物或血糖水平升高時(shí)，胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，與1AA結(jié)合，從而使胰島素不能發(fā)揮作用，導(dǎo)致餐后高血糖出現(xiàn)。這一情況會(huì)促使機(jī)體產(chǎn)生更大量的胰島素以應(yīng)IAA阻斷作用[10]。當(dāng)胰島素分泌超過(guò)IAA的結(jié)合能力，加上不穩(wěn)定1AA-胰島素復(fù)合物釋放，會(huì)導(dǎo)致大量胰島素釋放入血引發(fā)低血糖。而此時(shí)低血糖抑制C肽分泌，呈現(xiàn)出C肽與胰島素分離的狀態(tài)[11-12]。針對(duì)胰島素自身免疫綜合征的治療主要以避免低血糖發(fā)生[13]，減少胰島素抗體產(chǎn)生為主，通常需要停用胰島素。該患者既往病史中有胰島素自身免疫綜合征，多次查血胰島素＞800 μU/ml，IAA陽(yáng)性，ICA和GAD陰性，停用胰島素治療，曾嘗試使用格列喹酮、瑞格列奈、利格列汀和糖苷酶抑制劑等藥物，血糖控制效果均欠佳，胰島素維持在400 μU/ml左右。2018年患者因類(lèi)天胞瘡使用激素治療期間，使用激素治療，胰島素水平明顯下降，維持在30 μU/ml左右，復(fù)查IAA轉(zhuǎn)為陰性，因此在使用激素治療的同時(shí)開(kāi)始使用胰島素治療。此次患者因高滲昏迷入院，超高齡，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，不能過(guò)度限制飲食攝入；腎功能受損，降糖藥物選擇受限；查IAA陽(yáng)性。因此在使用小劑量激素2 mg/d的情況下進(jìn)行了胰島素治療，起始為普通胰島素小劑量靜脈泵入，高滲狀態(tài)糾正后改為皮下注射，患者高滲昏迷治愈，血糖水平維持較好（血清胰島素波動(dòng)情況及用藥調(diào)整可見(jiàn)圖2）。本患者對(duì)臨床的重要指導(dǎo)意義在于，對(duì)于出現(xiàn)高血糖急癥的胰島素自身免疫綜合征患者，在使用小劑量激素的基礎(chǔ)上使用胰島素，是安全有效的治療方法。

2.3 對(duì)心肌酶增高的超高齡高滲糖尿病昏迷患者的補(bǔ)液治療

該患者超高齡，入院時(shí)脫水明顯，根據(jù)體重計(jì)算的失水量在7 L。患者有冠心病史，入院心肌損傷指標(biāo)偏高，雖無(wú)明顯心臟衰竭臨床表現(xiàn)，及心電圖、超聲心動(dòng)圖異常報(bào)告，補(bǔ)液仍需謹(jǐn)慎。選擇胃管+靜脈雙通路補(bǔ)液治療[14]，減少快速大量靜脈補(bǔ)液造成嚴(yán)重心力衰竭及腦水腫等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。第一個(gè)12 h因?yàn)樵谝归g沒(méi)有胃管，所以口服補(bǔ)液有限，靜脈補(bǔ)液量不大，因此BNP無(wú)明顯變化，但高滲糾正也較緩慢；第二日補(bǔ)液4000 ml后滲透壓下降明顯，尿量增加明顯，血糖平穩(wěn)，但因?yàn)榭诜浜隙鹊停?0%通過(guò)靜脈補(bǔ)液，BNP由1700 pg/ml上升至2700 pg/ml，考慮到整體缺水量已補(bǔ)充大部分，減少每日補(bǔ)水量，滲透壓保持逐漸下降趨勢(shì)直至正常范圍，未有心衰發(fā)生（見(jiàn)圖1B）。補(bǔ)液是解除糖尿病高滲狀態(tài)最重要的措施，開(kāi)始補(bǔ)液的目的在于補(bǔ)充血容量，補(bǔ)充細(xì)胞外液，還能降低其他拮抗胰島素的激素濃度，增加胰島素敏感性。但對(duì)于心、腎功能不全的患者，尤其是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血壓、脈搏、皮膚干燥狀態(tài)等生命體征，及血鈉、血漿滲透壓、BNP等指標(biāo)，制定個(gè)性化的補(bǔ)液方案。

2.4 下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis， DVT）

該患者超高齡，既往有DVT病史，此次有新發(fā)下肢血栓，屬于栓塞高危人群[15]；同時(shí)有消化道出血病史、結(jié)膜出血史，又是出血高危人群?；颊呓?jīng)過(guò)了兩次藥物調(diào)整才確定最終方案，因此對(duì)于老年人，抗凝藥物的使用需要從小劑量開(kāi)始，有效抗凝同時(shí)預(yù)防出血。

2.5 其他對(duì)癥支持治療

患者抗感染、改善微循環(huán)、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療，對(duì)改善患者的預(yù)后起了積極的作用。

3 總結(jié)

糖尿病高滲昏迷是致死性較高的老年糖尿病急癥，需要充分補(bǔ)液，恢復(fù)有效血容量，糾正休克，解除高滲狀態(tài)；并積極使用胰島素降糖治療，然而超高齡的老年胰島素自身免疫綜合征患者，在補(bǔ)液及應(yīng)用胰島素上都用很大的限制，本病例通過(guò)個(gè)體化補(bǔ)液方案、小量激素加胰島素的方法，同時(shí)進(jìn)行了抗感染及抗栓的對(duì)癥處理，使患者轉(zhuǎn)危為安，對(duì)臨床工作有重要的借鑒經(jīng)驗(yàn)。