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    從趨化因子調(diào)節(jié)疼痛視角探討針刺鎮(zhèn)痛新機(jī)制*

    2021-11-18 11:57:06劉興星尚秀葵苑功名李艷偉郭永明
    針灸臨床雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:趨化因子配體膠質(zhì)

    劉興星,尚秀葵,苑功名,楊 藍(lán),李 威,李艷偉,郭永明,,徐 媛,△

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸研究中心,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617)

    疼痛,是一種以損害健康為主伴隨一系列經(jīng)濟(jì)和社會(huì)問題的疾病或者疾病的伴隨癥狀,已成為患者就醫(yī)的主要原因之一,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1],且目前對(duì)于疼痛的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚,給臨床治療帶來極大挑戰(zhàn)。普遍認(rèn)為,疼痛與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切:有害刺激作用于疼痛受體后轉(zhuǎn)換為電信號(hào),這種沖動(dòng)信號(hào)由神經(jīng)纖維傳導(dǎo)至脊髓,然后傳導(dǎo)至大腦產(chǎn)生疼痛感覺[2],因此外周神經(jīng)、脊髓和腦各環(huán)節(jié)都可對(duì)疼痛信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié);隨著對(duì)神經(jīng)-免疫認(rèn)識(shí)的不斷深入,研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞與神經(jīng)元存在交互作用,其可增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性或激活的膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致疼痛[3-4]。尤其是近年來發(fā)現(xiàn)的趨化因子,其與神經(jīng)、免疫系統(tǒng)均密切相關(guān),在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,成為疼痛的研究熱點(diǎn)[5]。針刺鎮(zhèn)痛療效確切,對(duì)多種疼痛性疾病具有治療作用,如神經(jīng)痛、炎性痛和癌痛等[6-9]。隨著研究不斷深入,針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制也在不斷更新完善中;如經(jīng)典阿片肽機(jī)制、腺苷機(jī)制和香草酸瞬時(shí)受體1(Transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)機(jī)制[10-12]。近年來,不斷有研究發(fā)現(xiàn)趨化因子參與針刺鎮(zhèn)痛作用,本研究通過對(duì)趨化因子參與疼痛調(diào)節(jié)及趨化因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究進(jìn)行綜述,提出趨化因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制,為針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制提供最新的科學(xué)依據(jù)。

    1 趨化因子及受體

    趨化因子是由小分子蛋白組成的一個(gè)家族,其相對(duì)分子質(zhì)量約為 8~14 kDa,因最初發(fā)現(xiàn)其具有刺激細(xì)胞遷移的能力,命名為趨化因子。從20世紀(jì)80年代開始趨化因子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn),1988年Valente AJ等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因子CC配體2[The chemokine (CC motif) ligand 2,CCL2]以來[13],趨化因子及其受體的結(jié)構(gòu)、功能及在體內(nèi)的作用已經(jīng)成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的趨化因子約有50余種,根據(jù)參與其分子構(gòu)成的半胱氨酸數(shù)目及結(jié)構(gòu),可分為CC、CXC、CCL和CX3C共4種類型。趨化因子通過配體與受體結(jié)合的方式發(fā)揮其功能,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體有近20種,分為CR、CCR、CXCR和CX3CR共4種類型[14]。最初人們對(duì)趨化因子的認(rèn)識(shí),僅僅停留在白細(xì)胞趨化性這一方面,隨著研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)趨化因子的作用并不單一,趨化因子對(duì)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞因子分泌以及脫顆粒等多種功能都具有調(diào)控作用;同時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞表面均可表達(dá)趨化因子受體[15]。

    2 趨化因子及受體與疼痛

    2.1 趨化因子及受體導(dǎo)致疼痛

    2.1.1 趨化因子及受體與神經(jīng)元的作用 趨化因子及受體通過增加感覺神經(jīng)元興奮性,導(dǎo)致疼痛發(fā)生和發(fā)展。如Zhao等[16]研究發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL2,促進(jìn)背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元電壓門控通道Nav1.8的磷酸化及其表達(dá),誘導(dǎo)Nav1.8電流密度的升高,從而增加神經(jīng)元興奮性促進(jìn)疼痛產(chǎn)生。Wu等[17]發(fā)現(xiàn),由外周炎癥上調(diào)的趨化因子CXC配體13[The chemokine (CXC motif) ligand 13,CXCL13]作用于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上的趨化因子受體CXC受體5[The chemokine (CXC motif) receptor 5, CXCR5]并激活p38,從而增加與感覺神經(jīng)元興奮性密切相關(guān)的電壓門控鈉通道Nav1.8電流密度,維持炎性疼痛。Luo等[18]發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL2通過增強(qiáng)細(xì)胞鈉通道活性,從而增加初級(jí)感覺神經(jīng)元的興奮性,促進(jìn)疼痛產(chǎn)生。

    2.1.2 趨化因子及受體與神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用 研究表明,疼痛狀態(tài)下,神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子,趨化因子促使膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元活化,從而產(chǎn)生致痛因子,這些致痛因子作用于感覺神經(jīng)元,導(dǎo)致疼痛。具體表現(xiàn)為以下兩方面:①神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細(xì)胞交互作用,如Souza等[19]研究發(fā)現(xiàn)在炎癥性疼痛中趨化因子CX3C配體1[The chemokine (CX3C motif) ligand 1,CX3CL1]激活背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,從而促進(jìn)其釋放腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和前列腺素并作用于神經(jīng)元,產(chǎn)生炎性疼痛。Wu等[20]研究發(fā)現(xiàn)在脊神經(jīng)結(jié)扎模型中,脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子CXC配體10[The chemokine (CXC motif) ligand 13,CXCL10]表達(dá)增加,通過受體CXC受體3[The chemokine (CXC motif) receptor 3, CXCR3]誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)活化,并導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生。Cao 等[21]研究發(fā)現(xiàn)在佐劑性關(guān)節(jié)炎小鼠中脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)并釋放趨化因子CXC配體1[The chemokine (CXC motif) ligand 1,CXCL1]作用于脊髓神經(jīng)元CXC受體2[The chemokine (CXC motif) receptor 2, CXCR2],以增加脊髓背角神經(jīng)元中的ERK激活、突觸傳遞和COX-2表達(dá),導(dǎo)致疼痛。Jiang等[22]研究顯示脊髓神經(jīng)結(jié)扎模型中脊髓神經(jīng)元中CXCL13表達(dá)增加,并作用于CXCR5從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛;單純鞘內(nèi)注射CXCL13也可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞活化并產(chǎn)生疼痛反應(yīng);給小鼠鞘內(nèi)注射活化星形膠質(zhì)細(xì)胞(由CXCL13體外激活)同樣引起機(jī)械性異常性疼痛,說明神經(jīng)元產(chǎn)生CXCL13激活星形膠質(zhì)細(xì)胞是產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛的關(guān)鍵。②神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞交互作用,如Gu等[23]在周圍神經(jīng)損傷引起神經(jīng)性疼痛的研究中發(fā)現(xiàn)趨化因子CX3CL1的受體CX3C受體1[The chemokine (CX3C motif) receptor 1, CX3CR1]與脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增殖導(dǎo)致疼痛作用相關(guān),在CX3CR1基因敲除的小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞增殖減少,疼痛減弱。Pevida等[24]研究顯示紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)痛中,脊髓中CCL2蛋白水平和小膠質(zhì)細(xì)胞水平都升高,給予CCL2或者小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑均能抑制神經(jīng)痛作用,說明紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)痛與CCL2激活小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。同樣,Jin等[25]研究骨癌痛發(fā)現(xiàn),脊髓CCL2與疼痛相關(guān),通過抑制CCL2可減弱骨癌導(dǎo)致的疼痛,其機(jī)制可能為CCL2通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide‐3‐kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)途徑激活脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)骨癌痛。Yan等[26]研究也得到相同的結(jié)論,在癌癥誘導(dǎo)的骨痛模型中,CCL2上調(diào)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞嘌呤受體P2X4(P2X4 receptor,P2X4R)的表達(dá),通過PI3K / Akt途徑介導(dǎo)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化,誘發(fā)疼痛超敏反應(yīng)。

    2.1.3 趨化因子通過趨化免疫細(xì)胞產(chǎn)生致痛作用 于疼痛狀態(tài)下,趨化因子通過募集淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞到疼痛局部,釋放炎性因子,促進(jìn)疼痛產(chǎn)生。如Ceyhan等[27]發(fā)現(xiàn)在慢性胰腺炎患者中,CD45+淋巴細(xì)胞的浸潤面積與趨化因子CX3CL1蛋白和mRNA表達(dá)均呈正相關(guān),同時(shí)也與疼痛正相關(guān),提示CX3CL1可能通過其受體CX3CR1作用于CD45+淋巴細(xì)胞參與內(nèi)臟痛。Manjavachi 等[28]發(fā)現(xiàn)在小鼠的坐骨神經(jīng)結(jié)扎所致的神經(jīng)性疼痛模型中,坐骨神經(jīng)中趨化因子CXCL1表達(dá)增加與疼痛相關(guān);單獨(dú)在坐骨神經(jīng)中注射CXCL1可引起中性粒細(xì)胞向坐骨神經(jīng)遷移,同時(shí)IL-1β、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)等炎性因子水平也升高;將中性粒細(xì)胞耗竭后,則顯著降低了CXCL1引起的機(jī)械性痛覺過敏,說明CXCL1募集中性粒細(xì)胞參與了坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)痛。

    2.2 趨化因子及受體的鎮(zhèn)痛作用

    自趨化因子被發(fā)現(xiàn)以來,一直被認(rèn)為是致痛因子,然而近幾年最新文獻(xiàn)報(bào)道,某些趨化因子也具有鎮(zhèn)痛作用。較早發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛作用的趨化因子是CXCR2的配體CXCL2/CXCL3。Rittner 等[29]認(rèn)為CXCR2的配體誘導(dǎo)了多形核粒細(xì)胞中Ca2+調(diào)節(jié)的阿片樣物質(zhì)釋放,從而抑制了炎癥性疼痛。隨后Cao等[30]研究指出CXCL1在周圍神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)性疼痛中具有減輕傷害感受的作用,而其作用機(jī)制可能與CXCL1募集的中性粒細(xì)胞有關(guān)。Garcia-Dominguez等[31]關(guān)于趨化因子CCL4的研究發(fā)現(xiàn),體外給予低劑量CC配體4[The chemokine (CCmotif) ligand 4,CCL4]能產(chǎn)生抗傷害鎮(zhèn)痛作用,其作用機(jī)制可能與CCL4促進(jìn)CD4+淋巴細(xì)胞釋放腦腓肽有關(guān)。趨化因子CC配體5[The chemokine (CCL motif) ligand 5,CCL5]也具有相同的特性,Gonzalez-Rodriguez等[32]發(fā)現(xiàn)在小鼠足底內(nèi)給予低劑量(3~10 ng) CCL5產(chǎn)生痛覺過敏,但在稍高的劑量(17~100 ng)下會(huì)激活代償性抗傷害感受機(jī)制,這種機(jī)制也與阿片肽有關(guān)。從已有研究來看,趨化因子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵在于募集含有阿片肽類物質(zhì)的免疫細(xì)胞。Guo等[33]研究發(fā)現(xiàn),下行抑制系統(tǒng)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核群(RVM)中趨化因子CCL4、CXCL1及其受體CXCR2參與了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow Stromal Cells ,BMSCs)產(chǎn)生的抗傷害鎮(zhèn)痛作用。

    3 針刺通過趨化因子及其受體參與疼痛調(diào)節(jié)

    針刺對(duì)體內(nèi)多種趨化因子具有調(diào)節(jié)作用,如CCL2、CXC配體12[The chemokine (CXCL motif) ligand12,CXCL12]、CXCL10、CXC配體8[The chemokine (CXCL motif) ligand 8,CXCL8]、CC配體1[The chemokine (CCL motif) ligand 1,CCL1]等[34-41],近年來針刺通過趨化因子參與疼痛調(diào)節(jié)的研究受到廣泛關(guān)注,研究表明針刺可通過調(diào)節(jié)趨化因子表達(dá)和募集免疫細(xì)胞釋放阿片肽類物質(zhì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用:①針刺抑制致痛趨化因子的表達(dá)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,如Gao等[42]在電針治療大鼠頸部切口疼痛模型中發(fā)現(xiàn),電針能夠下調(diào)脊髓背角CX3CL1/ CX3CR1信號(hào),減少神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用,達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的,同時(shí)Li C等發(fā)現(xiàn)CX3CR1與術(shù)后疼痛相關(guān),Li等[43]也發(fā)現(xiàn)電針能夠降低脊髓中CX3CL1從而抑制p38 MAPK激活,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;Lee等[44]研究顯示,坐骨神經(jīng)結(jié)扎后,趨化因子CCL2、CCL4和CC配體20[The chemokine (CC motif) ligand 20,CCL20]通過JNK途徑在脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展,而電針能抑制CCL2、CCL4及CCL20的表達(dá),抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞Jun-N端激酶(JNK)的激活而減輕神經(jīng)病理性疼痛;②針刺通過上調(diào)趨化因子表達(dá)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,如Xu等[45]研究發(fā)現(xiàn)針刺能有效的刺激血液中趨化因子參與免疫應(yīng)答,增強(qiáng)機(jī)體整體免疫調(diào)節(jié),緩解佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥和疼痛。Wang等[46]研究電針鎮(zhèn)痛的機(jī)制中,發(fā)現(xiàn)CXCL10是電針鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵因子,針刺可增加炎癥部位(足爪)CXCL10,向足爪部位募集含有阿片肽的巨噬細(xì)胞,釋放阿片肽(與內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽和腦啡肽均有關(guān)),產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用;而直接給予佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠局部注射CXCL10同樣會(huì)觸發(fā)阿片類藥物介導(dǎo)的抗傷害鎮(zhèn)痛作用并增加表達(dá)CXCR3(趨化因子CXCL10的受體)的巨噬細(xì)胞。由此,針刺可能通過趨化因子這一中間媒介與炎性細(xì)胞、因子產(chǎn)生聯(lián)系,而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。針刺的鎮(zhèn)痛作用是多維度的,同時(shí)鎮(zhèn)痛機(jī)制也是多方面的,趨化因子在外周和中樞中均能發(fā)揮作用,可能成為阿片肽、腺苷和TRPV1等之外新的針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制。

    4 小結(jié)

    趨化因子在疼痛中發(fā)揮重要作用,而且具有雙面性:既能發(fā)揮致痛作用,又發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。其中致痛作用研究較多,其致痛作用機(jī)制主要有:①趨化因子直接激活神經(jīng)元,促進(jìn)外周與中樞敏化;②趨化因子介導(dǎo)的神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用,神經(jīng)元釋放趨化因子,激活膠質(zhì)細(xì)胞并釋放傷害性介質(zhì),引起疼痛;③趨化因子募集免疫細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),產(chǎn)生疼痛。其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要是趨化因子募集含有阿片肽的免疫細(xì)胞釋放阿片肽,緩解疼痛。另外趨化因子發(fā)揮致痛和鎮(zhèn)痛作用機(jī)制還可能與其濃度有關(guān),如CCL4低濃度發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,高濃度發(fā)揮致痛作用,而CCL5正好相反,在低濃度發(fā)揮致痛作用,高濃度發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,這種相反的機(jī)制還缺乏進(jìn)一步的研究來找到一種普適性的規(guī)律。

    在趨化因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛作用中,其機(jī)制可能與針刺降低致痛性趨化因子表達(dá),減少神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用,調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸傳遞逆轉(zhuǎn)中樞敏化,減輕傷害性刺激傳導(dǎo)有關(guān);或與針刺增加鎮(zhèn)痛性趨化因子表達(dá),募集免疫細(xì)胞到損傷局部,釋放阿片肽,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用有關(guān),如圖1。由現(xiàn)有研究而言,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制主要是抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo),阻斷疼痛產(chǎn)生,這種抑制作用可在外周到中樞腦的各級(jí)發(fā)生。趨化因子能夠參與各級(jí)疼痛信號(hào)的傳導(dǎo),產(chǎn)生疼痛調(diào)節(jié)作用。在外周,趨化因子與感覺神經(jīng)元的興奮性相關(guān),通過調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元興奮性而產(chǎn)生疼痛調(diào)節(jié)作用,如背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元的興奮性。而在低級(jí)中樞脊髓部位,趨化因子調(diào)節(jié)疼痛作用則與神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用密切相關(guān),趨化因子與膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)激活、疼痛信號(hào)神經(jīng)傳遞密切相關(guān)。在高級(jí)中樞腦中,趨化因子與下行抑制系統(tǒng)的重要組成部分RVM相關(guān),RVM接受傷害性信息傳入,對(duì)傷害性信息進(jìn)行調(diào)制,而趨化因子在RVM中介導(dǎo)了BMSC產(chǎn)生的抗傷害鎮(zhèn)痛作用,說明趨化因子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用可能與下行抑制系統(tǒng)相關(guān)。趨化因子能夠在疼痛傳導(dǎo)的各級(jí)層面調(diào)節(jié)疼痛信號(hào),而針刺鎮(zhèn)痛作用機(jī)制同樣涉及到外周到中樞的各級(jí)層面,兩者的廣泛調(diào)節(jié)作用能夠?qū)?yīng)上,然而目前關(guān)于趨化因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛作用的研究還未涉及中樞大腦這一層面,針刺調(diào)節(jié)大腦中趨化因子鎮(zhèn)痛可能作為針刺鎮(zhèn)痛新的研究方向;同時(shí)趨化因子在外周以及低級(jí)中樞脊髓介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛的研究也并不詳細(xì),期待進(jìn)一步的研究。雖然大量研究已經(jīng)證實(shí),趨化因子在疼痛中發(fā)揮重要作用,但是趨化因子還有許多待研究的地方,例如趨化因子在不同濃度下發(fā)揮不同作用(鎮(zhèn)痛和致痛作用)的機(jī)制還不太清楚。綜上所述,趨化因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛具有巨大的研究潛力,需要進(jìn)一步的研究以逐漸完善趨化因子參與針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制,同時(shí)從新的科學(xué)角度闡釋針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制,使得針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)一步完善。

    圖1 趨化因子參與針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制圖

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