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    樸金凝膠的制劑工藝研究

    2021-11-18 08:58:00唐家琪崔春利蔡熙雯田王琪孫彬濤尹嘉泰
    西北藥學(xué)雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:卡波姆三乙醇胺甘油

    唐家琪,崔春利,2*,劉 航,蔡熙雯,田王琪,孫彬濤,王 妍,尹嘉泰

    (1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),咸陽(yáng) 712046;2.陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,咸陽(yáng) 712046;3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,咸陽(yáng) 712000)

    樸金方為多年臨床治療齲齒的經(jīng)驗(yàn)方,基于心火偏旺、濕濁阻滯,選用厚樸、郁金和五倍子3味中藥,共奏活血降火、燥濕消痰的功效。本研究以中藥提取物為制劑的主要成分,減少生物膜的總量或特定病原體的水平以抑制致齲微生物。原湯劑內(nèi)服后臨床療效較好,但存在煎煮、攜帶、使用不便、易酸敗變質(zhì)的缺點(diǎn),且維持時(shí)間短、順應(yīng)性差。為更好的利用該處方,本研究將其研制成使用方便、療效穩(wěn)定的凝膠劑,將原胃腸道給藥途徑改為口腔黏膜給藥。此研究對(duì)于今后治療齲齒的中藥制劑開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[1-7]。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 CP4102型電子天平(奧豪斯儀器常州有限公司);D4型遠(yuǎn)紅外磁熱爐(米技電子電器有限公司);MARS Ⅲ型流變儀(Thermo Fisher公司);YC-1800實(shí)驗(yàn)型噴霧干燥機(jī)(上海雅程儀器設(shè)備有限公司); Agilent 1260型液相色譜儀(美國(guó)安捷倫科技公司);KQ-400KDE型超聲波清洗器(昆山超聲儀器有限公司); UPR-I-20L型純水機(jī)(四川優(yōu)普超純科技有限公司)。

    1.2試藥 厚樸、郁金和五倍子,均購(gòu)自陜西興盛德中藥飲片責(zé)任公司,批號(hào)分別為20170601、20190401、20170501;厚樸酚與和厚樸酚,均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院,批號(hào)分別為110729-201513、110730-201313;卡波姆-980、卡波姆-940和卡波姆-934,均購(gòu)自重慶義久生物科技有限公司,批號(hào)分別為20190927、20180314、20181019;甘油(山東瑞生藥輔料有限公司,批號(hào)20841003);羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素和吐溫-80,均購(gòu)自天津市恒興化學(xué)試劑有限公司;丙二醇、乳酸和三乙醇胺,均購(gòu)自天津市天力化學(xué)試劑有限公司,均為藥用級(jí)輔料;甲醇為色譜純,其余試劑為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1醇提工藝的研究

    2.1.1色譜條件與系統(tǒng)適用性 色譜柱:NacaLai tesque(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水(78∶22);檢測(cè)波長(zhǎng):294 nm;流速:1.0 mL·min-1;柱溫:30 ℃。進(jìn)樣量:10 μL。見圖1。

    圖1 HPLC圖

    2.1.2對(duì)照品溶液的制備 分別取厚樸酚、和厚樸酚對(duì)照品適量,精密稱定,加甲醇制成質(zhì)量濃度為0.088 mg·mL-1的厚樸酚溶液及0.064 mg·mL-1的和厚樸酚溶液,搖勻,即得。

    2.1.3供試品溶液的制備 取郁金67.5 g,厚樸67.5 g和五倍子45.01 g,粉碎,過(guò)3號(hào)篩,稱取粗粉約4 g,精密稱定,按照設(shè)計(jì)的正交表(見表1)加入相應(yīng)倍量及相應(yīng)體積分?jǐn)?shù)的乙醇,采用相應(yīng)提取方法進(jìn)行提取,過(guò)濾提取液,濃縮,加甲醇定容至25 mL量瓶中,即得。

    表1 厚樸醇提工藝正交實(shí)驗(yàn)因素與水平 (n=3)

    2.1.4標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 取2.1.2項(xiàng)下制備的溶液,配制成不同質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液,精密量取10 μL注入液相色譜儀檢測(cè),記錄峰面積,以峰面積積分值為縱坐標(biāo)(y),以不同質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(x)進(jìn)行線性回歸,得到回歸方程為:厚樸酚:y1=1 715.575 6x1+9.298 4,相關(guān)系數(shù)r1=0.999 9;和厚樸酚:y2=1 820.436 1x2-2.193 6,相關(guān)系數(shù)r2=0.999 9。

    2.1.5正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選醇提工藝 本處方中厚樸所含厚樸酚、和厚樸酚為主要成分,根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的考察結(jié)果,乙醇提取工藝中乙醇體積分?jǐn)?shù)(A)、提取方法(B)、乙醇用量(C)等因素直接影響浸出物及有效成分的溶出。以A、B和C為3個(gè)影響因素,采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定提取物中有效成分厚樸酚與和厚樸酚的含量,并作為評(píng)價(jià)指標(biāo),按照L9(34)正交表安排實(shí)驗(yàn),見表2和表3。

    表2 處方醇提工藝正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (n=9)

    表3 方差分析結(jié)果 (提取工藝)

    由表2和表3可知,各因素對(duì)厚樸酚、和厚樸酚影響各不相同,從大工業(yè)生產(chǎn)和節(jié)能降耗等方面綜合考慮,最終確定最佳提取工藝為A3B2C3,即每次加12倍量體積分?jǐn)?shù)為80%的乙醇回流提取2次,每次2 h[8]。

    2.1.6驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 按照2.1.5項(xiàng)下正交實(shí)驗(yàn)所得配方,共稱取3份,按照優(yōu)選的提取工藝進(jìn)行實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,3批樣品的RSD值為1.35%,可知該制備工藝穩(wěn)定可行。

    2.2制劑成型工藝研究

    2.2.1凝膠評(píng)價(jià)方法 《中國(guó)藥典》2020年版一部規(guī)定凝膠劑應(yīng)均勻、細(xì)膩,在常溫下保持膠狀,不干涸或液化。參照文獻(xiàn)[9-11]以凝膠劑外觀性狀、涂展性、黏度、穩(wěn)定性和離心度為考察指標(biāo),每個(gè)項(xiàng)目滿分為100分,每個(gè)項(xiàng)目所占的加權(quán)比例為1∶1∶1∶1∶1,計(jì)算加權(quán)總分并作為凝膠劑的評(píng)價(jià)指標(biāo),同時(shí)增加失水率指標(biāo),評(píng)價(jià)此凝膠劑。見表4。

    表4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

    2.2.2基質(zhì)優(yōu)選 對(duì)凝膠劑常用的基質(zhì)卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素等進(jìn)行初步篩選。

    卡波姆凝膠的制備:以卡波姆為基質(zhì),取純凈水3份,每份30 g,分別加入卡波姆-980、卡波姆-940、卡波姆-934,各1.5 g,加水溶脹12 h,加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7.5,再熟化12 h,加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,加入甘油10 g,研勻,再加入三乙醇胺,調(diào)節(jié)pH值至7.5。分別與上述不同型號(hào)卡波姆混合,緩慢加入并快速攪拌,加水至總量為100 g,充分研勻,即得。

    羧甲基纖維素鈉凝膠的制備:以羧甲基纖維素鈉為基質(zhì),取純凈水30 g,加入羧甲基纖維素鈉1.5 g,研勻,加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,加入甘油10 g,充分研勻,放置30 min,加入乳酸調(diào)節(jié)pH值至4.0,加水至總量為100 g,充分研勻,即得。

    羥丙甲纖維素凝膠的制備:以羥丙甲纖維素為基質(zhì),取純凈水30 g,加入羥丙甲纖維素1.5 g,研勻,加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,加入甘油10 g,充分研勻,放置30 min,加入乳酸調(diào)節(jié)pH值至4.0,加水至總量為100 g,充分研勻,即得。

    以上樣品成型情況分別以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、黏度進(jìn)行打分。結(jié)果顯示,卡波姆-980、卡波姆-940、卡波姆-934、羥甲基纖維素鈉和羥丙甲纖維素得分分別為82、72、75、56、62分??ú?980相對(duì)評(píng)分最高,且其表面光滑有光澤、平整且易于涂布,穩(wěn)定性較好,外觀變化不明顯,故選擇卡波姆-980為該凝膠的基質(zhì)。

    2.2.3保濕劑種類優(yōu)選 分別稱取卡波姆-980 1.5 g,平行4份,加水溶脹12 h,加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7.5,熟化12 h,加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,分別不加保濕劑、加甘油10 g、甘油-丙二醇(1∶1)和丙二醇攪拌均勻后,再加入三乙醇胺,調(diào)節(jié)pH值至7.5,加水至總量為100 g,攪勻,即得。

    以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、終點(diǎn)失水率、黏度進(jìn)行打分,考察保濕劑種類,結(jié)果見表5。

    表5 保濕劑得分結(jié)果

    由表5可知,甘油組、甘油-丙二醇(1∶1)組失水率較接近,均低于丙二醇組,同時(shí)甘油組的終點(diǎn)失水率低于甘油-丙二醇(1∶1)組。因此以甘油為保濕劑。

    2.2.4卡波姆用量考察 分別稱取0.8、1.2、1.6、2.0、2.4、2.8 g的卡波姆-980,加水30 g,溶脹12 h,加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7.5,熟化12 h,加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,加入甘油10 g,再加入三乙醇胺,調(diào)節(jié)pH值至7.5,加水至總量為100 g,攪拌均勻,即得凝膠。以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、黏度進(jìn)行打分。結(jié)果見表6。

    表6 基質(zhì)用量得分結(jié)果

    由表6可知,以1.2 g基質(zhì)制得的凝膠劑表面光滑平整、透明、均勻細(xì)膩、易于涂布;經(jīng)離心、低溫、熱恒溫實(shí)驗(yàn)后,凝膠劑無(wú)分層且外觀變化不明顯。故初步選用1.2 g為基質(zhì)用量。

    2.2.5保濕劑用量?jī)?yōu)選 分別稱取基質(zhì)1.2 g,平行4份,加水溶脹12 h,加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7.5,熟化12 h,再加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,分別加入5、10、15、20 g的甘油攪拌均勻后,再加入三乙醇胺,調(diào)節(jié)pH值至7.5,加水至總量為100 g,攪拌均勻即得。以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、黏度以及終點(diǎn)失水率進(jìn)行打分,結(jié)果見表7。

    表7 保濕劑用量得分結(jié)果

    制得的各凝膠劑表面光滑平整、透明、均勻細(xì)膩、易于涂布;經(jīng)離心、低溫、熱恒溫實(shí)驗(yàn)后,凝膠劑無(wú)分層且外觀變化不明顯。由表7可知,當(dāng)甘油用量為5 g時(shí),黏度過(guò)小;當(dāng)甘油用量為10、15、20 g時(shí),黏度較接近;當(dāng)甘油用量為10 g時(shí),失水率過(guò)高;當(dāng)甘油用量為5、15 g時(shí),終點(diǎn)失水率較接近,但5 g黏度過(guò)小,故本凝膠劑中甘油用量確定為15 g。

    2.2.6三乙醇胺用量考察 分別稱取基質(zhì)1.2 g,平行7份,加水溶脹12 h,分別加入0、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0、2.4 g三乙醇胺,測(cè)定pH值,熟化12 h,再分別加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,加入甘油15 g,攪拌均勻,再分別加入 0、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0、2.4 g三乙醇胺,測(cè)定pH值,攪拌均勻后,加水至總量為100 g,攪拌均勻即得。以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、黏度進(jìn)行打分,結(jié)果見表8。

    表8 三乙醇胺用量得分結(jié)果

    由表8可知,以1.6 g三乙醇胺制得的凝膠劑表面光滑平整、透明,均勻細(xì)膩、易于涂布;經(jīng)離心、低溫、熱恒溫實(shí)驗(yàn)后,凝膠劑無(wú)分層且外觀變化不明顯。故初步選用三乙醇胺的用量為1.6 g。

    2.2.7正交優(yōu)選凝膠劑基質(zhì)配比 2.2.4項(xiàng)下平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出來(lái)卡波姆的用量為1.2 g,再進(jìn)一步以0.1 g為梯度,設(shè)置1.1、1.2、1.3 g的基質(zhì)用量;2.2.5項(xiàng)下平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出來(lái)甘油的用量為15 g,再進(jìn)一步以1 g為梯度,設(shè)置14、15、16 g的甘油用量;2.2.6項(xiàng)下平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出來(lái)三乙醇胺的用量為1.6 g,根據(jù)口腔環(huán)境,設(shè)置1.5、1.4、1.3 g三乙醇胺用量,以這些因素設(shè)置正交實(shí)驗(yàn)因素水平,見表10。再根據(jù)表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及黏度進(jìn)行得分,見表11和表12。

    表9 凝膠劑基質(zhì)配比正交實(shí)驗(yàn)因素與水平 (n=3)

    表10 基質(zhì)配比正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果 (n=9)

    表11 方差分析結(jié)果 (樸金凝膠)

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,較優(yōu)的制劑工藝為:卡波姆1.2 g靜置溶脹12 h,加入甘油15 g,攪拌均勻后加入三乙醇胺1.5 g,加水至總量為100 g,即得。制得的凝膠劑表面光滑平整、透明,均勻細(xì)膩、易于涂布;經(jīng)離心、低溫、熱恒溫實(shí)驗(yàn)后,凝膠劑無(wú)分層且外觀變化不明顯。

    2.2.8載藥量的優(yōu)選 分別稱取基質(zhì)1.2 g,平行5份,加水溶脹12 h,加三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至7.5,熟化12 h,再加入吐溫-80 1.0 g,研磨30 min,分別加入3、4、5、6、7 g 的藥粉與15 g甘油混勻,分別加入上述5份基質(zhì)攪拌均勻后,再加入三乙醇胺,調(diào)節(jié)pH值至7.5,加水至總量為100 g,攪拌均勻,即得。以表4的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、黏度進(jìn)行打分,結(jié)果見表12。

    表12 載藥量得分結(jié)果

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,取卡波姆1.2 g靜置溶脹12 h,加入甘油15 g、藥粉5 g,攪拌均勻后加入三乙醇胺1.5 g,加水至總量為100 g,即得。制得的凝膠劑表面光滑平整、透明,均勻細(xì)膩、易于涂布;經(jīng)離心、低溫、熱恒溫實(shí)驗(yàn)后,凝膠劑無(wú)分層且外觀變化不明顯。

    2.2.9驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 為進(jìn)一步考察所優(yōu)選制備工藝條件的可靠性及穩(wěn)定性,按照所篩選出的基質(zhì)處方和工藝制備3批凝膠,并對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)分。結(jié)果綜合評(píng)分分別為89、90、93分,均≥89 分,表明該制備工藝合理,穩(wěn)定性良好。

    3 小結(jié)與討論

    本實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新性地將天然中藥借用凝膠基質(zhì)載體制備預(yù)防齲齒的新制劑,優(yōu)選凝膠制劑工藝,擬研制成無(wú)毒性和不良反應(yīng)的中藥現(xiàn)代制劑,用于預(yù)防齲齒病,保持牙齒的固有形態(tài)和功能,同時(shí)有利于去除牙結(jié)石,保持口氣清新。將處方制備為凝膠劑,一方面是因?yàn)樾枰獙⒃撎幏窖兄瞥深A(yù)防齲齒吻合牙床的劑型,且凝膠劑本身易塑形,方便貼合牙齒;另一方面是由于中藥凝膠劑是一種新型的外用制劑,具有使用方便、舒適、生物相容性好等多種優(yōu)點(diǎn)?!吨袊?guó)藥典》2020年版一部制劑通則中規(guī)定,凝膠劑在常溫時(shí)應(yīng)保持凝膠狀,不發(fā)生干涸或液化。

    宓鶴鳴[12]曾針對(duì)中藥預(yù)防齲齒的60種生藥進(jìn)行篩選,結(jié)果厚樸中的厚樸酚及和厚樸酚的抗菌活性最高,二者的最低抑菌濃度(MIC)也最低。且現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》一部中將厚樸以厚樸酚與和厚樸酚的總量作為限量標(biāo)準(zhǔn)。本實(shí)驗(yàn)以厚樸中厚樸酚與和厚樸酚的含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化厚樸、郁金、五倍子等藥味的提取工藝;通過(guò)離心、低溫、熱恒溫等實(shí)驗(yàn)及恒溫干燥失重法,以凝膠劑的外觀、涂展性、黏度(或黏稠度)和穩(wěn)定性作為考察指標(biāo),同時(shí)結(jié)合pH值測(cè)定結(jié)果,通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考察和正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),采用綜合評(píng)分篩選確定適宜可行的凝膠劑成型工藝條件[13]。在該實(shí)驗(yàn)中,凝膠劑的得分影響更大,故采用權(quán)重為黏度∶得分=3∶7進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)處理。

    本實(shí)驗(yàn)對(duì)卡波姆-980、卡波姆-940、卡波姆-934所制成的凝膠劑性狀進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)以卡波姆-940、卡波姆-934作為基質(zhì)時(shí),未能制成理想狀態(tài)的凝膠劑;而以卡波姆-980作為基質(zhì)時(shí),可制成理想狀態(tài)凝膠制劑。以卡波姆-980為基質(zhì),甘油和丙二醇作為保濕劑制成的樸金凝膠劑,制備工藝簡(jiǎn)單,制得的凝膠劑成品性狀穩(wěn)定,符合《中國(guó)藥典》中的相關(guān)制劑要求,可以作為樸金凝膠劑的制劑工藝實(shí)驗(yàn)依據(jù)。研究表明[14-15],卡波姆基質(zhì)加水溶脹前需先加入一定量的甘油與之混合,以防止卡波姆表面凝膠化,提高卡波姆浸潤(rùn)溶脹速度,縮短其加水浸泡溶脹的時(shí)間;此外,甘油具有保濕作用,可使凝膠劑成品均勻、細(xì)膩,同時(shí)減少凝膠劑的黏性,使藥物更好地作用于病灶。

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