中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

張爭艷 白青云 陶曉歌 李華偉

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦性癱瘓(Cerebral palsy, CP)主要由圍生期尚未發(fā)育成熟的大腦受到先天性或者獲得性等多種因素導(dǎo)致非進(jìn)行性的腦損傷，發(fā)病率約為2/1000左右，其中痙攣型約占到全部患兒的60%～70%，臨床主要表現(xiàn)為運動發(fā)育障礙，伴或不伴智力及感知覺的缺陷[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要在充分評估的基礎(chǔ)上給予康復(fù)治療，如Bobath治療技術(shù)、Brunnstrom治療技術(shù)、PNF治療技術(shù)以及Vojta治療技術(shù)等，在一定程度上改善了患兒的生存質(zhì)量，但長期療效欠佳。而中醫(yī)學(xué)在本病的康復(fù)治療方面積累了較為豐富的經(jīng)驗，通過口服中藥、針灸、推拿按摩等多方面綜合治療，顯著改善了患兒的臨床癥狀[2]。其中近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)通過中藥熏蒸治療可以有效改善痙攣性腦性癱瘓患兒的運動發(fā)育障礙，且作為一種外治療法無明顯的副作用，患兒接受度較高[3]，但目前尚無大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究對中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期對本治療方法的有效性及安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦性癱瘓隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床確診為痙攣型腦性癱瘓的患兒，年齡。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組：常規(guī)給予普通針刺、功能訓(xùn)練、物理治療(PT)、Bobath療法、推拿、作業(yè)療法、運動療法、蠟療等對癥治療；治療組：以中藥熏蒸為主或聯(lián)合對照組的治療方案，兩組在藥物劑量以及方法不限。

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險結(jié)果 詳見表2。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 詳見表1。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過計算機檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)，檢索關(guān)于中藥熏蒸治療兒童痙攣性腦性癱瘓的隨機對照研究(RCT)，檢索年限均為建庫至2020年5月1日。并且同時結(jié)合手工檢索相關(guān)納入研究的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)，以期達(dá)到文獻(xiàn)的查全率。中文檢索詞：兒童、腦性癱瘓、痙攣型、中藥熏蒸；英文檢索詞包括：children、cerebral palsy、Spastic、herbal fumigation。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方法檢索。

2.4.1.1 倒漏斗圖分析 由RevMan 5.3 軟件繪制出的倒漏斗圖，其中X軸表示單個研究估計得出的療效，Y軸表示每個研究的樣本量。小樣本研究的估計效應(yīng)值分布在圖形的底部，分布范圍寬；而大樣本的分布的位置較高，分布范圍較窄。當(dāng)所納入的研究沒有發(fā)表偏倚時，成對稱性分布。本研究結(jié)果顯示，中藥熏蒸治療兒童痙攣型腦癱與對照組治療相比總有效率的倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。如圖3所示。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估方法 本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價主要由2位研究人員相互獨立進(jìn)行評價，然后交互核對對方結(jié)果。評價工具主要參考Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估工具[4-5]。

1.5 統(tǒng)計分析 本研究統(tǒng)計分析主要采用 RevMan 5.3 軟件。其中計量資料主要采用均數(shù)差(Mean difference，MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用風(fēng)險比(Risk ratio，RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間(Confidence interval, CI)。研究結(jié)果的異質(zhì)性分析主要采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，異質(zhì)性大小主要依據(jù)I2定量判斷。如果各研究結(jié)果之間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則給予固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；相反，則需要進(jìn)一步分析相關(guān)異質(zhì)性的主要來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響因素后，給予隨機效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。如果存在明顯的臨床異質(zhì)性則應(yīng)給予亞組分析或敏感性分析等方法處理，或只行描述性分析。

部分漢日語IT新詞在表記方式上都出現(xiàn)了縮略化的特征，這也是上述構(gòu)詞經(jīng)濟、效率原則的體現(xiàn)，即“用最經(jīng)濟的手段達(dá)到交際的目的”。

4.鄉(xiāng)鎮(zhèn)級社會保險費征收機構(gòu)。按照全區(qū)統(tǒng)一規(guī)劃，鄉(xiāng)鎮(zhèn)設(shè)置勞動保障事務(wù)所或勞動保障服務(wù)中心，主要提供社會保險相關(guān)服務(wù)。

2 結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究共納入12個RCT[6-13,15-16,18-19]，其中對照組458例，對照組454例。采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[OR=4.52, 95%CI(2.93, 6.98),P<0.00001，I2=0%]。如圖2所示。

調(diào)研時間為2017年6月15日至2018年3月15日。本次調(diào)查共發(fā)放問卷344份，對問卷數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，剔除漏選、多選、有規(guī)律性的問卷30份。最終有效回收314份，有效回收率91.27%。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及檢索結(jié)果圖

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對同一研究對象進(jìn)行不同的研究，則采用最新的研究結(jié)果或者樣本量最大的研究數(shù)據(jù)；排除同一研究結(jié)果重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究結(jié)果無有效數(shù)據(jù)者；③經(jīng)多種途徑不能獲取全文者；④動物實驗、文獻(xiàn)綜述等。

Similarly,,,andcan be obtained in the M-step by the same method.

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率； ②GMFM-88評分； ③Ashworth評分； ④關(guān)節(jié)活動度； ⑤MAS評分； ⑥PDMS-2評分； ⑦FMFM評分。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選步驟及結(jié)果 經(jīng)過檢索共初檢出相關(guān)文獻(xiàn)308篇，經(jīng)導(dǎo)入Endnote軟件查重以及閱讀標(biāo)題、摘要、全文等，最終14篇相關(guān)RCT研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[6-19]，納入文獻(xiàn)中共包括1082例痙攣型腦性癱瘓患兒，其中對照組543例，治療組539例。相關(guān)文獻(xiàn)的檢索流程及檢索結(jié)果如圖1所示。

眾所周知，筆、墨、紙、水是中國畫中必不可少的因素。其中，水的功能是極其重要的。水可以使筆毛滋潤飽滿不干澀，也可以將墨分為五種顏色。所謂的“墨分五色”就是在水的幫助下分開的，水的多少就會決定墨的深淺，這在寫意畫中經(jīng)常使用。然而寫意中國畫使用的是生宣紙，它具有極強的吸水性，所以墨在紙上很容易暈染開。但是工筆花鳥畫需要的是熟宣紙，它沒有吸水性。人們?yōu)榱藙?chuàng)造出那樣的效果經(jīng)過多方面的嘗試，最后創(chuàng)造出來積水積色法。

圖2 總有效率meta分析結(jié)果圖

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 本研究在文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取過程中主要由2名主要研究人員獨立開展并交叉核對。如果在數(shù)據(jù)提取過程中出現(xiàn)意見不一致處，則通過討論或者由經(jīng)過培訓(xùn)的第三方協(xié)助解決。文獻(xiàn)篩選過程中，首先研究人員認(rèn)真閱讀文題，排除明顯與研究主題不一致的文獻(xiàn)，然后閱讀文獻(xiàn)摘要及全文進(jìn)一步排除不相關(guān)文獻(xiàn)；對于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整的可以通過郵件或者電話隨訪的方式獲?。患{入的文獻(xiàn)資料內(nèi)容包括：①相關(guān)文獻(xiàn)的基本信息：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時間等；②文獻(xiàn)中研究對象的一般特征及相關(guān)的干預(yù)措施；③文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估；④文獻(xiàn)的治療結(jié)局指標(biāo)。

圖3 總有效率Meta分析倒漏斗圖

2.4.2 GMFM-88評分、Ashworth評分、MAS評分、PDMS-2評分分析 共9個RCT[6-7,9-11,13-14,17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=98%)，采用敏感性分析，在逐一去除研究后異質(zhì)性未見明顯變化，提示分析結(jié)果穩(wěn)定，給予隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果[MD=14.26, 95%CI(7.10, 21.42),P<0.00001，I2=98%] 如圖4所示；共3個RCT[7,11,19]報告了Ashworth評分改善情況，異質(zhì)性分析顯示存在異質(zhì)性[MD=-0.31, 95%CI(-0.42, -0.20),P<0.00001，I2=53%] 如圖5所示，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性[MD=-0.27, 95%CI(-0.38,-0.16),P<0.00001,I2=0%]如圖6所示；共3個RCT[12,17-18]報告了MAS評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=-0.70, 95%CI(-0.87, -0.54),P<0.00001，I2=0%] 如圖7所示；共2個RCT[14,18]報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性[MD=1.10, 95%CI(0.61, 1.60),P<0.0001，I2=0%] 。如圖8所示。

廖：純屬偶然.上小學(xué)時，不感興趣的不僅是歷史，地理、音樂、大字(書法)等一切文科課程，甚至包括語文成績都不怎么樣；喜歡的是算數(shù)、常識(自然)，乃至“無線電”等課余活動.因“文革”開始，沒有讀過中學(xué)，所以與大家相比，所受過的文科養(yǎng)成教育，也就是“高小”的識字水平吧.

圖4 GMFM-88評分改善分析圖

圖5 Ashworth評分改善分析圖

圖6 Ashworth評分改善分析敏感性分析圖

圖7 MAS評分改善分析圖

圖8 PDMS-2評分改善分析圖

2.4.3 不良反應(yīng) 納入的研究中僅有2個RCT[17-18]研究報道治療過程中均無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

本研究中共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的14個RCT研究，有多個結(jié)局指標(biāo)，其中有效率為主要指標(biāo)，有12個研究均進(jìn)行統(tǒng)計分析，其余為次要觀察指標(biāo)，各個研究存在差異。研究結(jié)果顯示：對有效率采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性，且具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，提示以中藥熏洗為主要的治療方案的綜合康復(fù)比單純的康復(fù)治療療效明顯，優(yōu)于對照組，可以顯著提高有效率；這與臨床的實際相符合。倒漏斗圖分析提示存在發(fā)表偏倚，其原因主要基于：首先對陰性研究的認(rèn)識，目前大多數(shù)研究者只對陽性的結(jié)果感興趣，陰性的結(jié)果也較難發(fā)表；其次，多數(shù)讀者對陰性結(jié)果并不是太感興趣，而且也會降低文獻(xiàn)的質(zhì)量等等；這與真實世界的科學(xué)研究相違背，應(yīng)該提倡發(fā)表。我們對納入研究中的次要結(jié)局指標(biāo)也進(jìn)行相關(guān)的分析，其中共9個RCT[6-7,9-11,13-14,17-18]報告了GMFM-88評分改善情況，但存在異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析后結(jié)果未見明顯改變，提示結(jié)果穩(wěn)定，治療組由于對照組；共3個RCT[7,11,19]報告了Ashworth評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析，在去除吳偉[11]的研究后，結(jié)果無明顯異質(zhì)性；治療組明顯由于對照組，異質(zhì)性的原因可能和研究的設(shè)計、治療方案等不同相關(guān)；共3個RCT[12,17-18]報告了MAS評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性；共2個RCT[14,18]報告了PDMS-2評分改善情況，采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示無明顯異質(zhì)性；其結(jié)果均顯示具有可比性，治療組由于對照組，這與臨床觀察的結(jié)果相同。有學(xué)者也對中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒肌張力進(jìn)行過Meta分析，結(jié)果顯示可以有效降低該病患兒的肌張力[20]。本研究納入的病例數(shù)較其明顯增多，結(jié)論與該學(xué)者研究結(jié)論相同，提示中藥熏蒸在臨床上確實可以起到較好的療效。其作用機制可能是中藥熏蒸可以通過疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、益氣養(yǎng)血等起到促進(jìn)血液循環(huán)，改善大腦的供血最終改善患兒癥狀，這也正是中醫(yī)治療疾病方法，“外治之法即內(nèi)治之法，所異者，法爾”。通過對本治療方法的系統(tǒng)評價，我們可以認(rèn)為中藥熏蒸對痙攣型腦癱患兒具有療效確切的優(yōu)勢，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

本研究的局限性在于：① 納入的研究文獻(xiàn)整體質(zhì)量相對不高，如隨機方法不明確等，存在較大的偏倚風(fēng)險，這會導(dǎo)致研究結(jié)論可信度降低；② 相關(guān)研究樣本量較小，沒有質(zhì)量較高的多中心研究，導(dǎo)致統(tǒng)計效能不高；③ 各研究在治療方案上存在不一致，如治療藥物的劑量、療程等，導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的出現(xiàn)，這就要求在后續(xù)的研究中盡量做到多中心的隨機對照研究，提高研究的質(zhì)量，為臨床提供規(guī)范的治療策略。

總之，基于我們目前的證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏蒸可有效提高臨床療效，且安全性相對較好。但目前受納入文獻(xiàn)的質(zhì)量以及數(shù)量上的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究予以證實。