戊型肝炎病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征1例

劉俊杰

患者，男，44歲，因“發(fā)熱伴頭痛、乏力5 d”于2020年10月3日入院。入院前5 d出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，最高體溫39.7 ℃，伴頭痛、乏力，無(wú)鼻塞流涕、咽痛、咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“流感”治療，效果不佳。2 d前開始出現(xiàn)腹脹，食欲下降、厭油，無(wú)腹痛、腹瀉，查血常規(guī)WBC 2.60×109/L、NEU 1.62×109/L、PLT 53×109/L，肝功能ALT 1 331 U/L、AST 3 663 U/L，出血熱抗體IgG/IgM陰性，尿常規(guī)PRO++、RBC+，腹部CT示脂肪肝。考慮“發(fā)熱伴血小板減少綜合征”，轉(zhuǎn)入我院，門診以“發(fā)熱待查”收入感染科。患者既往有糖尿病史4年，規(guī)律服用二甲雙胍治療，血糖控制在正常值范圍。無(wú)新型冠狀病毒中高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)旅居史，否認(rèn)蜱蟲叮咬史。入院查體：體溫38.6 ℃，脈搏102次/min，咽輕度充血，扁桃體I°腫大，心肺聽診無(wú)異常，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。輔助檢查：血常規(guī)WBC 2.30×109/L、NEU 55.1%、LYM 30.7%、Hb 133 g/L、PLT 44×109/L，生化分析TBil 32.0 μmol/L、DBil 11.5 μmol/L、ALT 737 U/L、AST 6 717 U/L、TP 58.2 g/L、Alb 34.2 g/L、LDH 4 006 U/L、CK 211 U/L、CK-MB 47 U/L、BUN 4.7 mmol/L、Cr 80 μmol/L，血凝FIB 1.65 g/L，鐵蛋白5 500 ng/mL，自免肝譜、ANA譜、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)、出血熱病毒抗體、SFTSV RNA均陰性，病毒學(xué)指標(biāo)HAV-lgM、HBsAg、HCV-Ab均陰性，HEV-lgM/lgG(+)/(-)。骨髓穿刺活檢示：骨髓組織細(xì)胞輕度增多，可見吞噬型組織細(xì)胞吞噬血小板、粒細(xì)胞及紅細(xì)胞現(xiàn)象。診斷：急性戊型肝炎；噬血細(xì)胞綜合征。給予復(fù)方甘草酸單銨S、環(huán)磷腺苷注射液、血必凈、泮托拉唑等對(duì)癥支持治療。入院第3天起，患者未再發(fā)熱，復(fù)查尿蛋白陰性；PLT、WBC及NEU值于入院第3天達(dá)最低值后逐漸上升；ALT入院第3天達(dá)到最高值后逐漸下降，AST、CK、CK-MB、LDH、鐵蛋白等入院后呈現(xiàn)迅速降低，見圖1。骨髓穿刺活檢結(jié)果回報(bào)次日(入院第4天)，患者PLT、NEU稍上升，遂采取觀察和對(duì)癥支持治療，未針對(duì)噬血細(xì)胞綜合征治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)，于10月16日治愈出院，復(fù)查血常規(guī)正常，HEV-IgM/IgG (+)/(+)。出院1個(gè)月后隨訪復(fù)診，各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。

圖1 入院后部分檢驗(yàn)指標(biāo)變化

討論噬血細(xì)胞綜合征 (HPS)是一類由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征，以多器官受損和全血細(xì)胞減少為特征，病情進(jìn)展迅速，病死率高[1-2]。病因復(fù)雜，由病毒誘發(fā)者稱病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(VAHS)，常見病原體有EBV、流感病毒、HIV、CMV、腺病毒等[3-4]，戊型肝炎病毒(HEV)感染所致罕見。

HEV主要經(jīng)消化道途徑傳播，人群普遍易感[5]。絕大多數(shù)為急性病例，外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；蚱停馨图?xì)胞相對(duì)增多，但少有表現(xiàn)兩細(xì)胞系下降。本例患者骨髓穿刺活檢結(jié)果顯示：骨髓組織細(xì)胞輕度增多，可見吞噬型組織細(xì)胞吞噬血小板、粒細(xì)胞及紅細(xì)胞現(xiàn)象。根據(jù)《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》[6]和國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①發(fā)熱：體溫≥38.5℃，持續(xù)>7 d；②脾大；③血細(xì)胞減少，累及≥2個(gè)細(xì)胞系，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L；④三酰甘油>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；⑥NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑦鐵蛋白增高；⑧可溶性白細(xì)胞介素-2受體 (sCD25) 升高?；颊叻掀渲?條，且HEV-IgM陽(yáng)性，發(fā)病2周后HEV-IgG陽(yáng)性。診斷為HPS，結(jié)合急性戊型肝炎感染，考慮與HEV相關(guān)。

HEV引起成人HPS罕見，通過PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)檢索有關(guān)“戊型肝炎病毒、噬血細(xì)胞綜合征”文獻(xiàn)資料。截止到2020年12月，共檢索到外文文獻(xiàn)1篇[8](病例1)，中文文獻(xiàn)1篇[9](病例2)，結(jié)合本例患者，3例臨床資料見表1。

表1 戊型肝炎病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征文獻(xiàn)報(bào)道與本例患者病例資料

對(duì)比分析3例患者病例資料：均為中年男性，無(wú)免疫抑制性疾病，臨床表現(xiàn)和體征與急性戊肝較一致，伴或不伴肝脾腫大；全血細(xì)胞分析中，例1和本例患者從發(fā)病起即伴有PLT、WBC兩系下降，3例患者Hb均無(wú)明顯下降；生化指標(biāo)中，ALT、AST增高，初期ALT/AST倒置，LDH和TG明顯增高，心肌指標(biāo)CK、CK-MB輕度升高；鐵蛋白升高明顯；且初期多有蛋白尿，隨病情好轉(zhuǎn)消失；骨髓檢查可見噬血現(xiàn)象。3例病例臨床特征包含了急性戊型肝炎和HPS的主要表現(xiàn)，與惡性組織細(xì)胞病、發(fā)熱伴血小板減少綜合征在發(fā)熱、PLT和WBC減少、多臟器損傷等臨床特征重疊，臨床需注意鑒別。

HPS治療主要以《噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)》為標(biāo)準(zhǔn)。但例1和本例患者，診斷VAHS后，未針對(duì)HPS進(jìn)行治療，PLT、WBC已出現(xiàn)好轉(zhuǎn)跡象，在采取臨床觀察和對(duì)癥支持治療中逐漸上升，臟器損傷指標(biāo)迅速恢復(fù)，約兩周治愈出院，暫無(wú)明顯后遺癥。例2患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)沖擊治療及對(duì)癥支持治療，未應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物，兩周后治愈出院，隨訪復(fù)查指標(biāo)良好。對(duì)于某些特殊病原體(布氏桿菌、杜氏利什曼原蟲、新型布尼亞病毒)感染誘發(fā)的HPS通過針對(duì)病原體治療后可獲得緩解，無(wú)需應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物和免疫調(diào)節(jié)劑[6-10]。推測(cè)HEV與這些病原體類似，此3例HEV誘發(fā)HPS患者，其噬血現(xiàn)象呈一過性表現(xiàn)，隨著HEV在患者體內(nèi)清除，噬血現(xiàn)象得到緩解并痊愈。

綜上所述，急性戊型肝炎患者出現(xiàn)兩細(xì)胞系下降時(shí)，要注意HPS可能。雖然3例患者未經(jīng)針對(duì)HPS系統(tǒng)治療而得到恢復(fù)，且預(yù)后良好，但HPS是一種進(jìn)展迅速、高致死性疾病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)預(yù)后影響巨大，需嚴(yán)密觀察，根據(jù)病情進(jìn)展制定合理的治療方案。