2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的合成工藝研究

趙愛明 倪秋洋

（1. 海門瑞一醫(yī)藥科技有限公司 研發(fā)部，江蘇 海門 226121；2. 開美化學(xué)科技(南通)有限公司 研發(fā)部，江蘇 南通 226100）

0 前言

三氟甲基(CF3)具有強(qiáng)吸電子性、親脂性和穩(wěn)定的C—F鍵（鍵能460 kJ/mol）等獨(dú)特性質(zhì)，將其引入到有機(jī)化合物中能夠顯著改變化合物的酸性、極性、可吸收性以及代謝穩(wěn)定性[1-3]。含CF3的有機(jī)化合物正處于藥物化學(xué)[4-6]、農(nóng)藥化學(xué)[7]以及材料科學(xué)等領(lǐng)域的研究前沿。2019—2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的含氟小分子藥物中有多個(gè)含有CF3，例如：全新靶點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤新藥Selinexor(塞利尼索)、抗乳腺癌藥Alpelisib(阿培利司)、預(yù)防遺傳性血管性水腫發(fā)作的口服非甾體藥物Berotralstat(貝羅司他)，結(jié)構(gòu)式見圖1。另外，對(duì)生物活性分子三氟甲基化已成為改造其生物活性的一種有效手段, 在新型藥物設(shè)計(jì)和農(nóng)藥開發(fā)中日益受到研究人員的重視[5]。如何向有機(jī)分子中有效引入CF3，具有非常重要的意義。目前構(gòu)筑三氟甲基化合物有兩種策略：1)直接三氟甲基化反應(yīng)，底物直接與四氟化硫或三氟甲基化試劑（如Umemoto試劑和Togni試劑等）反應(yīng)[5,8-9]，引入CF3。該法最直接，但存在反應(yīng)條件較苛刻、部分三氟甲基化試劑價(jià)格昂貴、毒性腐蝕性強(qiáng)、部分試劑未商業(yè)化或使用過程中污染大，且能直接反應(yīng)的底物有限等缺點(diǎn)；2)三氟甲基砌塊的反應(yīng)[10-11]。此為間接法，將三氟甲基合成子經(jīng)多步反應(yīng)合成許多具有潛在生理、藥理活性的復(fù)雜三氟甲基化合物[12-14]。

圖1 FDA批準(zhǔn)的部分含氟小分子藥物

2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）是一種重要的含CF3砌塊,可用于多種潛在藥物活性化合物的合成，應(yīng)用前景廣泛[15-16]。文獻(xiàn)報(bào)道[17]，以2-溴-2-甲基丙酸為原料與SF4發(fā)生氟代反應(yīng)制備1。該路線對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求高，氟化劑SF4價(jià)格昂貴，用量大，工業(yè)化的成本較高，且對(duì)環(huán)境污染大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。針對(duì)現(xiàn)有不足，本研究首次以1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）為原料，先與磺酰氯（3）反應(yīng)生成磺酰酯（4），再置換溴化得到1，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR及19F NMR表征。合成反應(yīng)式如下：

通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：選擇甲基磺酰氯（3a）與2反應(yīng)生成甲基磺酰酯（4a），再溴化得1，收率較高。對(duì)4a及1的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，確定了最佳反應(yīng)條件。本法中間體4a無需提純，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，操作方便，安全易行，設(shè)備要求不高，對(duì)環(huán)境友好，是一種高效合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的新方法。

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)原料與儀器

1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，自制；4-二甲氨基吡啶，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2.2 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液，試劑級(jí)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；四丁基溴化銨，分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；溴化鋰，化學(xué)純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。其余所用試劑均為工業(yè)級(jí)。

GC-2010氣相色譜儀（OV-1色譜柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm），日本島津公司；AVANCE 300 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），瑞士布魯克公司；強(qiáng)力恒速攪拌機(jī)，1506B，常州新析儀器有限公司；Metrohm 848型電位滴定儀，瑞士萬通；數(shù)顯恒溫油浴鍋，W505，上海禾汽玻璃儀器有限公司。

1.2 試驗(yàn)過程

1.2.1 甲基磺酰酯（4a）的合成

四口燒瓶中依次加入1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）25.6 g（0.2 mol）、二氯甲烷200 mL、三乙胺30.4 g（0.3 mol）和4-二甲氨基吡啶1.2 g（0.01 mol），攪拌。N2保護(hù)下，冷卻至0 ℃，滴加甲基磺酰氯（3a） 24.1 g（0.21 mol）與二氯甲烷25 mL的混合液。滴畢，30 ℃攪拌反應(yīng)12 h，冷卻，滴加水終止反應(yīng)。靜置、分層，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓旋蒸得濃縮液，稱重41.1 g，收率99.7%。1H NMR δ: 1.75(6H，s，OC(CF3)(CH3)2) ，2.99(3H，s，SO3CH3)。數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)基本一致[18]。

1.2.2 對(duì)甲基苯磺酰酯（4b）的合成

四口燒瓶中依次加入1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2） 25.6 g（0.2 mol）和四氫呋喃100 mL，攪拌。N2保護(hù)下，冷卻至0 ℃，滴加2.2 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液100 mL（0.22 mol）。滴畢，20 ℃反應(yīng)30 min。N2保護(hù)下，冷卻至-45 ℃，滴加對(duì)甲基苯磺酰氯（3b） 40.0 g（0.21 mol）與四氫呋喃40 mL的混合液。滴畢，緩慢升溫至常溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。冷卻，滴加氯化銨水淬滅反應(yīng)。加入二氯甲烷，靜置、分層，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓旋蒸得濃縮液，稱重46.7 g，收率82.7%。1H NMR δ: 1.76(6H，s，C(CH3)2)，2.51(3H，s，PhCH3)，7.42~7.91(4H，m，SO3Ph)。

1.2.3 2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）的合成

四口燒瓶中依次加入甲基磺酰酯（4a）61.9 g(0.3 mol)、丙酮200 mL、溴化鋰39.1 g(0.45 mol)和四丁基溴化銨9.7 g(0.03 mol)，攪拌。油浴加熱升溫至58 ℃回流反應(yīng)14 h。冷卻，加入水和二氯甲烷。靜置、分層，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，常壓蒸餾收集67 ℃淡黃色透明液體，稱重51.4 g，收率89.6%，純度99.6% (GC面積歸一法）；1H NMR δ: 1.79(s，6H);19F NMR δ: -78.38(s，3F)。數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)基本一致[17]。溴含量為41.6%（理論值41.86%）。

84.7 g(0.3 mol)4b 代替4a，得黃色透明液體43.7 g，收率76.2%，純度99. 2% (GC）。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成工藝的選擇

羥基直接溴化，溴化劑一般選擇三溴化磷或氫溴酸。因1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇(2)的特殊結(jié)構(gòu)，酸性條件下溴化更易發(fā)生脫水消除反應(yīng)成烯或重排的副反應(yīng)[20]。采用三溴化磷或氫溴酸直接溴化2，未能成功。因此，以2為原料，先與磺酰氯(3)反應(yīng)生成磺酰酯(4)，再置換溴化得2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)。其中3選擇了3a和3b兩種。通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在敷酸劑三乙胺和催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，3a與2發(fā)生反應(yīng)生成4a，且收率高。而3b與2在三乙胺/DMAP體系下基本不反應(yīng)?？赡苁?a與3b空間位阻不同所致。2可通過正丁基鋰拔氫，再在低溫下與3b反應(yīng)生成4b。另外，4a溴化收率也高于4b溴化收率，這可能是因?yàn)?b溴化易發(fā)生消除副反應(yīng)生成烯[19]。因此，為了避免使用易燃危險(xiǎn)品正丁基鋰，同時(shí)降低成本，選擇收率相對(duì)高的路線——3a與2反應(yīng)生成4a，再溴化得到1。

2.2 合成甲基磺酰酯（4a）的工藝優(yōu)化

2.2.1 堿的選擇

該反應(yīng)為羥基的?；磻?yīng)，常用吡啶、三乙胺等堿作為縛酸劑。不同堿體系對(duì)甲基磺酰酯(4a)收率的影響見表1。

表1 堿對(duì)4a收率的影響

由表1可見，使用吡啶既作縛酸劑又作溶劑，4a收率較低。先用正丁基鋰拔氫，再在低溫下與甲基磺酰氯(3a)反應(yīng)，4a收率達(dá)90%以上。但正丁基鋰易燃、高度危險(xiǎn)，對(duì)設(shè)備安全要求高。單獨(dú)使用三乙胺作縛酸劑，4a收率尚可。而添加催化劑DMAP能明顯提高4a收率。這是因?yàn)镈MAP結(jié)構(gòu)上二甲氨基的孤電子對(duì)與吡啶母環(huán)共軛，激活了環(huán)上氮原子，提高了母環(huán)上氮原子的親核取代活性，表現(xiàn)出顯著的?；呋Ч鸞21]，是一種新型高效?；呋瘎Ｒ虼?，選擇三乙胺/DMAP體系。

2.2.2 其他反應(yīng)條件對(duì)收率的影響

其他反應(yīng)條件對(duì)甲基磺酰酯(4a)收率的影響見表2。

表2 其他反應(yīng)條件對(duì)4a收率的影響

由表2可見，采用滴加甲基磺酰氯（3a）的投料方式比采用滴加三乙胺的投料方式，4a收率高。這是因?yàn)椴捎玫渭?a的投料方式，反應(yīng)體系始終保持堿性，避免了消除及重排副反應(yīng)的發(fā)生。從反應(yīng)式看，它們的計(jì)量關(guān)系為n(2):n(3a)為1:1。由表2還可見，3a稍過量n(2):n(3a)為1.00:1.05時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行，4a收率相對(duì)較高；繼續(xù)增加3a用量，收率變化不大，反而造成3a的浪費(fèi)，增加了原料成本。另由表2可見，反應(yīng)溫度≦30 ℃時(shí)，隨著反應(yīng)溫度的升高，4a收率增加，且反應(yīng)時(shí)間縮短，提高了生產(chǎn)效率。隨著反應(yīng)溫度繼續(xù)升高，4a收率反而下降。這是因?yàn)闇囟冗^低，反應(yīng)不充分；溫度升至30 ℃基本達(dá)到化學(xué)平衡，收率最高；溫度過高，副反應(yīng)增加，收率反而下降。故選擇滴加3a的投料方式，n(2):n(3a)為1.00:1.05，30 ℃反應(yīng)12 h。

2.3 合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷（1）的工藝優(yōu)化

該反應(yīng)為置換溴化反應(yīng)，考察了溴化體系、物料配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

2.3.1 溴化體系的選擇

不同的溴源及溶劑組成溴化體系，對(duì)1收率的影響見表3。

表3 溴化體系對(duì)1收率的影響

由表3可見，溴源選擇LiBr相比于NaBr和KBr，收率更高；丙酮作溶劑相比于乙腈或DMF作溶劑，收率更高。這是因?yàn)長iBr相比NaBr和KBr在有機(jī)溶劑中溶解度更好，更有利于置換反應(yīng)的進(jìn)行。選擇乙腈或DMF作溶劑時(shí)，置換反應(yīng)的離去基團(tuán)成金屬鹽未析出體系，絕大部分仍溶解在體系中，抑制了親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。另由表3可見，加入催化劑n-Bu4NBr，收率顯著提高。這是因?yàn)閚-Bu4NBr一方面催化了反應(yīng)，另外又為反應(yīng)提供了額外的溴源。因此，選擇LiBr/n-Bu4NBr/丙酮作為置換溴化體系。

2.3.2 物料配比對(duì)收率的影響

物料配比對(duì)2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)收率的影響見表4。

表4 物料配比對(duì)1收率的影響

由表4可見，n(LiBr):n(4a)比值越大，收率也越高。當(dāng)n(LiBr):n(4a)為1.5:1.0時(shí)，物質(zhì)的量比繼續(xù)增大，收率則無明顯變化，而此時(shí)LiBr用量過大，造成浪費(fèi)。另由表4可見，n-Bu4NBr作為催化劑和溴源，用量越多，收率越高。當(dāng)n(n-Bu4NBr):n(4a)為1:10時(shí)，繼續(xù)增加n-Bu4NBr用量，收率增加有限。從經(jīng)濟(jì)角度綜合考慮，選擇n(LiBr):n(4a)為1.5:1，n(n-Bu4NBr):n(4a)為1:10較適宜。

2.3.3 反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)收率的影響見表5。

表5 反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時(shí)間對(duì)1收率的影響

由表5可見，反應(yīng)溫度越高，置換反應(yīng)越容易進(jìn)行，收率越大，反應(yīng)溫度達(dá)到58 ℃回流時(shí)，收率最大，且反應(yīng)時(shí)間最短，生產(chǎn)效率最高。溫度過低，即使延長反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)仍不充分，收率較低。這是因?yàn)樵诨亓鞯臈l件下，分子運(yùn)動(dòng)最劇烈，離去基團(tuán)更易離去而形成碳正離子，另外LiBr溶解度變大，增加了體系內(nèi)的溴源，促進(jìn)了親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。另由表5可見，反應(yīng)時(shí)間為14 h時(shí)，收率最大，此時(shí)基本達(dá)到化學(xué)平衡，再延長反應(yīng)時(shí)間，收率基本不變，但影響效率，增加能耗。因此，選擇58 ℃回流反應(yīng)14 h為宜。

3 結(jié)論

首次以1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇（2）為原料，先與磺酰氯（3）反應(yīng)生成磺酰酯(4)，再置換溴化得2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR及19FNMR表征。通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選擇甲基磺酰氯（3a）與2反應(yīng)生成甲基磺酰酯：(4a)，再溴化得1，收率較高。通過對(duì)4a合成工藝優(yōu)化確定了最佳反應(yīng)條件為：選擇三乙胺/DMAP體系，滴加3a的投料方式，n(2):n(3a)為1.00 :1.05，30 ℃反應(yīng)12 h，收率99.7%。無需提純，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。通過對(duì)1合成工藝優(yōu)化，確定了最佳反應(yīng)條件為：LiBr/n-Bu4NBr/丙酮為置換溴化體系，n(LiBr):n(4a)為1.5 : 1.0，n(n-Bu4NBr):n(4a)為1:10，58 ℃回流反應(yīng)14 h，收率89.6%。本法操作方便、質(zhì)量可控，避免了使用文獻(xiàn)中對(duì)環(huán)境污染大的四氟化硫、高度易燃危險(xiǎn)品正丁基鋰等，安全易行，對(duì)設(shè)備要求不高，且對(duì)環(huán)境友好，是一種高效合成2-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷的新方法，適合規(guī)模化生產(chǎn)。